专利名称：新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其酯，它们的制备方法和作为药物，特别是抗病毒药物的用途。
1，8-桥4-喹诺酮羧酸具抗细菌作用已知于EP-A-253，235。
本发明涉及通式(Ⅰ)的新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及酯、水合物、盐
式中R1代表氢或不超过8个碳原子的直链或支链烷基R2代表氢，甲基，甲酰基，苯甲基，对氯苯甲基，羧基或-CONH2基;或代表不超过6个碳原子的直链/支链链烯基或烷氧羰基;或代表不超过6个碳原子的直链/支链的、被羧基、苯甲氧基、咪唑基或不超过4个碳原子的直链/支链烷氧羰基取代的烷基;或代表3至8个碳原子的环烷基，R3代表氢;或代表羧基;或代表3至8个碳原子的环烷基;或代表不超过8个碳原子的直链或支链烷氧羰基;或代表不超过10个碳原子的直链/支链的、被羧基、苯氧基或不超过6个碳原子的直链/支链烷氧羰基取代的烷基;或代表联二苯基或下式基团
式中A意指氮或-CH基团，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢或不超过6个碳原子的直链/支链烷基或酰基，R7意指氢、卤素、羟基或不超过6个碳原子的直链/支链烷氧基或烷基，n意指数，1，2或3，和B是不超过6个碳原子的直链/支链烷基或氢，R4代表咪唑基或通过氮原子键合的1，4-二氮杂环庚基或下式基团
式中o意指数2或3，p意指数1或2，D意指-CH2-基团或氧原子，R8和R9是相同的或不同的基团，意指氢、甲基或乙基，R10意指3至8个碳原子的环烷基或不超过6个碳原子的直链/支链全氟烷基;或意指苯基、吡啶基或嘧啶基或被卤素、不超过6个碳原子的直链/支链烷基或烷氧基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，R11意指氢原子或甲基，R12意指不超过6个碳原子的被羟基、苯甲氧基、苯氧基或吗啉代取代的直链/支链烷基，假如R2代表氢原子或甲基，R3则不意指氢原子，R4另外还代表吗啉代或下式基团
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基团，意指氢原子、羟基乙基、甲基或乙基。
所述化合物也可以是异构体形式。
本发明化合物生理上可接受的盐是其与无机酸、羧酸或硫酸形成的盐。例如，特别好的盐是与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸或苯甲酸形成的盐。
根据本发明，生理上可接受的盐也可以是化合物的碱金属、碱土金属、银和胍盐。
优选的通式(Ⅰ)的化合物，及其水合物、盐，(可以立体异构体形式存在)是那些式中R1代表氢，或代表不超过6个碳原子的直链/支链烷基，R2代表氢原子，甲酰基，甲基，苯甲基，对氯苯甲基，羧基或-CONH2基团;或代表不超过4个碳原子的直链/支链链烯基或烷氧羰基;或代表不超过4个碳原子的直链/支链，被羧基、苯甲氧基、咪唑基、甲氧基羰基、乙氧基羰基/丙氧基羰基取代的烷基;或代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，R3代表氢;
代表羧基;或代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基;
或代表不超过6个碳原子的直链/支链烷氧基羰基;或代表不超过8个碳原子的直链/支链，被羧基、苯氧基或不超过4个碳原子的直链/支链烷氧基羰基取代的烷基，或代表联二苯基或下式基团
式中A意指氮或-CH基团，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢原子或不超过4个碳原子的直链/支链烷基或酰基，R7意指氢，氟，氯，羟基或4个碳原子以下的直链/支链烷氧基或烷基，n意指数1或2，和B是不超过4个碳原子的直链/支链烷基或氢R4代表咪唑或通过-氮原子相连的1，4-二氮杂环庚基，或代表下式基团
式中o意指数2或3，P意指数1或2，D意指-CH2基团或氧原子，R8和R9是相同的或不同的基团，意指氢，甲基或乙基，R10意指环丙烷基，环戊烷基或环己烷基，或意指不超过4个碳原子的直链/支链全氟烷基，或意指被氟、氯或不超过4个碳原子的直链/支链烷基或烷氧基选择性取代的苯基、吡啶基、嘧啶基，R11意指氢或甲基，R12意指被羟基、苯氧甲基、苯氧基或吗啉代取代的，不超过4个碳原子的直链/支链烷基，假如R2代表氢原子或甲基，R3则不意指氢原子，R4另外还代表吗啉代或下式基团
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基团，意指氢，羟乙基，甲基或乙基。
特别优选的通式(Ⅰ)的化合物及其水合物和盐(可以立体异构体形式存在)是那些式中，R1代表氢原子或不超过4个碳原子的直链/支链烷基，R2代表氢，甲酰基，甲基，苯甲基，对氯苯甲基，酰基或-CONH2基团;或代表乙烯基、烯丙基、甲氧基羰基成乙氧基羰基;或代表不超过3个碳原子的直链/支链，被羧基、苯甲氧基、咪唑基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的烷基;或代表环丙烷基或环烷基，R3代表氢;或代表酰基;或代表环丙烷基或环戊烷基;或代表不超过4个碳原子的直链/支链烷氧羰基;或代表不超过6个碳原子的直链/支链、被羧基、苯氧基或被不超过3个碳原子的直链/支链烷氧羰基取代的烷基;或代表下式基团
式中A意指氮原子或-CH基团，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢、甲基、乙基或乙酰基R7意指氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R4代表咪唑或通过氮原子键合的1，4-二氮杂环庚基，或代表下式基团
式中o意指数2，
p意指数1或2，D意指-CH2基团或氧原子，R8和R9是相同的或不同的基团，意指氢，甲基或乙基，R10意指环丙烷基，不超过3个碳原子的直链/支链全氟烷基，被氟、氯、不超过3个碳原子的直链/支链烷基或烷氧基选择性取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，R11意指氢或甲基，R12意指不超过3个碳原子以下的直链/支链、被羟基、苯甲氧基、苯氧基或吗啉取代的烷基，假如R2代表氢或甲基，R3则不意指氢，R4另外还代表吗啉代或下式基团
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基团，意指氢，羟乙基，甲基或乙基。
本发明另外发现通式(Ⅰ)的化合物的制备方法，其特征在于[A]在惰性溶剂中，在碱存在下和保护性气氛中，将通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)化合物R4-H(其中R4具上述意义)反应，通式(Ⅱ)为
式中R2和R3具上述意义R′具上述意义，最好代表氢，和T代表卤素，最好代表氟原子，或者先在惰性溶剂中，有碱存在下，将通式(Ⅳ)的醛与通式(Ⅲ)或(Ⅲa)，最好与(Ⅲa)反应，瞬时环化，然后按常规方法除去保护性基团。通式(Ⅳ)为
式中，R′具上述意义，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)为
式中R4具上述意义，W具上述R4的意义，环氨的官能团之一被保护性基团保护，叔丁氢基羰基或乙氧基羰基为保护基团较好，或者在上述情况下，R2代表取代的烷基，[B]通式(Ⅴ)的化合物
(式中，R′具上述意义)与通式(Ⅵ)的化合物，
(式中R17代表R2项下的少一个碳原子的取代烷基)必要时在碱存在下，在上述溶剂之一中，瞬时发生环化反应，然后引入如上描述的取代基R4。当R≠H时，产物衍生化。然后，根据所要求R′的意义，用常规方法进行酯化或者水解。
通过下列反应式及实例，显示本发明的制备方法
本
发明内容
中的保护基团已知于肽化学的基团，例如苯氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙基羰基，丁氧基羰基或异丁氧基羰基。甲氧基羰基和乙氧基羰基较好。
整个反应步骤的适当溶剂是反应条件下不变化的传统惰性溶剂。优选的包括有机溶剂醚类，如乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚，二氧六环或四氢呋喃;烃类，如苯、甲苯、二甲苯、环己烷或矿物质油馏分;囟代烃合物二氯甲烷、氯仿、四氯化碳;二甲亚砜;N，N-二甲基甲酰胺;六甲基磷酰胺;四氢噻吩砜;乙酸乙酯;吡啶;三乙胺;N-甲基吡咯烷;苯甲醚，甲基吡啶。也可使用上述溶剂的混合溶剂。二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺较好。
适当的碱是常规碱性化合物，包括例如碱金属或碱土金属氧化物，碱金属或碱土金属碳酸盐，吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺或N-甲基哌啶，或二环脒类如1，5-二氮杂二环[3.4.0]-壬-5-烯(DBN)，1，5-二氮杂二环[3.4.0]-十一-5-烯(DBV)或DABCO。三乙胺，二异丙基乙基胺，DABCO和碳酸钾较好。
相对于1mol相应的羧酸，通常碱的用量为1至3mol，最好是1至1.5mol。
通常，反应于+0℃至+150℃进行，+0℃至120℃较好。
一般地，反应于常压下进行。可是，也可能于减压或加压(如0.5-5巴)情况下进行。
水解的适当溶剂是水或水与常规有机溶剂的混合物。较好的有机溶剂包括醇类;甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇;醚类四氢呋喃或二氧六环;二甲基甲酰胺;二甲亚砜。醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇特别好。
水解用酸进行，加，乙酸、盐酸、氢溴酸、甲基磺酸、硫酸或高氯酸，
一般水解反应于0℃至+130℃进行，+20℃至+110℃较好。
一般地，水解反应在常压进行。可是，也可能在减压或加压(如0.5-5巴)情况下进行。
当进行水解反应时，一般，相对于1mol的酯，酸的用量为1至3mol，1至1.5mol较好。反应物使用摩尔量较好。
叔丁基酯的水解一般用酸如盐酸、三氟乙酸，在上述溶剂和/或水或它们的混合液中进行用二氧六环或四氢呋喃作溶剂特别好。
根据常规方法，通过酸和相应的醇，必要时在催化剂及上述溶剂之一中进行酯化反应。最好用相应的醇作溶剂。
可用的催化剂是无机酸如硫酸;无机酰氯如亚硫酰氯。
一般地，相对于1mol反应物，催化剂用量为0.01-1mol，0.05-0.5mol较好。
通过文献[Houben-weyl，"Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic Chemstry)，Synthese von peptideu (Peptide Synthesis)II，4th Edition，Vol.15/1，15/2，Georg Thieme Verlag Stuttgart]的方法消除氨基保护基团，用苯甲醚-三氟乙酸较好。
通式(Ⅱ)的化合物在某些情况下[EP253235 A1]是已知的，有的是新化合物，如可通过下述方法制得，即将通式(Ⅶ)化合物
(式中R16代表C1-C4烷基)与通式(Ⅷ)的α-卤代羰基的化合物
(式中，R2和R3具上述意义，X代表卤素，最好代表溴)在上述溶剂之一中和碱存在下反应，优选的碱是二甲基甲酰胺和碳酸钾，或者，将通式(Ⅸ)的化合物
(式中R16具上述意义和R17代表C1-C4烷氧基)与通式(Ⅹ)的化合物
(式中R2代表上述意义R18代表氢原子或C1-C4烷基)反应;
反应于上述溶剂中进行，乙醇较好，必要时于上述氨的存在下进行，然后用二甲氧基乙烷和氢化钠将其转化为通式(Ⅺ)的化合物
式中(R2，R16和R18具上述意义)，然后按常规方法通过臭氧氧化打开双键，给出羰基官能团，下一步进行如上所摘述的环化反应，在R2和R3上有上述的其它取代基时，根据常规方法改变环化反应。
与通式(Ⅹ)的化合物的反应于常压下-20℃至+30℃进行，最好在0℃至室温下进行。
通常，臭氧氧化反应在保护气体存在下-78℃、甲醇/二氯甲烷混和溶剂中进行。
通式(Ⅸ)和(x)的化合物有些是已知的，或者可按常规方法制得。
通式(Ⅺ)的化合物大多数是新化合物，可根据上面描述的步骤制得。
通式(Ⅶ)和(Ⅶ)的化合物已知于[EP-A-253235]或可据常规方法制备。
通常通式(Ⅲ)和(Ⅲa)的化合物也是已知的，某些情况下可购得或通过常规方法制得。
通式(Ⅳ)的醛本身是已知的，或可根据报导的方法制得[EP-A-253235]。
通式(Ⅴ)的化合物是新化合物，且可通过通式(Ⅻ)的化合物的转化制得，通式(Ⅻ)为
(式中R1具上述意义)，转化是通过与通式(ⅩⅢ)的3-氨-4-苯甲氧基-1-丁烯的两步反应进行的，
反应在上述溶剂(乙醇较好)中进行，然后用在无水二甲氧基乙烷中的氢化钠，转化为通式(ⅩⅣ)的化合物
式中，R1具上述意义，接着进行臭氧氧化反应。
通常臭氧氧化反应在保护气体的保护下，-78℃，甲醇/二氯甲烷混合溶剂中进行。
通式(ⅩⅣ)的化合物是新化合物，可通过上述方法制得。
通式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)的化合物是已知的。
本发明通式(Ⅰ)的化合物还显示意外的、有用的药学作用谱。令人吃惊的是它们适合于病毒性疾病的治疗。
通式(Ⅰ)的中间体也能显示此作用谱。
在乙型肝炎病毒DNA和某肝肿瘤细胞(HEP G 2.2.15)中进行药物活性测定。。根据文献[Sells，M.A.;Chen.M.L.，Acs，G.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA pp.1005-1009，Vol.84(1987)]描述的HBV检测系统，测定了下列实例的结果已转移的肝肿瘤细胞(HEP G 2.2.15)与各种浓度的相应化合物培养。根据本发明，已转化的肝肿瘤细胞数(HEP G 2.2.15)与化合物浓度呈线性，显示上清液病毒性HBV-DNA的减少和HBsAg水平下降。进一步发现，本发明的化合物导致肝炎病毒复制中间体的减少。在PEG沉淀之后，测定细胞组织上清液的HBV-DNA的沈度。这是通过用非放射性标记的HBV基团组的DNA标本测定的[Panuly，P.＞1982，Ph.D.thesis，Vniversity of Gottingen，F.R.G.;Kochel et al.，1990，EMBL，Accession No.X51790]。同时，通过商业上可行的Elisa测试的手段，测定对HBsAg形成的作用。IC50值是，在上述测试条件下，引起上清液HBV-DNA50%抑制率的物质浓度。
表A实施例 IC50(μM) SI实例1 0.5 ～100实例8 0.5 >100例9 0.1 ～20同时，本发明化合物的细胞毒性效应可通过结晶紫染色法或放射性活性标记的胸腺嘧啶脱氧核苷与细胞的DNA联合检测。
通过HEL和MEF细胞的培养测定本发明化合物对其它细胞的作用。250μM浓度以下不影响细胞的活性。
根据本发明，化合物适用的范围是可导致肝失的急性和慢性病毒感染，如肝炎病毒感染，甲型和乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒和HIV引起的病毒感染。
对慢性和急性乙型肝炎病毒感染的治疗特别有效。
本发明包括药物制剂，除含无毒性、惰性可供药用的载体外，还含有一个或多个通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物，或者含一个或多个通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的活性化合物;以及制剂的制备方法。
在上述药用制剂中，通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物含量为总混合物的约0.1至99.5%，约0.5至95%较好。
上述药物制剂也可以将药学活性的化合物附加入通式(Ⅰ)及(Ⅱ)的化合物中。
上述的药物制剂可通过常规的已知方法进行，例如将活性化合物或化合物与载体混合。
一般地，已证实了本发明的活性化合物，当每日用药量为体重的0.5至500mg/Kg，最好1至100mg/Kg时，对人及动物均有药效。假如用适当的数个单剂量，可获得理想结果。单剂量含有效化合物或化合物占体重的大约1至80mg/Kg，1至30mg/Kg较好。但，也可能偏离上述的剂量，这取决于治疗病体的状况和体重、病症的性状和程度、制剂的形式、服药的方式和服药的周期或间隔时间。
原料化合物实例19，10-二氟-2-乙氧基羰基-7-氧代-7H-吡啶[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
方法[A]该化合物可通过公开于EP-A-253235的方法或者下面提及的a)和b)的中间体制得。
方法[B]a)6，7，8-三氟-1-(2-乙氧基羰基-2-丙基)-4-氧代-1，4-二羟基喹啉-3-羧酯乙酯
7.0g(25.9mmol)6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯和4.3g(31.3mmol)的碳酸钾加入到60ml二甲基甲酰胺中，于氩气保护下，80℃加热30分钟。除去热浴，加入5g(25.9mmol)2-(溴甲基)丙烯酸乙酯的20ml二甲基甲酰胺溶液。80℃搅拌混合物4小时。冷却之后，过滤得固体，浓缩滤液。残余物用1N盐酸湿润，二氯甲烷提取数次，提取液用硫酸镁干燥，浓缩。此粗产品与过滤分离的固体合并，通过硅胶层析纯化(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶5∶2)。用乙酸乙酯重结晶，获得5.54g(产率56%)的标题化合物。
M.P.188℃。
b)6，7，8-三氟-1-(2-乙氧基羰基-2-氧-乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
将1.0g(2.61mmol)a)的产物溶解于150ml的二氯甲烷和甲醇的混合液中(1∶1)，冷却此溶液至-78℃。通入臭氧，至溶液颜色呈兰色。用氧气驱逐过量的臭氧。加入二甲基硫5ml，升温至室温，搅拌直至不再测得过氧化物。真空浓缩至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，获得0.785g(产率78%)的标题化合物。
M.P.181℃将0.748g(1.94mmol)b)的产物和1.54g(11.1mmol)碳酸钾，在氩气保护下，加入到30ml二甲基二甲酰胺中并搅拌。1小时之后，加入70ml水，搅拌此悬浮液30分钟。抽滤得一固体，水洗二次，乙醚洗二次，高真空干燥。获得0.64g(产率88%)的标题化合物(实例1)。M.P.245℃实例26，7，8-三氟-4-氧代-1-(4-苯基-丁-1-烯-3-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
于0℃，逐滴加入2.10g(14.3mmol)的3-氨基-4-苯基-1-丁烯到4.57g(14.3mmol)3-乙氧基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲氧基)丙烯酸乙酯的20ml乙醇溶液中。室温搅拌混合物2小时，然后真空浓缩，高真空干燥残余物。残余物溶解于20ml无水二甲氧基乙烷，于0℃逐滴将此溶液加入到602mg氢化钠(80%浓度于油中，20mml)氢化钠的50ml无水二甲氧基乙烷。于0℃，搅拌此溶液1小时，加入4.5ml冰酯酸，真空浓缩。残余物在二氯甲烷和水中分配。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，硅胶层析，甲苯/乙酸乙酯洗脱。
产量363g(63%)实例31-(1-苯甲氧基-1-丁烯-3-基)-6，7，8-三氟-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯
于0℃，将14.5g(82mmol)3-氨基-4-苯甲氧-1-丁烯加入到26.25g(82mmol)乙基3-乙氧基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲氧基)丙烯酸酯的105ml乙醇溶液中。室温搅拌混合物2小时，然后真空浓缩，高真空干燥。残余物溶解于200ml无水二甲氧乙烷，于0℃，逐滴加入到2.93g(97mmol)氢化钠(80%浓度于油中)的235ml无水二甲氧基乙烷。0℃搅拌混合液1小时，加22ml冰酯酸，于真空浓缩。残余物于二氯甲烷及水中分配。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析，甲苯/乙酸乙酯洗脱。
产量15g(42%)M.P.61-63℃实例43-苯甲基-3，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
于-78℃，将臭氧通入3.6g(9.0mmol)实例2的产物的80ml甲醇和20ml二氯甲烷混合液中，直至产生兰色。用氮气驱逐过量的臭氧。于-78℃，加入7.1ml二甲基硫醚，让混合物温度升至室温。真空浓缩，加150ml二甲基甲酰胺于残余物中，然后加入1.25g(9.0mmol)碳酸钾。于室温1小时后，加入5ml冰酯酸，然后加500ml水，产生沉淀，抽滤，高真空干燥。
产量3.3g(95%);
M.P.＞260℃实例53-苯甲氧基-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羰酸乙酯
用类似于实例4的方法，由实例3的产物制得标题化合物。
产率45%实例63-苯甲基-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
3.3g(8.6mmol)实例4的产物，47ml冰酯酸，41ml水和1ml浓硫酸一起加热回流4小时。冷却之后，加水于混合物中，产生沉淀，抽滤，高真空干燥。
产量2.5g(81%);
M.P.＞260℃实例73-苯甲氧基甲基-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
用类似于实例6的方法，由实例5的产物反应制得标题化合物。
产率77%;
M.P.168-170℃。
实例82-(1，1-二甲基-4-苯氧基-丁基)-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
于氩气保护下，将2.0g(7.38mmol)6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹诺酮羧乙酸酯悬浮于20ml二甲基甲酰胺中。加入2.55g(1.44mmol)碳酸钾和3.76g(14.75mmol)1-氯-3，3-二甲基-6-苯氧基-2-己酮的20ml纯的二甲基甲酰胺的溶液，于80℃加热6小时。另外加入1.8g(7.38mmol)氯代酮，于80℃加热混合物14小时。冷却之后，加水400ml，用1N HCl酸化。二氯甲烷萃取数次，水洗有机相，用硫酸钠干燥溶液，浓缩。残余物溶解于少量二氯甲烷∶甲醇＝100∶3溶液，通过硅胶柱层析纯化(洗脱液同上)。
产量1.15g(产率34%)
M.P.96℃实例92-(1，1-二甲基-4-苯甲氧基丁基)-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
将1.1g(2.34mmol)实例8的产物悬浮于1.5ml硫酸，12ml水和18ml乙酸中，于120℃加热混合物4小时。冷却，抽滤得沉淀物，水洗，高真空干燥。获得0.89g(产率86%)的标题化合物。
M.P.212℃实例109，10-二氟-2-(2-氨基-3-氯-5-吡啶基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
将1.1g(2.34mmol)实例8的产物悬浮于1.5ml硫酸，12ml水和18ml乙酸中，于120℃加热混合物4小时。冷却，抽滤得沉淀物，水洗，高真空干燥。获得0.89g(产率86%)的标题化合物。
M.P.212℃实例109，10-二氟-2-(2-氨基-3-氯-5-吡啶基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
将12ml乙酸，8ml水和3ml硫酸加入到2.5g(5.96mmol)实例10的产物中。720℃加热此悬浮液2小时。冷却之后，用水稀释，抽滤得固体化合物，水洗直至中性。高真空干燥产品，获得702mg(产率30%)的标题化合物。
M.P.＞230℃实例123-(1-咪唑基甲基)-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
将1.35g(19.89mmol)咪唑加入到3.23g(9.94mmol)的实例13产物、1.37g(9.94mol)碳酸钾于30ml二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌该混合物2.5小时。加入适量水，抽滤得固体产物，水洗，石油醚洗，高真空干燥，获得3.41g(产率92%)标题化合物。
实例13
6，7，8-三氟-1-(2-氧代-1-亚甲基-乙基)-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯
于-78℃，将臭氧通入30.85g(71.5mmol)实例3产物于640ml甲醇和160ml二氯甲烷的溶液，直至产生兰色。于-78℃，用氮气驱逐过量的臭氧。加入57ml二甲基硫醚，让溶液温度升至室温，并搅拌过夜。在真空浓缩之后，残余物用硅胶层析，二氯甲烷/甲醇为洗脱剂。
产量22.1g(97%)M.P.185-187℃。
实例142-乙氧基羰基-3-(9，10-二氟-6-乙氧基羰基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]苯并噁嗪-3-基)丙酸
将1.75g(10.9mmol)马来酸二乙酯加入到329mg(10.9mmol)氢化钠(80%浓度于油中)的55ml无水二甲基甲酰胺中。澄清溶液一形成，加入实例13的产物3.55g(10.9mmol)，室温搅拌混合物4小时。加入5.5ml冰醋酸和500ml水，产生的沉淀搅拌过液，抽滤得固体，水洗。用硅胶层析，二氯甲烷/甲醇洗脱，获得3.44g(68%)标题化合物。
实例153-(6-羰基-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-3-基)-丙酸
将400mg(0.86mmol)实例14的产物加到12ml冰酯酸，10ml水和1ml硫酸溶液化石油气，加热回流混合物4小时。冷却之后，加入100ml水，产生沉淀，抽滤，水洗，高真空干燥。
产量271mg(94%)M.P.252-254℃
实例161-(1-环丙基-2-烯丙基)-6，7，8-三氟(-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
用类似于实例3的方法，由1-氨基-1-环丙基-2-丙烯制得标题化合物。
实例173-环丙基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
用类似于实例4的方法，由实例16的产物制得标题化合物。
实例183-环丙基-9，10-二氟-7-氧代-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
用类似于实例6的方法，由实例17的产物制得标题化合物。
实例19溴甲基环丙基酮
将10.5g(0.125mmol)环丙基甲基酮溶解于100ml甲醇中，0℃冷却。一次性19.95g(0.125mol)溴，+10℃搅拌混合物，直至溶液完全褪色。升温至室温，再搅拌30分钟。加入40ml水。再次搅拌混合物15分钟，加120ml水。100ml×4乙醚萃取。合并有机相，10%碳酸钾溶液洗涤二次。然后用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。
减压蒸馏棕色粗产品，获得12.2g(产率60%)的标题化合物。
B.p＝80-90℃实例201，2-环丙基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
将5g(18.4mmol)6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉-羧酸乙酯在氩气保护下，悬浮于100ml的无水二甲基甲酰胺中。加入6.37g(46.1mmol)碳酸钾和6.0g(36.9mmol)溴甲基环丙基酮，于90℃加热此混合物12小时。真空蒸馏除去二甲基甲酰胺。残涂物用二氯甲烷溶解，150ml 1N盐酸洗涤三次。有机相用水洗至中性，硫酸镁干燥，浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶2∶1)。产物用甲苯溶解，过滤，浓缩滤液，乙酸乙酯重结晶，获得2.1g(产率34%)的标题化合物。
M.P.212℃实例212-环丙基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
200mg(0.6mmol)实例20的产物和72mg(3mmol)的氢氧化锂加入到3ml四氢呋喃和1ml水的混合溶液中，于40℃搅拌90分钟。用盐酸调节溶液至PH1，冷却至0℃，抽滤得一固体，水洗至中性，真空干燥。获得130mg(产率71%)的标题化合物。
M.P.＞230℃实例223-(1-咪唑基甲基)-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐
将340ml 2N盐酸加入到3.41g(9.13mmol)实例12的产物中，加热回流4小时。趁热过滤，冷却滤液，析出结晶，抽滤，真空干燥。获得2.92g(产率84%)的标题化合物。
制备例例19-氯-3-甲基-10-(4-(2-氯苯基)-哌嗪-基)-7-氧代7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
将300mg(1.075mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸悬浮于8ml二甲基亚砜中，再加入520mg(3.23mmol)N-(2-氯苯基)哌嗪，于100℃加热此混合物2小时。于80℃由浴，真空减压驱除溶剂，残余物中加入适量乙醚，抽滤得固体，再与异丙醇搅拌，抽滤得固体，干燥。
产量322mg(产率95%);
M.P.＞265℃用类似于例1的方法，制得表1和表2所列的化合物表1
例号 R' M.p.℃ 产率(%)2 m-OCH3237 573 o-C2H5280 564 o-OC2H5268 745 p-F 260 856 H 224 72
例910-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并-[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
将300mg(1.075mmol)9，10-氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸悬浮于8ml二甲基亚砜中，加入139.9mg(1.075mmol)1-环丙基哌嗪和240.8mg(2.15mmol)DABCO，于100℃加热1小时。反应结束后，减压蒸馏去除溶剂，残余物悬浮于异丙醇中，抽滤得固体，干燥。
产量398mg(产率78%);
M.P.7265℃用类似于例9的用法，制得表3，4，5所列的化合物
例203-苯基-9-氟-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-7H-吡啶并[1，2，3][1，4]苯丙噁嗪-6-羧酸
将355mg(1.0mmol)例6的产物，5ml二甲基亚砜，1.7ml二异丙基乙胺(10mmol)和172gm(2.0mmol)哌嗪的混合物加热回流4小时。冷却后，用乙醚悬浮此混合物，抽滤得固体。
产量290mg(69%);
M.P.169℃(分解)用类似于例20的方法，制得表6所列的化合物
表6
例号 R2R11M.p.℃ 产率(%)21 -CH2C6H5-CH3248-250 36(分解)22 -CH2-O-CH2-C6H5H 228-230 63(分解)23 -CH2-O-CH2-C6H5-CH3186(分解) 44例242-(1，1-二甲基-4-苯氧基-丁基)-9-氟-10-哌嗪基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
在氩气的保护下，0.2g(0.45mmol)的例9的产物悬浮在2ml纯的二甲基甲酰胺中，加入0.11g(0.906mmol)二异丙基乙胺和0.12g(1.36mmol)哌嗪，于120℃加热4小时。
蒸馏除去溶剂，残余物加入适量乙醚，抽滤得产物，水洗，高真空干燥。
例259-氟-2-(1，1，-二甲基-4-苯氧基-丁基)-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
用类似于例24的方法，用2-甲基哌嗪制得标题化合物。
用其中提及化合物制备方法，制得表7所列的化合物
表7
例号 R10R11R12M.p.℃ 产率类似于例26 -CH3H H >230 60 2427 H -CH3H >230 67 2428 H H H >230 59 2429 H -CH3-CH3>230 40 24例309-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-2，7-二羧酸乙酯
0.5g(1.37mmol)例1的化合物，0.41g(4.1mmol)N-甲基哌嗪和0.35g(2.74mmol)Hunig碱加入到15ml二甲基亚砜中，氩气保护下，120℃搅拌4小时。真空浓缩此混合物，粗产物通过硅胶层析纯化(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶2.5∶1洗脱)，获得0.116g(产率19%)的标题化合物。
M.P.168-170℃。
例319-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-2，7-二羧酸
104mg(0.233mmol)例30的产物加入于5ml乙酸/水/硫酸(12∶8∶1)的混合液中，720℃加热12小时。抽滤得固体，高真空干燥。获得52mg(产率57%)的标题化合物。
M.P.＞230℃
1H-NMR(DMSO-d6)8.95(s 1H);7.97(s 1H);7.49(d J＝11.5;1H);3.7-3.0(m 8H);2.85(s 3H).
用类似于例20的方法，制得表8所列的化合物
用类似于例20的方法，由例18的产物制得表9所列的化合物
表9例
例412-环丙基-9-氟-10(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧乙酯
在氩气保护下，将0.5g(1.5mmol)2-环丙基-9，10-二氟-]-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸酯加入到10ml的纯的二甲亚砜中。再加入0.364g(3mmol)二异丙基乙基胺和0.451g(4.5mmol)2-甲基哌嗪，于120℃加热混合物6小时。冷却后，于旋转蒸发仪上蒸除二甲基亚砜。残留物加二氯甲烷溶解，用饱和氯化钠溶液体洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。粗产物通过硅胶纯化(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶2.5∶1洗脱)，产量300mg(产率48%)M.P.无定形1H-NMR(CDCl3)8.06(s，1H);7.57(d J＝12.3;1H);6.05(s;1H);4.36(q J＝7;2H);3.2-2.7(m);1.52(m;1H)1.39(tr J＝7;3H);1.07(d J＝6;3H);0.90(m;4H)。
例422-环丙基-9-氟-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐
将180mg(0.43mmol)例41的产物溶解于6ml四氢呋喃和2ml水的混合溶液中，加入52mg(2.7mmol)氢氧化锂，40℃搅拌6小时。用冰浴冷却后，调节PH至1，30分钟后，抽滤得沉淀物。冷水洗固体至中性，高真空干燥，获得92mg(产率55%)的黄色标题化合物。
M.P.＞230℃。
例432-环丙基-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
用类似于例41的方法，制得产率52%的标题化合物。
M.P.130℃。
例44乙基2-环丙基-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐
例43的产物238mg(0.58mmol)溶解于5ml甲酸/水/硫酸(12∶8∶1)混合液中，100℃加热此溶液4小时。大量抽去溶剂，混合物中加入1ml浓盐酸和50ml乙醇。搅拌过夜，冷却抽滤得固体。95%纯度的粗产物通过硅胶纯化(洗脱液∶二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝100∶25∶4)。并再次转化成盐酸盐(见上)。高真空干燥，获得76mg(产率32%)的标题化合物。
M.P.＞230℃。
用类似于例20的方法，制得表10所列的化合物
权利要求
1.如下通式的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物及其水合物和盐
式中R1代表氢或不超过8个碳原子的直链或支链烷基R2代表氢，甲基，甲酰基，苯甲基，对氯苯甲基，羧基或-CONH2基；或代表不超过6个碳原子的直链/支链链烯基或烷氧羰基；或代表不超过6个碳原子的直链/支链的、被羧基、苯甲氧基、咪唑基或不超过4个碳原子的直链/支链烷氧羰基取代的烷基；或代表3至8个碳原子的环烷基，R3代表氢；或代表羧基；或代表3至8个碳原子的环烷基；或代表不超过8个碳原子的直链或支链烷氧羰基；或代表不超过10个碳原子的直链/支链的、被羧基、苯氧基或不超过6个碳原子的直链/支链烷氧羰基取代的烷基；或代表联二苯基或下式基团
式中A意指氮或-CH基团，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢或不超过6个碳原子的直链/支链烷基或酰基，R7意指氢、卤素、羟基或不超过6个碳原子的直链/支链烷氧基或烷基，n意指数，1，2或3，和B是不超过6个碳原子的直链/支链烷基或氢，R4代表咪唑基或通过氮原子键合的1，4-二氮杂环庚基或下式基团
式中o意指数2或3，p意指数1或2，D意指-CH2-基团或氧原子，R8和R9是相同的或不同的基团，意指氢、甲基或乙基，R10意指3至8个碳原子的环烷基或不超过6个碳原子的直链/支链全氟烷基；或意指苯基、吡啶基或嘧啶基或被卤素、不超过6个碳原子的直链/支链烷基或烷氧基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，R11意指氢原子或甲基，R12意指不超过6个碳原子的被羟基、苯甲氧基、苯氧基或吗啉代取代的直链/支链烷基，假如R2代表氢原子或甲基，R3则不意指氢原子，R4另外还代表吗啉代或下式基团
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基团，意指氢原子、羟乙基、甲基或乙基。
2.根据权利要求1的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物，式中R1代表氢，或代表不超过6个碳原子的直链/支链烷基，R2代表氢原子，甲酰基，甲基，苯甲基，对氯苯甲基，羧基或-CONH2基团;或代表不超过4个碳原子的直链/支链链烯基或烷氧羰基;或代表不超过4个碳原子的直链/支链，被羧基、苯甲氧基、咪唑基、甲氧基羰基、乙氧基羰基/丙氧基羰基取代的烷基;或代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，R3代表氢;代表羧基;或代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基;或代表不超过6个碳原子的直链/支链，被羧基、苯氧基或不超过4个碳原子的直链/支链烷氧基羰基取代的烷基，或代表联二苯基或下式基团
式中A意指氮或-CH基团，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢原子或不超过4个碳原子的直链/支链烷基或酰基，R7意指氢，氟，氯，羟基或4个碳原子以下的直链/支链烷氧基或烷基，n意指数1或2，和B是不超过4个碳原子的直链/支链烷基或氢R4代表咪唑或通过一氮原子相连的1，4-二氮杂环庚基，代表下式基团
式中o意指数2或3，P意指数1或2，D意指-CH2基团或氧原子，代表乙烯基、烯丙基、甲氧基羰基成乙氧基羰基;或代表3个碳原子以下的直链/支链，被羧基、苯甲氧基、咪唑基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的烷基;或代表环丙烷基或环烷基，R3代表氢;或代表酰基;或代表环丙烷基或环戊烷基;或代表不超过4个碳原子的直链/支链烷氧羰基;或代表不超过6个碳原子的直链/支链、被羧基、苯氧基或被不超过3个碳原子的直链/支链烷氧羰基取代的烷基;或代表下式基团
式中A意指氮原子或-CH基团，R5和R6是相同的或不同的基团，意指氢、甲基、乙基或乙酰基R7意指氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R4代表咪唑或通过氮原子键合的1，4-二氮杂环庚基，或代表下式基团R8和R9是相同的或不同的基团，意指氢，甲基或乙基，R10意指环丙烷基，环戊烷基或环己烷基，或意指不超过4个碳原子的直链/支链全氟烷基，或意指被氟、氯或不超过4个碳原子的直链/支链烷基或烷氧基选择性取代的苯基、吡啶基、嘧啶基，R11意指氢或甲基，R12意指被羟基、苯氧甲基、苯氧基或吗啉代取代的，不超过4个碳原子的直链/支链烷基，假如R2代表氢原子或甲基，R3则不意指氢原子，R4另外还代表吗啉代或下式基团
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基团，意指氢，羟乙基，甲基或乙基。
3.根据权利要求1的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物，式中，R1代表氢原子或不超过4个碳原子的直链/支链烷基，R2代表氢，甲酰基，甲基，苯甲基，对氯苯甲基，酰基或-CONH2基团;或
式中o意指数2，p意指数1或2，D意指-CH2基团或氧原子，R8和R9是相同的或不同的基团，意指氢，甲基或乙基，R10意指环丙烷基，不超过3个碳原子的直链/支链全氟烷基，被氟、氟、不超过3个碳原子的直链/支链烷基或烷氧基选择性取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，R11意指氢或甲基，R12意指不超过3个碳原子的直链/支链、被羟基、苯甲氧基、苯氧基或吗啉取代的烷基，假如R2代表氢或甲基，R3则不意指氢，R4另外还代表吗啉代或下式基团
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基团，意指氢，羟乙基，甲基或乙基。
4.权利要求1化合物的制备方法，其特征在于[A]在惰性溶剂中，在碱存在下和保护性气氛中，将通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)化合物R4-H(其中R4具上述意义)反应，通式(Ⅱ)为
式中R1，R2和R3如权利要求1定义，T代表卤素，或者先在惰性溶剂中，有碱存在下，将通式(Ⅳ)的醛与通式(Ⅲ)或(Ⅲa)，最好与(Ⅲa)反应，瞬时环化，然后按常规方法除去保护性基团。通式(Ⅳ)为
式中，R1具上述意义，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)为式中R4具上述意义，W具上述R4的意义，环氨的官能团之一被保护性基团保护，叔丁氢基羰基或乙氧基羰基为保护基团较好，或者在上述情况下，R2代表取代的烷基，[B]通式(Ⅴ)的化合物
(式中，R1具上述意义)与通式(Ⅵ)的化合物，(式中R17代表R2项下的少一个碳原子的取代烷基)必要时在碱存在下，在上述溶剂之一中，瞬时发生环化反应，然后引入如上描述的取代基R4，当R3≠H时，产物衍生化，然后，根据所要求R1的意义，用常规方法进行酯化或者水解。
5.根据权利要求书1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物用于疾病的控制。
6.根据权利要求1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物用于病毒感染的控制。
7.根据权利要求1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物用于肝炎的控制。
8.含权利要求1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的药物。
9.含权利要求1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的抗病毒药剂。
10.权利要求1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的用于药物生产用途。
全文摘要
本发明涉及新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯，它们的制备方法和作为药物，特别是抗病毒药物的用途。
文档编号A61K31/535GK1079745SQ9310407
公开日1993年12月22日 申请日期1993年4月2日 优先权日1992年4月2日
发明者S·施奈德, S·巴特尔, M·卢佩特, M·施里瓦, T·J·舒尔兹 申请人:拜尔公司