专利名称：3-取代的2-氧代吲哚-1-羧酰胺药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含某些3-取代的2-氧代吲哚-1-羧酰胺和中等长度链(C8至C10)脂肪酸甘油三酯和丙二醇二酯的药用组合物。所述羧酰胺可用作哺乳动物(例如人)的止痛药并可用来改善或减轻术后或其它创伤恢复的疼痛，或者用来消除慢性病(例如炎症)症状和类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，见美国专利4556672和5047554。该羧酰胺还可用来治疗哺乳动物的胶原酶中介的紊乱和疾病，例如骨吸收疾病、角膜溃疡、牙周疾病、炎症和皮肤外伤和烧伤，见美国专利5008283。
式Ⅰ羧酰胺在水中是化学不稳定的。人们知道，保护不稳定药物，例如隐蔽在胶束的憎水核中或在基于低水活性、非水溶剂的赋形剂(即香精油)中制剂可降低水解速率。除对水不稳定之外，羧酰胺还易于在水性(例如水)和非水性(例如油)赋形剂中氧化降解。通过在饱和油中加入抗氧剂或在不饱和油中制剂可降低氧化不稳定性。所述油能够比药物优先氧化从而保护了药物。但是，式(Ⅰ)所示的羧酰胺在制药常用的油(例如芝麻油、花生油、红花油和棉籽油)中难于稳定化。
本发明涉及一种药用制剂，它包括(A)至少一种分馏椰子油脂肪酸甘油三酯或丙二醇二酯;和(B)至少一种下式化合物或其药学上可接受的盐
式中R1，R2和R3各自是氢、氟、溴或氯。
(A)与(B)的重量比为5.6-999。
药用制剂包括85-99重量%的(A)0.1-15重量%的(B)。
R1、R2和R3最好各自是氟或氯。
优选的式Ⅰ化合物包括5-氯-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;
6-氯-5-氟-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;和6-氯-5-氟-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-(4-氯)-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺。
本发明还包括胶原酶活性的抑制方法。
本发明还包括炎症的治疗方法。
本发明还包括诱发止痛反应的方法。
已经发现，包括式Ⅰ羧酰胺和C8-10饱和脂肪酸甘油三酯和丙二醇二酯的药用制剂具有优越的产品适用期和搁置寿命。使用这样的制剂的结果使得羧酰胺易于水解和氧化，变得受破坏而失效。在制备过程中，羧酰胺的稳定化不需要加入抗氧剂或其它辅助性稳定剂。
本发明所用的甘油三酸酯是由中等长度链(C8-C10)脂肪酸酯组成的中性油，也称为椰子油。这些脂肪酸是用甘油或丙二醇酯化的。商品名为MIGLYOL
(即MIGLYOL
810，MIGLYOL
812和MIGLYOL
840)。MIGLYOL也被描述为分馏椰子油脂肪酸甘油三酯或辛酸/癸酸甘油三酯。分馏椰子油是从椰子树L胚乳的干燥的固体部分，通过水解、对释放的脂肪酸分馏并用丙三醇或丙二醇再酯化而制得的。它由短链和中等长度链饱和脂肪酸，主要是辛酸和癸酸组成。Miglyol
是德国和英国的Dynamit Nobel Ltd.生产的分馏椰子油或辛酸/癸酸甘油三酯的商品名。这些赋形剂显示出对氧化和臭败作用的稳定性以及优异的安全性和生物相容性。此外，由于仅使用饱和脂肪酸，因此不会产生过氧化物或其它破坏所含药物稳定性的自由基。水的含量较低，最大限度地减少了羧酰胺的水解。在优选的组合物中，将式Ⅰ羧酰胺在搅拌下分散于由Migoly
812和其它下述的油溶性添加剂组成的油性赋形剂中，制得药物在油性赋形剂中的均匀悬浮液。
本发明药用制剂可用的其它添加剂可包括抗结块剂，例如丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、苄醇、卵磷酯或硬脂酸镁。抗结块剂的含量可在约0.05-5重量%的范围。该药用制剂还可含量0.5-2.0重量%的防腐剂。所述防腐剂可以包括，例如苯酚、苄醇、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇和苯甲酸苄酯。药用制剂中还可含有0.5-3.0%(体积)的一硬脂酸铝这样的胶化剂。
该药用制剂的稳定性可在加速的贮存条件下评定，例如，将羧酰胺混悬液(占药物物的6重量%)装在玻璃小瓶中，在高达70℃的高温下存放9周后测定。在稳定性测定中，制剂中未受损药物以及水解和氧化分解产物的浓度用高效液相色谱(HPLC)定量。评定时，用甲醇/三乙胺100/1(V/V)稀释混悬液，得到0.6-1.2mg/mL的最终药物浓度。该溶剂将悬浮的药物溶解得到的溶液可直接送入HPLC柱中。层析时，移动相是甲醇/水90/10V/V加上1%三乙胺，柱为反相的十八硅烷，溶剂流速是1mL/分钟。用246nm处的紫外吸收探测药物。探测表明9周后混悬液中的羧酰胺实际上没有分解。
当式Ⅰ化合物或其盐用于人类宿主时，日剂量通常由处方医师确定。此外，剂量应随具体患者的年令、体重和反应以及患者症状的严重程度和所用化合物的效能而变化。但是，在解除疼痛的紧急给药时，往往需要0.01-0.25g的有效剂量(例如每日1-4次)。就长期给药而言，有效剂量通常为每日0.01-0.5g，优选0.1-0.25g，可一次或分为数次给药。另一方面，有时可能有必要超出上述范围。
本发明药用组合物最好是肠道外药用组合物，本发明药用组合物可制成式Ⅰ化合物(作为活性成分)的单位剂量形式。单位剂量形式的一些例子是肌注用灭菌混悬剂、皮下或关节内注射用灭菌混悬剂，眼睛局部用灭菌眼用混悬剂，口服胶囊，直肠用栓剂，皮肤或头皮用局部用洗剂。
适用于口服的药剂的例子是软明胶胶囊。口服混悬液可通过例如将化合物Ⅰ在油(即Miglyol812)中的混悬液装入软明胶胶囊制得。直肠栓剂可通过将羧酰胺与可配伍的栓剂基质一起混悬在中性油中而制得，所述栓剂基质的熔点应高于体温，例如可可脂或WhitepsolW35。皮肤用局部药品含有分散于中性油(例如Miglyol812)中的作为活性成分的羧酰胺，还含有一种或多种作为分散剂和防腐剂的药用非活性成分，例如鲸蜡醇、硬脂酸、丙二醇、一硬脂酸铝或苄醇。肠道外组合物最好是羧酰胺在中性油中的混悬剂，还可含有其它非活性药用成分，像作为防腐剂的苄醇、作为胶化剂的一硬脂酸铝和作为分散剂的丙二醇。
下列实施例说明药用组合物是怎样制备的。商购试剂可不经进一步提纯直接使用。
实施例1
将800mlMiglyol812置于装有搅拌器和匀浆器的配料罐中，加热至45℃，搅拌(约60-80转/分)下加入10g苄醇。将该油溶液灭菌过滤到一个装有搅拌器和匀浆器的配料罐中。搅拌下，将120g微粒化的灭菌羧酰胺粉末分散在油相中。该混悬液在高剪切下匀化10分钟，然后在温和搅拌(60-80转/分)下自然冷却至室温。加混悬液中加入所需量的灭菌Miglyol812。使得该批料总重达1000克，得到羧酰胺最终浓度为12重量%的最终制剂。混悬液用自动填装设备在无菌条件下装入55ccⅠ型火石玻璃小瓶中，用覆有特氟隆的橡胶塞塞住瓶口，扣上铝制外壳。
实施例2将800mlMiglyol812置于装有搅拌器和匀浆器的配料罐中，加热至45℃，搅拌(约60-80转/分)下加入10g苄醇。将该油溶液过滤到一个装有搅拌器和匀浆器的配料罐中。搅拌下分次加入20g灭菌的一硬脂酸铝粉末使油胶凝。使胶化油自然冷却至室温，不用搅拌，静置6小时。然后搅拌下将120g微粒化的灭菌羧酰胺粉末分散在胶化油中。向混悬液中加入所需量的灭菌的胶化Mighlol812使得该批料总量达1000克，得到羧酰胺最终浓度为12重量%的最终制剂。混悬液在无菌条件下用自动填装设备装入50cc的Ⅰ型火石玻璃小瓶中，用覆有特氟隆的橡胶塞塞住瓶口，扣上铝制外壳。
实施例3将800mlMiglyol812置于装有搅拌器和匀浆器的配料罐中，加热至45℃，搅拌(约60-80转/分)下加入10g苄醇。搅拌下，将120g微粒化的灭菌羧酰胺粉末分散在油相中。该混悬液在高剪切下匀化10分钟，然后在温和搅拌(60-80转/分)下自然冷却至室温。向混悬液中加入所需量的灭菌Miglyol812，使得该批料总重达1000克，得到羧酰胺最终浓度为12重量%的最终制剂。混悬液用自动填装设备装入软明胶胶囊，供口服。
实施例4将200gMiglyol812和800gWhitepsolW35置于装有搅拌器和匀浆器的配料罐中，加热至60℃。搅拌下，将羧酰胺粉末分散到所得油溶液中。将混悬液装入栓剂模具，冷至室温使其凝固。
权利要求
1.一种药用制剂，它包括(A)至少一种分馏椰子油脂肪酸甘油三酯或丙二醇二酯；和(B)至少一种下式化合物或其药学上可接受的盐
式中R1，R2和R3各自是氢、氟、溴或氯；(A)与(B)的重量百分比为5.6-999。
2.权利要求1的药用制剂，其中包含85-95重量%(A)和0.1-15重量%(B)。
3.权利要求1的药用制剂，其中R1、R2和R3各自独立地为氯或氟。
4.权利要求1的药用制剂，其中式Ⅰ化合物选自5-氯-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;6-氯-5-氟-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;和6-氯-5-氟-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-(4-氯)-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺。
5.权利要求1的药用制剂，其中式Ⅰ化合物是5-氯-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;
6.权利要求1的药用制剂，其中式Ⅰ化合物是6-氯-5-氟-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;和
7.权利要求1的药用制剂，其中式Ⅰ化合物是6-氯-5-氟-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-(4-氯)-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺。
8.权利要求1的药用制剂，其中所述椰子油脂肪酸包括C8-10脂肪酸。
9.权利要求8的药用制剂，其中所述椰子油脂肪酸包括辛酸、癸酸、月桂酸和亚油酸。
10.权利要求1的药用制剂，其中还包括0.05-5重量%的抗结块剂。
11.权利要求10的药用制剂，其中所述抗结块剂是丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、苄醇、卵磷脂或硬脂酸铝。
12.权利要求10的药用制剂，其中还包括0.5-2.0重量%的防腐剂。
13.权利要求12的药用制剂，其中所述防腐剂是苯酚、苄醇、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇或苯甲酸苄酯。
14.权利要求1的药用制剂，其中所述药用制剂适用于口服、局部用药、眼用、肠道外或直肠用药。
15.权利要求1的药用制剂，其中药用制剂包含0.01-1.0g的式Ⅰ化合物。
16.权利要求15的药用制剂，其中药用制剂包含20-250mg的式Ⅰ化合物。
17.需要进行胶原酶活性抑制的哺乳动物的胶原酶活性的抑制方法，它包括给哺乳动物以胶原酶活性抑制量的权利要求1的药用制剂。
18.引起哺乳动物止痛反应的方法，它包括给所述哺乳动物以止痛引起量的权利要求1的药用制剂。
19.治疗哺乳动物炎症的方法，它包括给所述哺乳动物以炎症治疗量的权利要求1的药用制剂。
20.一种药用组合物，它包括(A)至少一种分馏椰子油脂肪酸甘油三酯或丙二醇二酯;和(B)至少一种下式化合物或其药学上可接受的盐
式中R1，R2和R3各自是氢、氟、溴或氯;(C)0-5重量%的抗结块剂;和(D)0-2.0重量%的防腐剂，其中(A)与(B)的重量百分数之比为5.6-999。
全文摘要
本发明涉及一种药用制剂，它包括(A)至少一种分馏椰子油脂肪酸甘油三酯或丙二醇二酯；和(B)至少一种上式化合物或其药学上可接受的盐；式中R
文档编号A61P29/00GK1089138SQ9311890
公开日1994年7月13日 申请日期1993年10月6日 优先权日1992年10月7日
发明者I·阿米德 申请人:美国辉瑞有限公司