专利名称：6，6-二甲基-2-脂酰基环己-4-烯-1，3-二酮的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及到使用6，6-二甲基-2-脂酰基环己-4-烯-1，3-二酮在化妆品行业防止太阳的辐射，涉及到含有这些物质的制剂，涉及到6，6-二甲基-2-脂酰基环己-4-烯-1，3-二酮的一个新的衍生物及其生产方法。
无论打算提供完全的或部分的防止太阳辐射的屏蔽，一些防晒产品象防晒霜、防晒乳、防晒洗剂或唇膏都含有一种或多种防晒剂。
这些防晒剂主要来源于合成品而且用于选择性地吸收一定范围波长的太阳紫外线。因此有吸收紫外线B或吸收紫外线A的短波或长波的防晒剂。
事实上，直到最近，人们才认识到290到320nm波段的紫外线B是造成日炙的主要原因，尽管它刺激皮肤的晒黑，而320到400nm波段的紫外线导致皮肤的炙伤及刺激黑色素的形成。
因此，目前使用的大多数化妆品防晒剂只吸收紫外线B的辐射。
这种屏蔽紫外线B的例子如2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯，它广泛应用于化妆品方面。
然而，自从人们认识到紫外线A的辐射能引起皮肤癌以来，已经证实使用紫外线A的屏蔽剂连同使用紫外线B的防晒剂是十分必要的。
二苯甲酰甲烷衍生物常常作为紫外线A的屏蔽屏剂，它吸收350nm范围的紫外线A。
到目前为止，还没有既能吸收紫外线B又有吸收重要波段的紫外线A的防晒剂。
目前使用的防晒剂，或者是选择性的屏蔽紫外线A的辐射且连同微弱地屏蔽紫外线B，或者是选择性地屏蔽紫外线B的辐射且连同微弱地屏蔽紫外线A。
本申请者出人意料地发现，6，6-二甲基-2-脂酰基环己-4-烯-1，3-二酮家族衍生物不但吸收紫外线B的辐射，也能吸收紫外线A的相当大部分的辐射。
该家族的衍生物成员满足于结构式(Ⅰ)
结构式中的R1代表C1-C6的烷基，R2代表氢原子或烷基，R3代表氢原子或羟基或烷氧基。
作为该家族成员的例子有在320mm有最大吸收的4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮，在324nm有一最大吸收的6，6-二甲基-5-甲氧基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，在324mm有一最大吸收的4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮。
因此本发明提供了结构式(Ⅰ)的6，6-二甲基-2-脂酰基环己-4-烯-1，3-二酮作为活性成分，用在化妆品中，特别是作为防晒剂， 结构式中R1为C1-C6烷基，R2为氢原子或C1-C6烷基，R3为氢原子或羟基或C1-C6烷氧基。
在结构式(Ⅰ)及以下的结构式中，C1-C6烷基是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、甲基乙基、正丁基、正己基或1，1-二甲基乙基;C1-C6烷氧基是指直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或正丙氧基。
该家族的一些衍生物成员存在于自然界中，具体提到的如下4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮(相应于结构式Ⅰ中的R1和R2是甲基，R3是甲氧基)可从白千层的叶子中提取出来，白千层是白桃金娘科树木，是马来半岛和印度尼西亚苏门答腊岛特有的植物;
4，6，6-三甲基-5-羟基-2-正丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，又叫脆假胞菌素醇(fraginol)(相应于结构式Ⅰ中的R1为丙基，R2为甲基，R3为羟基)，可从鳞毛蕨科香草提取出来。(L.M.Molodozhnikova等，Khim-Farm.Zh.，1971，5，32)。
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，又叫塔马桉酮(tasmanone)，(相应于结构式Ⅰ中的R1为异丙基，R2为甲基，R3为甲氧基)，存在于兰桉中。(R.O.Hellyer等，Australian Journal of Chemistry，1956，9，238)。
6，6-二甲基-5-甲氧基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，也叫附聚酮(agglomerone)，(相应于结构式Ⅰ中的R1为异丙基，R2为氢原子，R3为甲氧基)可从桉属植物agglomerata及Mckieana的香料油中提取出来。(R.O.Hellyer等，Australian Journal of Chemistry，164，17，1418)。
6，6-二甲基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，又叫黄梗酮(Xanthostemone)，是附聚酮(agglomerone)的脱甲基类似物，可从并生叶黄基(Xanthostemonappositifolius)中提取出来。(A.J.Birch等，AustralianJournalofChemistry，1956，9，238)。
如前所述，目前使用的防晒剂基本来源于人工合成，用天然产物取代它们具有特别的优势，这是因为作为用于身体的防晒剂，使用者越来越倾向于天然物质。
满足于结构式Ⅰ的该衍生物家族可加入到防太阳辐射制剂中，如制成的完全或大部分地屏蔽太阳辐射的霜剂。结构式Ⅰ中的R1为C1-C6烷基，R2为氢原子或烷基，R3是氢原子，羟基或烷氧基。
这些制剂也可以是乳液、洗液、唇膏或相应的凝胶剂。
因此本发明也提供了含有至少一种防晒剂的化妆品制剂，其特征在于这些制剂至少含有结构式Ⅰ的一个衍生物，即6，6-二甲基-2-脂酰基环己-4-烯-1，3-二酮的一个衍生物作为防晒剂，结构式Ⅰ中R1为C1-C6烷基，R2为氢原子或是C1-C6烷基，R3是氢原子，羟基或C1-C6烷氧基。
结构式Ⅰ中的R3为烷氧基，最好为甲氧基，作为防晒剂加到制剂中更为有利。
制剂中使用的防晒剂R1为甲基或异丙基，R2为氢原子或甲基，R3为甲氧基也更为有利。
最好使用的结构式Ⅰ的下列衍生物之一作为防晒剂或加到相应的制剂中
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮，4，6，6-三甲基-5-羟基-2-正丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，6，6-二甲基-5-甲氧基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，6，6-二甲基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮。
此外，应注意本发明的衍生物易发生酮-烯醇式互变异构，可以使用它们的任何互变异构形式。
StureForesn理论上推出了一些二酮和三酮衍生物的结构式，画出了它们并理论上计算了所有π电子能量及取代值，发表在杂志Arkivforkemi，(Vol，20，n°1，1962)上，这些理论上的分子式包括上述的4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮，但实际上无该化合物的测定常数，也没有制备方法的陈述。
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮肯定是一个新的天然产物。因此本发明也提供了4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮的详尽结构，结构式Ⅱ
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮易发生酮-烯醇互变，自然界中，它会以两个烯醇的互变异构体形式(Ⅱa和Ⅱb)存在，质子转移平衡后的比例为Ⅱa占65.3%，Ⅱb占34.7% 在本文以下中，结构式(Ⅱ)及它的书写形式将当作“简写式”称为4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮，代表它的任何互变异构式，特别是互变异构式Ⅱa和Ⅱb。
因此本发明提供了4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮的结构式Ⅱ，特别是它的互变异构式Ⅱa和Ⅱb。
上述提及的优选衍生物是它的分离形式，特别是以相当纯的形式。
本发明也提供了获得4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮的方法，其特征在于(a)将结构式Ⅱ的烯醇式碱溶液的PH进行调整，以便释放出相应的烯醇，(b)用一种溶剂，最好是二氯甲烷提取分离上述的烯醇，并且，(c)减压下通过分步蒸馏，可任意纯化上述的烯醇。
上述的烯醇式碱溶液可按如下制备(d)白千层的叶子，如果新鲜或稍干燥，进行蒸汽蒸馏，如果特别干，用溶剂提取，(e)从步骤(d)中得到的产品溶解在溶剂中，用碱金属的碳酸盐提取。
在步骤(d)和(e)中使用的溶剂为叔丁基甲基乙醚，乙酸乙酯或最好为己烷较为有利。
在步骤(d)中提取的温度选在40℃-60℃之间较为有利。
在步骤(e)中使用的碳酸盐优先选择碳酸钠。
步骤(a)中的pH最好调到6-7之间，使用的酸最好是盐酸或磷酸这样的无机酸较为有利。
由于4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮还具有良好的抗细菌、抗真菌活性，本发明同样提供了使用4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮作为抗细菌剂或抗真菌剂。
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮也可作为一个药用活性成分，特别是作为抗细菌或抗真菌剂，在化妆品制剂方面可作为除臭剂或其它的个人卫生用品，或用在药物制剂方面。
因此本发明也提供了不含防晒剂的化妆品制剂以及药物制剂，其特征在于它们含有4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮作为活性成分。
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮可用于象念珠菌病和其它的真菌病的预防和治疗作用，只要它对该菌有抗菌作用就可。
这些药物的或化妆品制剂可作为如霜剂或凝胶剂的膏状或液体形式，用于一般的局部应用;它们可用通常的方法制备。在这些制剂中可加入活性成分及通常使用的赋形剂，如可可油，水状或非水状赋形剂，动物或植物油，石蜡衍生物，甘油，各种湿润剂、分散剂、乳化剂和防腐剂。
下面的例子说明了本发明，但并不限定于此。
实施例一防晒霜含有4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮作为活性成分和水包油型乳化剂作为赋形剂的高效防晒霜含有
-脂肪酸酯-液体石蜡-羧乙烯聚合物-咪唑啉基脲-无过敏反应的香料活性成分占总制剂的1%-3%。
经过比较，下表列出了上面制剂的活性成分的吸收系数和2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯的吸收系数，后者是广泛应用于化妆品行业的紫外线B的屏蔽剂。
这些吸收系数一组对应于每个物质的最大吸收，另一组对应于每个屏蔽剂在350nm的波长。
这些数据从紫外光谱中得到，使用的溶剂为甲醇。
二苯甲酰甲烷类型的屏蔽剂可有效地选择性地屏蔽350nm的紫外线A的辐射，很显然，在此波长4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮的吸收系数是比同样条件下常用的紫外线B的屏蔽剂高8.7倍。
此外，4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮作为紫外线B的屏蔽剂的性能比常用的选择性地屏蔽紫外线B的屏蔽剂的性能更吸引人。
实施例二从白千层的叶子中提取的香料油中制备4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮。
步骤A45公斤的白千层的叶子加入到双层底的不锈钢容器中，该容器仍有300升容量。对其进行蒸汽蒸馏6小时，得到327克黄黑色香料油(产率0.72%)。
步骤B如上述法得到的462克香料油溶解在1升己烷中。该溶液用500毫升10%的碳酸钠水溶液提取，连续8次。合并碳酸盐提取液留备后用。
步骤C上述得到的碳酸盐提取物用250毫升己烷振摇两次，以便除去中性有机物。水相的PH值通过加入足量的50%的盐酸调到大约6.5。
水相接着用500ml的二氯甲烷提取，共三次。合并有机相，蒸掉溶剂，最后得到141克的黄色粗品。该粗品在15厘米长的维格罗分馏柱上蒸馏，得到130克液体形式的浅黄色馏份，在0.67KPa压力下沸点为133℃，经过气相色谱分析纯度不低于99.9%。20℃时的比重相应与20℃水的比重是1.152，20℃时的折光率是1.546。
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮的红外光谱在1663cm-1，1640cm-1，1540cm-1，1465cm-1和1135cm-1有很强的特性吸收。
在甲醇中的紫外光谱在242nm和320nm有最大吸收。
吸收系数分别是10940和6030。
下面的表一是1H质子的核磁共振谱。图谱的测定为400MHs、氘代氯仿条件下。展示的部分化学位移S相应于四甲基硅烷为百万分比。
可注意到所有的峰都是单峰，借助上述描述的化学位移，在得到的混合物内质子图谱可以区分两个烯醇式异构体(Ⅰa)和(Ⅰb)。
同样的差别在161MH2、氘代氯仿条件下测定的13C核磁共振图谱中也有表现，见以下表二。
碳原子的编号参见下面的结构
表1
应注意的是，表中标记着(a)、(b)和(c)的数据一样或非常相近，不可能确定它们的碳原子归属，这些数据可以互换。
表三列出了4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮的互变异构体(Ⅰa)和(Ⅰb)的混和物的质谱图。
该表列出了各个峰的质荷比m/z及相应峰的相对丰度。
表3
实施例三4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮另一个特别有利的应用是作为抗细菌或抗真菌剂。
的确，如表五所示，对4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮的抗菌活性进行了体外抗菌实验，采用琼脂培养基，在培养基中其浓度为0.1%-0.2%。
活性的评价尺度为从0(无活性)至5(完全抑制微生物的生长)。
表5
实验的结果证实，4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮具有良好的抗菌活性，特别是抗细菌和抗真菌，因而适于用此目的。
特别是它的抗腋下菌丛的活性，加之它的低挥发性(它的蒸汽压在25℃时为1.5μm汞柱)，4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮是一个有效的除臭剂。
因此它可作为除臭剂按下列重量比制成化妆品制剂实施例四化妆品制剂除臭剂的制备按下面的配方-96°乙醇72%-4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮0.2%-去离子水27.8%该制剂具有良好的除臭性能，可以持续12小时。
这样的除臭剂亨有本发明的宗旨，即所有组成的物质都是天然产物。
实施例五例二的变化特别干的白千层的叶子用己烷进行提取，使用通常原料行业方面采用的静态提取器，提取温度约50℃，得到的产品溶解在己烷中，然后用碳酸钠提取。以下按以上描述的步骤(c)进行以便得到需要的产物。
实施例六化妆品制剂下面霜剂的组成按重量计算制备A部分麦芽油0.5硬脂酸甘油酯Ceteareth207.0聚乙二醇30硬脂酸甘油酯5.0鲸蜡醇1.0对羟苯甲酸丙酯0.1丁基化羟基甲苯0.05液体石蜡6.0物质(Ⅰ)3.0B部分去离子水60.0对羟苯甲酸甲酯0.15聚羟乙烯9400.2甘油5.0C部分去离子水11.84三乙醇胺0.16
生产工序脂肪相(A)的成分在一不锈钢熔化壶中混合在一起，升高温度到80℃。
在另一熔化壶中，水加热到80℃，细雨般加入对羟苯甲酸丙酯和聚羧乙烯(同时用力搅拌混合物)，然后倾入甘油。
脂肪相(60℃慢慢加入到水相(B)(60℃)中，同时进行搅拌(避免搅入空气)。
当乳化液开始变稠时，如果需要的话，占0.2-0.5%的香料(c)相慢慢倾入，并使混合均匀。
权利要求
1.使用结构式(Ⅰ)的6，6-二甲苯-2-脂酰基环己-4-烯-1，3-二酮的衍生物作为防晒剂， 结构式Ⅰ中，R1为C1-C6的烷基，R2为氢原子或C1-C6的烷基，R3为氢原子或羟基或C1-C6的烷氧基。
2.按照权利要求1的使用，其特征在于R3是C1-C6的烷氧基。
3.按照权利要求1和2的使用，其特征在于R3为甲氧基。
4.按照权利要求1、2或3的使用，其特征在于R1是一个甲基或异丙基，R2是一个氢原子或甲基，R3是一个甲氧基。
5.按照权利要求1的使用，其特征在于选择的化合物来源于-4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮，-4，6，6-三甲基-5-羟基-2-正丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，-4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，-6，6-二甲基-5-甲氧基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，-6，6-二甲基，-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮。
6.含有至少一种防晒剂的化妆品制剂，其特征在于它们含有结构式Ⅰ的6，6-二甲基-2-脂酰基环己-4-烯-1，3-二酮的至少一个衍生物为活性成分， 结构式中R1为C1-C6烷基，R2为氢原子或C1-C6烷基，R3为氢原子或羟基或C1-C6烷氧基。
7.按权利要求6的制剂，其特征在于R3为C1-C6烷氧基。
8.按照权利要求6或7的制剂，其特征在于R3为甲氧基。
9.按照权利要求6、7或8的制剂，其特征在于R1为甲基或异丙基，R2为氢原子或甲基，R3为甲氧基。
10.按照权利要求6的制剂，其特征在于选择的化合物来源于-4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮，-4，6，6-三甲基-5-羟基-2-正丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，-4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，-6，6-二甲基-5-甲氧基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮，-6，6-二甲基-2-异丁酰基环己-4-烯-1，3-二酮。
11.结构式(Ⅱ)的4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮的任一种互变异构形式，
12.4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯1，3-二酮的生产方法，其特征在于(a)调节4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基环己-4-烯-1，3-二酮的烯醇式碱溶液的PH值，以便放出相应的烯醇。(b)用一种溶剂分离提取上述的烯醇，(c)在减压下由分步蒸馏可任意地纯化上述的烯醇。
13.按照权利要求12的方法，其特征在于制备烯醇式碱的溶液按如下工序(d)将白千层的叶子，如果新鲜或稍干燥，进行蒸汽蒸馏，如果完全干燥，进行溶剂提取，(e)将步骤(d)得到的产品溶于一种溶剂，用硷金属碳酸盐进行提取。
全文摘要
在化妆品行业的防晒领域使用6，6-二甲基-2-脂酰基环己-4-烯-1，3-二酮的衍生物以及含有这些衍生物的制剂、新的衍生物及其生产方法。使用结构式(I)6，6-二甲基-2-脂酰基环己-4-烯-1，3-二酮的衍生物作为防晒剂，含有这些衍生物的制剂新的衍生物以及它们的生产方法。结构式中，R
文档编号A61K8/30GK1098903SQ94102230
公开日1995年2月22日 申请日期1994年3月3日 优先权日1993年3月3日
发明者D·焦兰, P·拉森 申请人:罗伯逖特公司