专利名称：抑制子宫纤维变性的方法
子宫纤维变性在过去乃至现在都是一个临床上的问题，其存在方式多种多样，包括子宫肥大、子宫平滑肌瘤、子宫肌层肥大、子宫纤维变性和纤维变性子宫炎。实际上，子宫纤维变性是纤维瘤组织在子宫壁上不适宜的沉积这样一种疾病。
该疾病是妇女痛经和不育症的起因。对该疾病的准确起因所制成品甚少，但是有证据表明它是纤维瘤组织对雌激素的不适宜应答。通过每日给兔子施用雌激素，经3个月在兔子上诱发了该疾病。每日给豚鼠施用雌激素，经4个月诱发了豚鼠的此种疾病。此外，在大鼠中雌激素引起了类似肥大。
子宫纤维变性最通常的治疗方法包括外科手术法，该治疗方法昂贵并且有时造成并发症如形成腹部粘连和感染。对于某些患者，初始治疗仅仅是暂时性的，并且纤维瘤再次生长。在这些情况下，要进行子宫切除术，以有效地终止纤维瘤并同时终止患者的生育能力。也可以施用促性腺激素释放激素拮抗剂，然而由于这类拮抗剂会导致骨质疏松，其应用应适度。
本发明提供了抑制子宫纤维变性的方法，该方法包括给需要治疗的人或哺乳动物服用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，
其中R为氢、羟基、C1-C6烷氧基、式-O-C(O)-Ra基团，这里Ra为氢、由氨基、卤素、羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C7链烷酰氧基、氨基甲酰基和/或芳基任意取代的C1-C5烷基，或者Ra为由芳基任意取代的C1-C6链烯基，或者Ra为C3-C7环烷基，或者Ra为由羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤素任意取代的芳基，或者Ra为-O-芳基，该芳基可由羟基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和/或卤素任意地取代，或者R为式-O-SO2-Rb基团，这些Rb可以是C1-C6烷基或者是由C1-C6烷基任意取代的芳基；或者R为氨基甲酰氧基，这里氮可以由C1-C6烷基一次或二次取代；或者R为式-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)基团，这里Rc为一个键或C1-C6烷二基；R1为卤素、C1-C6烷基、由C1-C6烷基取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基或者取代或未取代的C3-C7环烯基；R2为氧或CH2；R3为CH2或(CH2)2；R4为 、CH2或一个键；以及R5为由C1-C6烷基一次或二次任意取代的次氮基、氨基；或为在所述环上任意地具有选自N、O或S的另一杂原子的N-杂环。
用于描述式Ⅰ化合物的一般化学术语为常用的定义。例如，“烷基”本身或作为另一取代基一部分的“烷基”意指具有所述数目碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基以及所指的较高级的同系物和异构体。
术语“烷氧基”意指由氧原子连接的有所述数目碳原子的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，并且也包括支链结构如异丙氧基和异丁氧基。
术语“C1-C7链烷酰氧基”意指基团-O-C(O)-Ra，其中Ra为氢或C1-C6烷基，并且包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，也包括支链异构体如2，2-二甲基丙酰氧基和3，3-二甲基丁酰氧基。
当R为式-O-C(O)-Rc-O-(C1-C6烷基)基团时，该式包括如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、甲氧基乙酰氧基、甲氧基丙酰氧基、甲氧基丁酰氧基、甲氧基戊酰氧基、甲氧基己酰氧基、乙氧基乙酰氧基、乙氧基丙酰氧基、乙氧基丁酰氧基、乙氧基戊酰氧基、乙氧基己酰氧基、丙氧基乙酰氧基、丙氧基丙酰氧基、丙氧基丁酰氧基等。
芳基包括例如苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，就每个基团而论它们可以是未被取代的，或者由羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基单取代。
术语“卤素”意指氯、氟、溴或碘。
当R5为在N-杂环上具有任意地选自N、O或S的另一杂原子的N-杂环时，它包括吡咯烷子基、哌啶子基、六亚甲亚氨基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、3-甲基吡咯烷基、3-甲基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2，3-二氢吲哚基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。一般而言，含有氮原子的杂环为五～六元环。
取代的C3-C7环烷基和取代的C3-C7环烯基是由C1-C6烷基、羟基、-O-C(O)Ra取代的基团，这里Ra的定义同前和/或为氧基。所述基团的实例有3-甲基环戊基、3-羟基环戊基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、4-乙酰氧基环己基、4-苯甲酰氧基环己基、4-氧环己基和2-甲基环庚基。
本发明提供的上述式Ⅰ化合物的具体实例包括如下(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基吡咯烷基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-硫代吗啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲磺酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-吗啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环辛基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(4-羟基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(4-羟基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-仲丁基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二乙基氨基甲酰基)乙基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-高哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(N-吗啉基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-吡咯烷基羰基)丙基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基][4-[4-(1-哌啶基)丁基]甲酮，和[6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基][4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮。
本发明涉及下述发现式Ⅰ化合物可用于抑制子宫纤维变性。本发明提供的治疗方法是给需要治疗病人服用有效抑制子宫纤维变性剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。本发明方法包括医疗和/或(如果需要)预防治疗。一般来讲，可以将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起进行配制并压成片剂，或者配制成常用的口服给药的酏剂或溶液剂；或者配制成肌内或静脉途径给药的注射剂。本发明的化合物可以经皮给药。
用于本发明方法的所有化合物可以按既定的或类似的方法制备，如美国专利4，133，814、4，418，068和4，380，635所述的方法，将它们收编在本申请中作为参考。可能需要对上述方法进行改进，以便适合具体取代基的反应官能度。这些改进对本领域的专业人员来说是显而易见的和容易确认的。
本发明上述式Ⅰ化合物或其盐可以按下述方法制备，例如(a)使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，然后使得到的化合物9以式Ⅳ表示)与R5所示基团反应， 式Ⅱ中，R11为氢原子或低级烷基，R1的定义同上， 式Ⅲ中，X1和X2各自为卤原子，R2、R3和R4的定义同上，
式Ⅳ中，R11、R1、R2、R3、R4和X2的定义同上；或者(b)使上述式Ⅱ化合物与式Ⅴ化合物反应， 然后(c)需要时，将得到的式Ⅵ化合物中的R11转变成未取代的或由羟基、酰氧基或N，N-二低级烷基取代的氨基甲酰氧基，并且需要时，将得到的化合物转变成盐。
上述方法(a)的第一步是使上述式(Ⅱ)化合物与上述式(Ⅲ)化合物反应。
该反应可按本身已知的Friedel-Crafts酰化反应进行。在特定的限度内，该反应可以在惰性有机溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或其他卤代烃；苯、氯苯或其他芳烃；石油醚、己烷或其他烷烃、硝基苯、硝基甲烷或其他硝基烃)中，于催化剂(如氯化铝、溴化铝、氯化锌、三氟化硼、四氯化钛、氯化锡或其他路易斯酸)存在下进行。反应温度通常为约室温至反应混合物的回流温度，较好的温度范围是室温至100℃。
相对于式Ⅱ化合物，式Ⅲ化合物的用量为每摩尔式Ⅱ化合物优选至少1摩尔比例的式Ⅲ化合物，更优选1.1-5摩尔。
关于催化剂的用量，每摩尔式Ⅱ化合物应用的催化剂的量通常应为至少1摩尔的比例，优选为约1.5-10摩尔。
由该反应得到上述式Ⅳ化合物，然后使该化合物与胺(R5)反应。
式Ⅳ化合物与胺(R5)之间的反应通常在没有溶剂或在惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或其他醚；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其他酰胺；苯、甲苯或其他芳烃；或二甲亚砜)中进行。反应温度通常为室温至反应混合物的回流温度，优选的温度范围是35℃至反应混合物的回流温度。
相对式Ⅳ化合物，每摩尔式Ⅳ化合物应用的胺(R5)的量为1摩尔，通常为1.5-10摩尔是合适的。如果该反应是在没有溶剂存在下进行，那么可以应用过量的胺(R5)，同时也用作为溶剂。
上述反应优选在脱氧剂(如吡啶、三乙胺或其他有机碱、或碳酸钙、碳酸钠或其他无机碱)存在下进行，但是通常应用过量的上述胺，同时也将其用作为脱氧剂。
上述方法(b)中使上述式Ⅱ化合物与上述式Ⅴ化合物反应。
该反应可以按上述方法(a)中式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物之间反应所述相同的方式进行。
上述反应得到其中式Ⅰ化合物中R为氢或低级烷基的化合物，即上述式Ⅵ化合物，需要时可将上述式Ⅵ化合物转变成式Ⅰ化合物(其中R为未取代的氨基甲酰氧基，或为由羟基、酰氧基或N，N-二低级烷基取代的氨基甲酰氧基)。
转变为其中R是羟基的式Ⅰ化合物可以按下法进行使其中R11为低级烷基的上述式Ⅵ化合物进行脱烷基化作用。
所述脱烷基化反应通常可按下法进行在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿或其他卤代烃；或苯、甲苯或其他芳烃)中，于乙硫醇、二甲硫或其他含硫化合物以及氯化铝、三氟化硼或其他路易斯酸存在下，并在加热(优选在反应混合物的回流温度)下处理。
转变为其中R为酰氧基的式Ⅰ化合物可以容易地按下法进行例如按已知方法使其中R为羟基的式Ⅰ化合物与酰基卤于吡啶中进行酰化。
转变为其中R为未取代或由N，N-二低级烷基取代的氨基甲酰氧基的式Ⅰ化合物也可以容易地按下法进行使其中R为羟基的式Ⅰ化合物与取代或未取代的氨基甲酰氯于例如吡啶中反应。
本发明式Ⅰ化合物中，其中R4为-CH2-的化合物也可以按另一方法制备，以下式表示式Ⅶ化合物
将式Ⅶ化合物按下法进行还原，例如用氢化锂铝于四氢呋喃、二噁烷或其他溶剂中在加热并回流下进行还原。所得到的式Ⅷ化合物可以容易地进行氧化作用，例如使式Ⅷ化合物与三氧化铬于吡啶中进行反应， 如果本发明的式Ⅰ化合物中R1为由羟基取代的环烷基或环烯基，那么该化合物可以按下法制得例如使其中R1为由氧基取代的环烷基或环烯基的式Ⅰ化合物用硼氢化钠或其他复合金属氢化物于四氢呋喃或其他溶剂中进行还原。
其中R1为由酰氧基取代的环烷基或环烯基的式Ⅰ化合物可以按已知的方法制备使其中R1为由羟基取代的环烷基或环烯基的式Ⅰ化合物进行酰化。在该反应中，如果式Ⅰ化合物中R为羟基，那么R也可以同时进行酰化，并转变成酰氧基。
本发明化合物的原料式Ⅱ化合物可以按下述反应式1合成
在以上反应式中，Rd和Re各自为低级烷基，或者Rd和Re与和它们连接的碳原子结合在一起形成可以由氧基或低级烷基取代的环烷基。R11的定义同上。
其中Rd为由羟基或酰氧基取代的环烷基或环烯基的式Ⅱ化合物可以按下法合成按以上所述转化式Ⅰ化合物中R1相同的方法，使其中R1为由氧基取代的环烷基或环烯基的化合物进行转化。
用于本发明方法的化合物与各种有机和无机酸和碱反应生成药学上适用的酸和碱加成盐，并包括通常用于药物化学的生理上适用的盐。所述的盐也是本发明的一部分。形成所述盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可用由有机酸得到的盐，可以应用的有机酸有例如脂族-和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。所述药学上适用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、四邻苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水扬酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、洒石酸盐等。
此外，一些式Ⅰ化合物可与水或有机溶剂如乙醇形成溶剂化物。这些溶剂化物也打算应用于本发明的方法中。
药学上适用的酸加成盐通常由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应而制得。通常使反应物于互溶剂如乙醚或苯中进行化合。盐通常约在1小时至10天内从溶液中沉淀出，经过滤分离，或按常规方法除去溶剂。
通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵，碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，以及脂族和芳族胺，脂族二胺和羟基烷胺。在制备加成盐中尤其适用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、环己胺和乙醇胺。
与衍生它的母化合物比较，药学上适用的盐通常可提高溶解性能，因此常常更适用于配制液体剂或乳剂。
药用制剂可按本技术领域已知的方法制备。例如，将单独或与雌激素结合的化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体进行配制，并制成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；溶解阻滞剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油脂；吸附载体如高岭土和膨润土；润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及固态聚乙基乙二醇。
根据本发明，抑制子宫纤维变性所需的式Ⅰ化合物的具体剂量取决于疾病的严重程度、给药途径和有关因素，这些将由主治医生来确定。一般来讲，每天可接受和有效剂量为约0.1～1000mg，更通常为约200～600mg。需治疗的患者服用的上述剂量可为每天1次～约3次，或为了有效地抑制子宫纤维变性需要更经常地服用。
如同服用带有碱基(如哌啶子基环)的药物一样，通常优选服用式Ⅰ化合物的酸加成盐。口服本发明化合物也是有利的。为此下述口服剂形式是有效的。
制剂在以下组合物中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制剂1明胶胶囊用下列成分制备硬明胶胶囊成分量(mg/胶囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流动的粉末状淀粉0-650硅流体(Siliconefluid)(350厘沲)0-15将各成分混合，通过美国45号筛，装填入硬明胶胶囊。
将各成分混合，压成片剂。
或者每片含0.1-1000mg活性成分的片剂按以下方法制备制剂2片剂成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45
微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纤维素钠4.5硬脂酸镁0.5滑石1将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后通过美国14号筛。将制备的颗粒于50℃-60℃干燥，并通过美国18号筛。然后将预先通过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加入此颗粒中，混合后将颗粒在压片机上压片，得到片剂。
每5ml含0.1-1000mg药物的悬浮液按下法制备制剂3悬浮液成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液0.10ml调味剂适量着色剂适量加纯化水至5ml
将药物通过美国45号筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合制成调匀的糊状物。苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一部分水稀释，并在搅拌下加入糊状物中。然后加入足够的水到所需体积。
以下非限制性的试验例进一步说明本发明的方法。
试验1给3-20位患子宫纤维变性的妇女服用本发明化合物。服用化合物的量为0.1-1000mg/天，共服用3个月。
在用药期间以及停用该化合物最多达3个月时间内，观察对这些妇女子宫纤维变性的作用。
试验2采用与试验1相同的方法，不同的是服药6个月。
试验3采用与试验1相同的方法，不同的是服药1年。
试验4A.在豚鼠中诱发纤维瘤。
使用延长的雌激素刺激，以诱发性成熟雌性豚鼠的平滑肌瘤。经注射每周给动物施用3-5次雌二醇，共2-4个月或者直到肿瘤产生。每天用本发明化合物或赋形剂治疗，共治疗3-16周，然后将动物处死，取出子宫并分析肿瘤的消退。
B.在裸鼠中植入人子宫纤维瘤组织。
将人的平滑肌瘤组织植入性成熟、阉割过的雌性裸鼠腹膜腔内和/或子宫肌层中。补充外源雌激素，以诱发植入组织的生长。在某些情况下，于植入前将所得到的肿瘤细胞体外培养。通过胃管饲法每天用本发明化合物或赋形剂治疗，共治疗3-16周，取出移植物并测量生长或消退。将动物处死时，取出子宫并评估该器官的状况。
试验5A.收集人子宫纤维瘤组织，并保持于试管内作为初始非转化的培养物(primarynontransformedculture)。使外科手术标本通过无菌筛或者挑离周围组织，得到单细胞悬浮液。将细胞保持在含10%血清和抗菌素的培养基中。测定雌激素存在与不存在两种情况下的生长速度。分析细胞产生补体成分C3的能力及其对生长因子和生长激素的应答。在体外，对培养物进行评估，以分析用孕激素、GnRH、本发明化合物和赋形剂处理后其增殖应答。每周评估类甾醇激素受体的含量，以确定是否在体外保持了重要的细胞特性。使用了5-25位患者的组织。
至少一种上述试验中的活性表明，本发明化合物能够治疗子宫纤维变性。
实施例1向30mg(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮中加入1ml吡咯烷，将该混合物加热回流1小时。混合物在减压下浓缩，以蒸除吡咯烷，然后经TLC提纯(展开剂为氯仿甲醇=19∶1)，得到28mg(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮1H-NMR(CDCL3，δ)0.94-2.47(12H，m)，2.55-2.79(4H，m)，2.94(2H，t，J=6Hz)，3.41(1H，m)，3.84(3H，s)，4.19(2H，t，J=6Hz)，6.69-7.87(7H，m).
MS(m/z)449(M+)，84.
下列化合物可按实施例1相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-羟基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(3-甲基哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(4-甲基哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
实施例2向0.2ml吡咯烷的THF溶液中加入49mg氢化钠，该混合物于室温搅拌1小时。向其中加入54mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮，并将该混合物加热回流10小时。加入水并用乙酸乙酯萃取，该萃取液经TLC提纯(展开剂为氯仿甲醇=19∶1)，得到12mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基]甲酮，
1H-NMR(CDCL3，δ)1.15-2.10(14H，m)，2.67-2.86(4H，m)，3.00(2H，t，J=5.7Hz)，3.4(1H，m)，3.84(3H，s)，4.23(2H，t，J=5.7Hz)，6.78-7.88(7H，m).
MS(m/z)463(M+)，84.
以下化合物可按实施例2相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-吗啉基)乙氧基]苯基]甲酮实施例3将50mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-氯乙氧基]苯基]甲酮溶于5mlDMF中，加入20mg碘化钾和0.5ml3-甲基哌啶，该混合物于大约40℃搅拌8小时，于室温搅拌2天，于大约50℃搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残余物经TLC提纯(展开剂为氯仿)，得到31mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮1H-NMR(CKCL3，)0.87(3H，d，J=5.7Hz)，1.01-2.76(17H，m)，2.73-3.11(5H，m)，3.84(3H，s)，4.18(2H，t，J=6Hz)，6.75-7.88(7H，m).
MS(m/z)491(M+)，112.
以下化合物可按实施例3相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(N-吗啉基)丙氧基]苯基]甲酮实施例4将88mg三氧化铬加入5ml吡啶中，得到有均匀稀糊状物的黄色溶液，向其中加入105mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(1-哌啶基)丙基]苯基]甲醇的吡啶溶液，该混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰，有机层用乙酸乙酯萃取后，经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿甲醇=19∶1)，得到47mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3，δ)1.15-2.09(16H，m)，2.30-2.57(6H，m)，2.62-2.96(4H，m)，3.84(3H，s)，6.78-7.79(7H，m).
MS(m/z)475(M+)，98.
以下化合物可按实施例4相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(二甲氨基)丙基]苯基]甲酮(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-[(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮实施例5
将50mg(6-甲氧基-2-(4-氧环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于4ml甲醇和0.5mlTHF中，并用冰冷却。加入6mg硼氢化钠，该混合物于0℃搅拌15分钟。向反应混合物中加入水，有机层用乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，随后蒸除溶剂。所得的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿∶甲醇=19∶1)，得到32mg(6-甲氧基-2-(4-羟基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3)1.10-2.20(14H，m)，2.60-3.00(4H，m)，3.06(2H，t，J=6Hz)，3.60(2H，m)，3.85(3H，s)，4.41(2H，t，J=6Hz)，6.70-7.30(5H，m)，7.80(2H，d，J=9HZ).
MS(m/z)493(M+)，382，323，98.
实施例6向20ml二氯甲烷中加入200mg氯化铝，于0℃搅拌混合物时，滴加0.3ml草酰氯的10ml二氯甲烷溶液，并于0℃再搅拌10分钟。滴加100mg4-苯基丁基吡咯烷的2ml二氯甲烷溶液，并于室温搅拌30分钟。加入水，有机层用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物溶于20ml二氯甲烷中，加入100mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩和200mg氯化铝，该混合物于室温搅拌2小时。于25℃或低于25℃下，向反应混合物中加入1mlTHF、0.3ml20%盐酸和1ml水，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液，以碱化该溶液，有机层用二氯甲烷萃取，并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿∶正己烷=1∶5)，得到54mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)丙基]苯基]甲酮。
MS(m/z)489(M+)，113。
以下化合物可以按实施例6相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]苯基]甲酮(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲基氨基甲酰基)丙基]苯基]甲酮实施例7将35mg(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮溶于5ml二氯甲烷中，加入65mg氯化铝和0.03ml乙硫醇，该混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入0.3mlTHF、0.075ml20%盐酸和0.3ml水，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液，以碱化该溶液，有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到21mg(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.24-2.27(8H，m)，2.37(6H，s)，2.81(2H，t，J=5.5Hz)，4.18(2H，t，J=5.5Hz)，6.68-7.87(7H，m).
MS(m/z)409(M+)，58.
以下化合物可按实施例7相同的方法合成。
(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-吗啉基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌嗪基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[2-(1，2，3，4-甲氢异喹啉基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-羟基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-1-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-1-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-2-(4-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羟基-2-(1-甲基环辛烯基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二乙氨基))丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-(3-甲基哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-吗啉基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-(4-羟基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮[6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]苯基]甲酮实施例8将27mg(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于1ml吡啶中，加入0.1ml苯甲酰氯，该混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰，将该系统搅拌1小时。有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，所得的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿∶甲醇=9∶1)，得到37mg(6-苯甲酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮1H-NMR(CD3OD，δ)1.17-1.96(16H，m)，2.62-2.73(4H，m)，2.92(2H，t，J=5.6 Hz)，4.25(2H，t，J=5.6Hz)，6.98-8.22(12H，m).
MS(m/z)567(M+)，98.
以下化合物可实施例8相同的方法合成。
(6-二甲基氨基甲酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-苯甲酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-苯甲酰氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-苯甲酰氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮
(6-苯甲酰氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮实施例9将10mg(6-羟基-2-(4-羟基环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮、0.5ml乙酐和0.5ml吡啶的混合物于室温搅拌18小时。向反应混合物中加入冰，将该系统搅拌30分钟，随后有机层用乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿∶甲醇=9∶1)，得到5mg[6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H=NMR(CDCL3，)1.10-2.20(14H，m)，2.01(3H，s)，2.31(3H，2)，2.60-2.90(4H，m)，3.03(2H，t，J=6Hz)，4.36(2H，t，J=6Hz)，4.70(1H，m)，6.80-7.60(5h，m)，7.80(2H，d，J+8.8Hz).
MS(m/z)563(M+)，452，434，393，351，309，98.
以下化合物可按实施例9相同的方法合成。
(6-乙酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
权利要求
1.适用于抑制子宫纤维变性的药物组合物，所述药物组合物含有下式化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物作为活性成分 其中R为氢、羟基、C1-C6烷氧基、式-O-C(O)-Ra基团，这里Ra为氢，由氨基、卤素、羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C7链烷酰氧基、氨基甲酰基和/或芳基任意取代的C1-C6烷基；或者Ra为由芳基任意取代的C1-C6链烯基；或者Ra为C3-C7环烷基；或者Ra为由羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤素任意取代的芳基；或者Ra为-O-芳基，所述芳基可由羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤素任意取代，或R为式-O-SO2-Rb基团，这里Rb可以是C1-C6烷基或者是由C1-C6烷基任意取代的芳基；或者R为氨基甲酰氧基，这里氮可以由C1-C6烷基一次或二次取代；或者R为式-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)，这里Rc为一个键或C1-C6烷二基；R1为卤素，C1-C6烷基，由C1-C6烷基取代的C1-C7烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，或者取代或未取代的C3-C7环烯基；R2为氧或CH2；R3为CH2或(CH2)2；R4为 、CH2或一个键；和R5为由C1-C6烷基一次或二次任意取代的次氮基、氨基；或为在所述环上任意地具有选自N、O或S的另一杂原子的N-杂环。
2.按权利要求1的药物组合物，其中所述化合物为(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
3.按权利要求1的药物组合物，其中所述化合物为(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，或(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮。
4.按权利要求1的药物组合物，其中所述化合物为(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，或(6-乙酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
全文摘要
抑制子宫纤维变性的方法，该方法包括给需要治疗的病人服用有效量的(I)式化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，其中各代号意义详见说明书。
文档编号A61K31/38GK1109749SQ94117658
公开日1995年10月11日 申请日期1994年10月27日 优先权日1993年10月28日
发明者H·U·布赖恩特, T·A·格里斯 申请人:伊莱利利公司