专利名称：氨基喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的氨基喹啉衍生物以及通式Ⅰ碱性化合物的可药用盐， 其中符号R1至R6代表氢、或其中的一个或二个代表烷基，而其他的代表氢，R7和R8代表烷基、链烯基或芳烷基，或者R7和R8与N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它们可任意被烷基、八氢吲哚或3-氮杂双环[3，2，2]壬烷取代，且n＝0或1，或者其中符号R1和R3代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，所有剩下的符号至R6代表氢，n＝0，且R7和R8具有上述意义，或者其中符号R1和R7代表亚甲基或二亚甲基且n＝1，R1和R7代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n＝0，R3和R7代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n＝1，
R3和R7代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n＝0，R5和R7代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n＝1，R1和R5代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n＝1，所有剩下的取代基代表氢，R8除外，R8代表烷基、链烯基或炔基，或者其中符号R3和R5代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n＝1，所有剩下的取代基至R6代表氢，且R7和R8代表烷基、链烯基或芳烷基，或R7和R8与N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它们可任意被烷基取代，R9代表氢或卤素，且R10代表卤素或三氟甲基。
这些化合物是新的，但下列化合物除外N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基]胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-2-基-甲基)胺，和(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺，它们具有出人意料的性能，即它们不仅对抗氯奎敏感性疟病原体，而且对抗氯奎抗性疟病原体都具有同样良好的作用，也就是说，它们对氯奎不具有交叉抗性。
不仅不存在交叉抗性出人意料，而且与氯奎相比在某种程度上更好的良好活性也出人意料。迄今有人已假设，交叉抗性存在于类氯奎化合物之间。只有某些含有两个喹啉环且与氯奎没有什么结构联系的双喹啉类化合物具有一定的对抗氯奎抗性疟病原体的活性。尤其是由J.L.Vennerstrom所描述的那些化合物(J.L.Vennerstrom等人，J.Med.Chem.，35，2129-2134(1992))。此外，迄今已有人假设，具有缩短或加长侧链的氯奎类似物与氯奎相比具有较低的对抗疟病原体的活性(R.L.O′Brien和F.E.Hahn，Chloroquin Structural Requirements for Binding to Deoxyribonucleic Acid and Antimalarial Activity，Antimicrob.Agents Chemother，1965，315-320)。
因此，迄今为止简单的氯奎类似物被认为是不令人感兴趣的，并且不适于治疗疟疾。与此假设相反，现已发现式Ⅰ化合物特别适于预防疟疾并用于其治疗，尤其是在其中的病原体对氯奎有抗性的情况下。
本发明的目的是式Ⅰ化合物及其可药用盐在控制或预防疾病，尤其在控制氯奎抗性和氯奎敏感性疟病原体方面的应用、新的式Ⅰ化合物及其盐本身及其作为治疗活性物质的应用、所述新化合物和盐的制备，以及含有新化合物或盐的药物和这些药物的制备。
本发明所用术语“烷基”表示直链或支链饱和烃残基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。卤素表示氯、溴、氟或碘。
尤其优选的化合物是这样的化合物，其中符号R1至R6表示氢，以及其中一个或二个表示烷基、而其他的代表氢，R7和R8表示烷基、链烯基或芳烷基，或与N原子一起表示吡咯烷或哌啶，它们任选被烷基取代，且n＝0或1。
特别优选的通式Ⅰ化合物为(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2，N2，N2-三甲基-丙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺，(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺，和(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺。
还优选的是(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，
(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺，(S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺，和(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺。
按照本发明，新的式Ⅰ化合物可如下制备a)使通式Ⅱ的喹啉衍生物与通式Ⅲ的氨基化合物反应，
其中R9和R10具有上述意义，且R为离去基团， 其中取代基R1至R8具有上述意义，或者b)使通式Ⅳ的烷氨基-喹啉衍生物与式Ⅴ的胺反应， 其中R1至R6及R9和R10具有上述意义，且R为离去基团，
其中R7和R8具有上述意义，或者c)使式Ⅰ化合物(其中R1至R6以及R9和R10具有上述意义，R7和R8为氢，或其中之一代表氢而另一个代表烷基)与适用于氨基的烷基化反应的烷基化剂反应，以及d)如果需要，用酸将碱性式Ⅰ化合物转化为可药用盐。
按照本发明方法变体a)，使相应取代的在4-位含有离去基团的喹啉衍生物与通式Ⅲ的氨基化合物反应，各取代基具有上述意义，且R代表离去基团。
离去基团适宜为卤素、O-甲基磺酰基或O-甲苯磺酰基。所述反应适宜在温度为120°至180℃之间且在溶剂中进行，尤其优选的溶剂为苯酚、乙氧基乙醇、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷。反应时间可在2至28小时之间变化。
制备通式Ⅰ化合物的另一种可能性包含使用方法变体b)。
适宜地，在封管中使式Ⅳ化合物(其中R为离去基团，所有其他取代基符合上述定义)以相应取代的烷氨基喹啉衍生物的盐酸盐形式与式Ⅴ的脂族胺或环胺反应，其中所述胺可同时用作溶剂。反应历时24小时。优选温度范围为90°至110℃之间。该反应也可在两种反应组分均可溶的溶剂中进行，例如在DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中进行。通过加入酸进行向可药用盐的转化。尤其优选HCl，因为盐酸具有生理相容性，尤其适合的适宜溶剂为异丙醇、乙醚或二噁烷。
适于方法变体c)的烷基化剂为(例如)与甲酸相结合的甲醛，在此情况下，所述反应优选在过量甲酸中进行。其他可以考虑的烷基化剂是脂族或芳香醛类与复合氢化物(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)的混合物。这些反应可以在醇溶液或水溶液中方便地进行。
合成方法变体a)所需的通式Ⅱ的喹啉衍生物为市售产品，或可按照本身已知的方法制备，例如7-氯-4-羟基喹啉可用三溴氧化磷转化为7-氯-4-溴-喹啉。
通式Ⅲ的脂族胺或环胺在某种程度上也是市售产品，或可按本身已知的方法制备。起始点可适宜为可与硝基乙烷或2-硝基丙烷反应的环胺(如吡咯烷或哌啶)或脂族胺(如二甲胺或二乙胺)。然后可按本身已知的方法(如用阮内镍氢化)将所得硝基化合物还原为通式Ⅲ化合物。
另一种制备通式Ⅲ化合物的可能性包含用二乙胺和高氯酸盐将环烷烃氧化物转化为2-(二乙氨基)-环烷醇类。适宜将这些醇未经进一步纯化溶于THF中，并用邻苯二甲酰亚胺和三苯膦处理，随后在室温搅拌数小时。纯化后，所得N，N-二乙基-2-邻苯二甲酰亚氨基-环烷胺用浓盐酸皂化。
类似地，也可使用(例如)环胺(如吡咯烷)来代替二乙胺和其他脂族胺。如果环胺(如哌啶)与丙烯腈反应，则得到相应的丙腈，将其在室温和10巴条件下、在二氧化铂存在下氢化为相应的丙胺。
合成方法变体b)所需的起始物质、其中离去基团表示卤素基团(优选氯)的相应的通式Ⅳ的烷氨基-喹啉衍生物可方便地如下进行制备将可按R.C.Elderfield，J.Am.Chem.Soc.68，1250(1946)合成法制备的相应的喹啉氨基(quinolinamino)-乙醇悬浮液用亚硫酰氯处理，其中反应温度不应超过30℃。然后，将所述混合物在室温搅拌1小时，蒸发至干并纯化。
如前所述，通式Ⅰ的氨基喹啉衍生物及其可药用盐具有极有价值的药理性质。
所述化合物对抗氯奎抗性和氯奎敏感性疟病原体的活性从下列各表中可明显地看出。
体外测定抗P.falciparum活性的试验方法按照Desjardin等人的方法在从异步性培养物中获得的P.falciparum的红细胞内阶段测试各种制剂(Desjardins，R.E.等人Quantitative assessment of antimalarial activity in Vitro by a semiautomated microdilution technique.Antimicrob. Agents Chemother.16，710-718(1979))。
培养基由RPMI1640，并加入25mM HEPES、25mM NaHCO3、100μg/ml新霉素和10%人血清(A+)组成。人-A+红细胞用作P.falciparum宿主细胞。将寄生物保持在37℃和3%O2、4%CO2、93%N2气氛中以及95%相对湿度下。
为测定活性，将各制剂溶于DMSO中，并用培养基预稀释至适宜的起始浓度，随后在第二阶段以6-7步将其滴定入微滴度板中。加入寄生物培养物(0.7%血内疟原虫的2.5%红细胞悬浮液)后，将试验板在上述条件下保温48-72小时。在不同制剂浓度中寄生物的生长是通过与在相同试验板中的未处理的对照培养物相比较，使用[G-3H]一次黄嘌呤结合法测定的。由所得的剂量-活性曲线，按照Logit回归分析法计算50%生长抑制(IC50)。
所述制剂在至少一个氯奎抗性和一个氯奎敏感性P.falciparum菌株上进行试验。为了确定进一步的特性，可包括其他敏感性和抗性菌株。
体内测定抗Plasmodium berghei活性的试验方法将各制剂用感染了疟病原体(Plasmodium berghei)的小鼠进行试验。用体重约为25g的雄性患白化病的小鼠(IBMMORO(SPF)，FUELLINSDORF)作试验动物。将其按每笼5只分组保存在21°-22℃的适应室中。随意对其给予低PABA含量的食物(NAFAG FUTTER No.9009PAB-45，PABA含量为45mg/kg)和饮水。在试验的第一天(D0)，将试验动物感染Plasmodium berghei(菌株ANKA)。为此，使用含有约30%血内疟原虫的供血小鼠的肝素化血，将其用生理盐水稀释以使其每毫升含有108个寄生红细胞。向待处理小鼠和对照小鼠静脉(i.v.)注射0.2ml该悬浮液。在未处理对照动物中血内疟原虫一般在感染后的第三天(D+3)达到30-40%，而试验动物在+5至+7天之间死亡。
将待测物质溶于或悬浮于蒸馏水中或7%吐温80、3%醇(96%)和水的混合物中。通常，0.25ml该溶液或悬浮液一次经皮下和经口对5只试验动物给药。感染后24小时进行处理。在每次试验中用溶剂或悬浮液基质以相同的方式处理10只对照动物。
在第一次试验中以10mg/kg的单次剂量试验所有物质。只有那些在该试验(10mg/kg)中显示出90%血内疟原虫降低的物质才用于滴定。
处理后48小时(D+3)，从所有动物的尾静脉血制备血点，并用Giemsa染色。通过在显微镜下计数测定对照组以及已用试验化合物处理的各组的平均红细胞感染率(以%表示的血内疟原虫)。计算对照组感染率(100%)和处理组感染率平均值的差别，并以百分降低(GI%)表示。通过JMP程序(非线性拟合)以数学方式测定ED50或ED90。以mg/kg表示的ED50(ED90)是这样一种剂量，即将其单次给药后，与对照组相比，可使平均红细胞感染率降低50%(90%)。
表1包括用于人病原体Plasmodium falciparum的氯奎敏感性和氯奎抗性菌株的生长抑制的体外测定的IC50值。
表2包括有关测定的对抗小鼠Plasmodium berghei活性的数据GI%是指在以单次剂量10mg/kg经口(po)或皮下(sc)施用试验物质后，血内疟原虫的百分降低;ED50和ED90是经口或皮下施用试验物质的有效剂量。
表1
表2 在下列用于说明本发明、但并不以任何方式限制其范围的实施例中，所有温度均以摄氏度给出。250M2-1H-NMR谱在室温下测定，化合物的δ(ppm)值是相对于δ(TMS)＝0.0ppm测定的。
实施例1(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺将5g4，7-二氯喹啉、6.5ml1-N，N-二甲基氨基-2-丙胺和0.8g苯酚在140℃反应6小时。冷却后加入40mg水，用浓氢氧化钠溶液将混合物调至pH12，并将其每次用150ml乙酸乙酯萃取三次。蒸发溶剂后所剩残余物用1份异丙醇和1份乙腈重结晶。得到3.48g无色晶体，m.p.168-170℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.29(d，J＝7Hz，3H)，2.24(s，6H)，2.36(dd，J＝6Hz和12.5Hz，1H)，2.59(dd，J＝9Hz和12.5Hz，1H)，3.62(m，1H)，5.90(宽，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，7.34(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
可用类似的方法制备下列化合物实施例2(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺用5g4，7-二氯喹啉和6.56g1-N，N-二乙基氨基-2-丙胺制得3.91g碱;从乙腈中得到无色晶体，m.p.90-92℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.01(t，J＝7Hz，6H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)，2.4-2.7(m，6H)，3.57(m，1H)，6.13(br.，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，7.36(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
所述二盐酸盐是通过向在异丙醇中的溶液中加入HCl得到的;为无色晶体，m.p.268-270℃。
实施例3(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)胺由3.18g4，7-二氯喹啉和4.12g2-(吡咯烷-1-基-丙基)胺制得3.36g碱;从乙腈中得到无色晶体，m.p.160-163℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.32(t，J＝7Hz，3H)，1.75(m，4H)，2.55(m，5H)，2.83(dd，J＝9Hz和J＝12Hz，1H)，3.67(m，1H)，5.92(br.，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，7.35(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
通过向4倍体积的乙醚中滴加入所述碱在盐酸的异丙醇溶液(0.35N)中的溶液制得二盐酸盐，为无色晶体，在143℃分解。
实施例4(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙基)胺由5.22g4，7-二氯喹啉和7.5g2-(哌啶-1-基-丙基)胺制得3.62g标题化合物;从乙醇中得到无色晶体，m.p.168-171℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.30(d，J＝6.5Hz，3H)，1.3-1.6(m，6H)，2.3-2.6(m，6H)，3.62(m，1H)，6.20(宽，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，7.39(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
实施例5N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺由5.9g4，7-二氯喹啉和5.3g2-二甲氨基乙胺制得1.09g标题化合物;从乙酸乙酯中得到无色晶体，m.p.122-124℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)2.30(s，6H)，2.68(m，2H)，3.28(m，2H)，5.91(br.t，1H)，6.37(d，J＝5.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(d，J＝5.5Hz，1H).
实施例6N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺由4，7-二氯喹啉和2-(N，N-二甲基氨基)乙胺制得标题化合物;从异丙醇中得到无色晶体，m.p.高于250℃。
1H-NMR in DMSO-d6/D2O，δ(ppm)1.28(t，J＝7.5Hz，6H)，3.28(q，J＝7.5Hz，4H)，3.49(t，J＝Hz，2H)，4.00(t，J＝Hz，2H)，7.06(d，J＝7Hz，1H)，7.75(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.02(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.65(d，J＝9Hz，1H).
实施例7(7-氯-喹啉-4-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)胺由3.96g4，7-二氯喹啉和5ml1-(2-氨基乙基)吡咯烷制得3.37g碱;在重结晶前，粗产物用乙酸乙酯在300g氧化铝(活性级Ⅱ)上过滤纯化。用400ml洗脱液得到淡黄色晶体，将其用95ml乙腈重结晶，得到3.37g无色晶状产物，m.p.134-136℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.83(m，4H)，2.59(m，4H)，2.87(dd，J＝6Hz和7Hz，2H)，3.33(m，2H)，5.92(宽 1H)，6.38(d，J＝6Hz，1H)，7.36(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
通过向上述碱在异丙醇中的溶液中加入HCl得到二盐酸盐，为无色晶体，m.p.212-213℃。
实施例8(7-氯-喹啉-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)胺由3.96g4，7-二氯喹啉和4.8g1-(2-氨基乙基)哌啶制得3.57g碱(在140℃反应持续5小时)，从乙腈中得到淡黄色晶体，m.p.148-151℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.45-1.7(m，6H)，2.46(m，4H)，2.72(t，J＝6Hz，2H)，3.29(m，2H)，6.12(br.，1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.5Hz和8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz).
实施例9(1RS，2RS)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二乙基-环已-1，2-二胺用15.2g4，7-二氯喹啉和13.4g2-(二乙基氨基)环已胺制得11.3g碱(在140℃反应持续16小时);从乙腈中得到无色晶体，m.p.110-114℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.1-1.45(m，5H)，1.75-2.0(m，3H)，2.38(m，2H)，2.54(m，2H)，2.70(m，1H)，3.10(m，1H)，6.43(d，J＝6Hz，1H)，6.55(br.s，1H)，7.36(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝2.5Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
从盐酸的异丙醇溶液中得到二盐酸盐;从乙腈中得到无色晶体，在198℃分解。
实施例10(1RS，2RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(2-吡咯烷-1-基-环己基)胺用3.6g4，7-二氯喹啉和3.06g(2-吡咯烷-1-基-环己基)胺制得3.87g标题化合物(在120℃反应持续24小时);从乙腈/乙醇中得到无色晶体，m.p.228-231℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.25-2.0(m，12H)，2.22(m，1H)，3.11(m，1H)，3.40(m，1H)，3.98(m，1H)，4.47(m，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.5Hz和9.5Hz，1H)，8.12(d，J＝2.5Hz，1H)，8.64(d，J＝7.5Hz，1H)，8.98(d，J＝9.5Hz，1H)，9.65(d，J＝9.5Hz，1H)，10.15(br.s，1H)，14.63(br.s，1H).
实施例11(1RS，2RS)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二乙基-环戊-1，2-二胺用16g4，7-二氯喹啉和12.7g2-(二乙基氨基)环戊胺制得8.16g碱(在140℃反应持续16小时)。用盐酸的异丙醇溶液可由其得到7.84g二盐酸盐;用乙腈/乙醇得到无色晶体，m.p.186-190℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.45(d，J＝6Hz，6H)，1.8-2.4(m，6H)，2.56(m，1H)，3.1-3.5(m，4H)，5.20(m，2H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.5Hz和9.5Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24(d，J＝7.5Hz，1H)，9.41(d，J＝9.5Hz，1H)，11.55(br.s，1H)，14.55(br.s，1H).
实施例11a(1RS，2RS)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)胺用3.56g4，7-二氯喹啉和2.79g2-(吡咯烷-1-基)-环戊胺制得1.78g碱。
C18H22ClN3(315.85)计算值C68.45%，H7.02%，Cl11.22%，N13.30%实测值C68.32%，H7.00%，Cl11.36%，N13.11%用盐酸的异丙醇溶液可由其得到1.64g二盐酸盐，从乙腈/乙醇中得到无色晶体，m.p.173℃(分解)1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.7-2.0(m，8H)，2.3-2.4(m，2H)，3.09(m，2H)，3.53(m，2H)，4.40(m，1H)，4.79(m，1H)，7.01(d，1H，J＝7Hz)，7.79(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.66(d，J＝7Hz，1H)，9.04(d，J＝9Hz，1H)，9.86(d，J＝7.5Hz，1H)，11.75(br.s，1H)，14.55(br.s，1H).
实施例12(7-氯-喹啉-4-基)-(1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基)胺用8.5g4，7-二氯喹啉和11g2-(氨基甲基)-1-乙基-吡咯烷制得9.64g碱。在重结晶前，将粗反应产物用色谱法在400g氧化铝(活性级Ⅱ)上纯化;用乙酸乙酯和已烷的1∶1的混合物作洗脱剂。在400ml初馏物后，产物用1.5升洗脱剂洗脱，用120ml己烷重结晶后，得到9.64g无色晶体;m.p.85-86℃。
通过溶解于15ml异丙醇中，加入20ml3.6N盐酸的异丙醇溶液并将其逐滴加入到100ml乙醚中，得到12g无色晶状二盐酸盐，m.p.239-240℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，1.95(m，3H)，2.27(m，1H)，3.16(m，2H)，3.48(m，2H)，3.88(m，1H)，4.14(m，2H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.78(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，8.24(d，J＝3Hz，1H)，8.69(d，J＝8Hz，1H)，8.94(d，J＝9Hz，1H)，10.08(t，J＝6Hz，1H)，11.20(br.s，1H)，14.80(br.s，1H).
实施例12a(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺与实施例12的方法类似，用2.91g4，7-二氯喹啉和1.68g2-(氨基甲基)-1-甲基-吡咯烷制得60mg碱，从已烷中得到无色晶体，m.p.114-116℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.5-1.7(m，3H)，1.80-2.0(m，1H)，2.17(m，1H)，2.35(s，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.98(m，1H)，3.14(m，1H)，3.40(m，1H)，6.50(d，J＝5Hz，1H)，7.21(t，J＝6Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.5Hz和9.5Hz，1H)，7.79(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24(d，J＝5Hz，1H)，8.40(d，J＝9.5Hz，1H).
实施例13(7-氯-喹啉-4-基)-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)胺将4.95g4，7-二氯喹啉、7.1g2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-丙胺和5g苯酚在140℃反应16小时。冷却熔化物后，加入25ml水，用少量浓盐酸将混合物调至pH1，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml。然后，加入浓氢氧化钠溶液至pH12，产物用乙酸乙酯萃取三次，每次用100ml。蒸发溶剂后得到的粗产物用色谱法在400g氧化铝(活性级Ⅱ)上纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶4)洗脱。用己烷重结晶后得到2.37g无色晶体，m.p.89-91℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.48(s，6H)，1.86(m，4H)，2.71(s，2H)，2.75(m，4H)，6.60(d，J＝6Hz，1H)，6.84(br.，1H)，7.33(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.91(d，J＝3Hz，1H)，8.45(d，J＝6Hz，1H).
通过向所述碱的无水二噁烷溶液中加入3.3N HCl的二噁烷溶液得到二盐酸盐;为无色晶体，m.p.249-252℃。
实施例14(7-氯-喹啉-4-基)-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)胺将4.57g4，7-二氯喹啉、7.5g2-甲基-2-(哌啶-1-基)-丙胺和0.75g苯酚在180℃反应16小时。将按前面实施例所述方法分离的粗反应产物在重结晶前在200g氧化铝(活性级Ⅱ)上纯化;用甲苯和丙酮的1∶1混合物作洗脱剂。在含有未反应的4，7-二氯喹啉的初馏物洗脱掉后，洗脱出产物，用5ml乙腈重结晶后，得到0.8g无色晶体，m.p.143-147℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.46(s，6H)，1.50(m，2H)，1.65(m，4H)，2.51(s，2H)，2.65(m，4H)，6.62(d，J＝6Hz，1H)，6.83(br.s，1H)，7.37(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.93(d，J＝3Hz，1H)，8.46(d，J＝6Hz，1H).
实施例15N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺使用4，7-二氯喹啉和3-(N，N-二甲基氨基)-丙胺，从乙酸乙酯-己烷中得到无色晶体，m.p.111-113℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.86(五重峰，J＝6Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.58(m，2H)，3.39(m，2H)，6.31(d，J＝5.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝2Hz，1H)，7.94(br.s，1H)，8.48(d，J＝5.5Hz).
实施例16N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺用3.96g 4，7-二氯喹啉和5.2g 3-(N，N-二乙基氨基)-丙胺制得2.99g碱(在140℃反应持续4小时);从乙腈中得到无色晶体，m.p.77-78℃。
1H-NMR in CDCl3，δ(ppm)1.10(t，J＝7Hz，6H)，1.92(五重峰，J＝6Hz，2H)，2.65(m，6H)，3.38(m，2H)，6.29(d，J＝5.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，8.18(br.s，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz).
用盐酸的异丙醇溶液得到二盐酸盐;从异丙醇中得到无色晶体，从118℃开始分解。
实施例17(7-氯-喹啉-4-基)-(3-吡咯烷-1-基-丙基)胺用7.72g 4，7-二氯喹啉和5g 3-(吡咯烷-1-基)-丙胺制得3.08g标题化合物(在140℃反应持续16小时);所述碱用盐酸的异丙醇溶液转化成二盐酸盐，将其用乙腈/乙醇重结晶得到无色晶体，m.p.204-206℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.96(m，4H)，2.14(m，2H)，3.00(m，2H)，3.26(m，2H)，3.51(m，2H)，3.67(m，2H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，8.13(d，J＝2.5Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.81(d，J＝9Hz，1H)，9.86(d，J＝6Hz，1H)，11.13(br.s，1H)，14.55(br.s，1H).
实施例18(7-氯-喹啉-4-基)-(3-哌啶-1-基-丙基)胺用2.83g 3-(哌啶-1-基)-丙胺和3.94g 4，7-二氯喹啉制得2.73g标题化合物(在140℃反应持续16小时);用盐酸的异丙醇溶液将该碱(从乙腈中得到的淡黄色晶体，m.p.113-116℃)转化为二盐酸盐，将其用乙腈/乙醇重结晶得到无色晶体，m.p.137-141℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.28(m，1H)，1.54-1.76(m，5H)，2.08(m，2H)，2.78(m，2H)，3.07(m，2H)，3.27-3.38(m，2H)，3.53(m，2H)，6.21(d，J＝7Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，8.01(d，J＝2.5Hz，1H)，8.43(d，J＝7Hz，1H)，8.73(d，J＝9Hz，1H)，9.88(d，J＝6Hz，1H)，10.67(br.s，1H)，14.63(br.s，1H).
实施例19(1-苄基-哌啶-4-基)-(7-氯-喹啉-4-基)胺用10g4，7-二氯喹啉和10.26ml4-氨基-1-苄基哌啶制得5.65g标题化合物;由乙腈中得到无色晶体，m.p.166-168℃。用盐酸的异丙醇溶液由其得到二盐酸盐，从乙腈/乙醇中得到无色晶体，m.p.高于25℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)2.1-2.4(m，4H)，3.04(m，2H)，3.44(m，2H)，4.08(br.s，1H)，4.30(s，2H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.67(m，2H)，7.78(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，8.12(d，J＝2.5Hz，1H)，8.61(d，J＝7.5Hz，1H)，8.81(d，J＝9.5Hz，1H)，9.30(d，J＝7.5Hz，1H)，11.50(br.s，1H)，14.55(br.s，1H).
实施例19a(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺用11.29g4，7-二氯喹啉和6.5g3-氨基-1-甲基-哌啶制得4g标题化合物;从乙腈中得到无色晶体，m.p.149-150℃。
C15H18ClN3(275.78)计算值C65.33%，H6.58%，Cl12.86%，N15.24%实测值C65.25%，H6.64%，Cl12.87%，N15.11%1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)1.3-1.95(多重峰 m，6H)，2.02(s，3H)，2.67(m，1H)，2.92(m，1H)，3.67(m，1H)，6.54(d，J＝6Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.5Hz和9Hz，1H)，7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，8.32(d，J＝9Hz，1H)，8.39(d，J＝6Hz，1H).
实施例20(5-氨基-2，2，4-三甲基-环戊基甲基)-(7-氯-喹啉-4-基)胺用3.1g 4-溴-7-氯喹啉和11ml 2-(氨基甲基)-3，3，5-三甲基环戊胺制得480mg标题化合物的异构体混合物;从盐酸的异丙醇溶液中得到无色晶体，m.p.高于250℃。1H-NMR(250Mz)表明存在两种主要组分和两种次要组分的混合物。
C18H24N3Cl·2HCl·0.5H2O
计算值C54.08%，H6.81%，N10.51%，Cl26.60%实测值C54.24%，H6.82%，N10.76%，Cl26.71%实施例21N1，N1-二乙基-N2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-乙-1，2-二胺将5g4-氯-7-(三氟甲基)-喹啉和10g2-N，N-二乙基氨基-乙胺在150ml二甲基乙酰胺中于120℃搅拌16小时。冷却后，将混合物在水喷射泵抽真空条件下浓缩，残余物溶于150ml水和少量盐酸中，以使pH达到4.8。每次用100ml乙酸乙酯萃取3次后，用1N氢氧化钠溶液将混合物调至pH10.2，并将该碱性产物用3×100ml乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂后，产物用乙腈重结晶，得到1.96g无色晶体，m.p.122-124℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.61(q，J＝7Hz，4H)，2.83(t，J＝6Hz，2H)，3.27(m，2H)，6.23(m，1H)，6.45(d，J＝6Hz，1H)，7.60(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.61(d，J＝6Hz，1H).
用类似的方法制备实施例22N1，N1-二甲基-N2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-乙-1，2-二胺使用4-氯-7-(三氟甲基)-喹啉和2-N，N-二甲基氨基-乙胺;从己烷中得到无色晶体，m.p.110-113℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)2.31(s，6H)，2.69(m，2H)，3.29(m，2H)，6.05(m，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，7.51(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.61(d，J＝6Hz，1H).
实施例23(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺在封管中将2.5gN-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺(quinolinamine)盐酸盐在25ml3-甲基哌啶中于100℃保持24小时。然后加入100ml水，用浓氢氧化钠溶液将混合物调至pH12，并且乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml。合并的萃取物用少量水洗涤，并浓缩。残余物用80ml丙酮重结晶，得到0.88g无色晶体，m.p.148-151℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)0.90(d，J＝6Hz，3H)，0.98(m，1H)，1.6-1.75(m，5H)，2.04(dt，J＝3.5Hz和7Hz，1H)，2.75(m，2H)，2.84(m，2H)，3.31(m，2H)，6.20(宽，1H)，6.37(d，J＝6Hz，1H)，7.38(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.96(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
下列化合物可用类似的方法用适宜的胺制备实施例24(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺用2.5gN-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺盐酸盐制得2.72g标题化合物;从乙腈中得到无色晶体，m.p.154-156℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)0.96(d，J＝6Hz，3H)，1.28(m，2H)，1.43(m，1H)，1.68(m，1H)，2.06(m，2H)，2.73(m，2H)，2.90(m，2H)，3.29(m，2H)，6.10(宽，1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.36(dd，J＝3Hz and 9Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
实施例25(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺用2.5g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺盐酸盐制得2.1g标题化合物;从乙腈中得到无色晶体，m.p.151-153℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)0.98(s，6H)，1.29(m，2H)，1.66(m，1H)，2.12(m，2H)，2.45(m，2H)，2.69(t，J＝6Hz，2H)，3.28(m，2H)，6.20(宽，1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.37(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.96(d，J＝3Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
实施例26(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺用2.5g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺盐酸盐制得1.4g标题化合物;从乙腈中得到无色晶体，m.p.133-134℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)1.12(d，J＝6.5Hz，6H)，1.30-1.75(m，6H)，2.17(dt，J＝4Hz and 10Hz，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.86(tm，1H)，3.1-3.3(m，3H)，6.13(宽，1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.38(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
实施例27(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2-乙基-哌啶-1-基)-乙基]胺用N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺盐酸盐制得1.52g标题化合物;从乙腈中得到无色晶体，m.p.115-117℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.3-1.75(m，8H)，2.21(m，2H)，2.39(m，2H)，2.57(m，1H)，2.85(m，1H)，3.16(m，1H)，3.26(m，2H)，5.17(宽1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.37(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H).
实施例28(2R，6S)-(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺用2.5g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺盐酸盐制得0.4g标题化合物;从乙腈中得到无色晶体，m.p.138-139℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)1.14(d，J＝6.5Hz，6H)，1.2-1.7(m，6H)，2.57(m，2H)，2.94(t，J＝7Hz，2H)，3.31(m，2H)，5.85(宽，1H)，6.38(d，J＝6Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.5Hz和9.5Hz，1H)，7.70(d，J＝9.5Hz，1H)，7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
实施例29(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]胺用2.5g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺盐酸盐制得0.67g标题化合物(异构体混合物，顺式∶反式＝3∶1);从乙腈中得到无色晶体，m.p.142-143℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)0.88和1.00(d，J＝6.5Hz，6H;比例3∶1)，1.3-2.0(几组m，4H)，2.2-2.84(几组m，6H)，3.29(m，2H)，6.12和6.20(宽，1H;比例3∶1)，6.37(d，J＝6Hz，1H)，7.37(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
实施例30(7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]胺用1.3g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺盐酸盐制得0.35g标题化合物(异构体混合物，顺式∶反式＝15∶1);从丙酮中得到淡黄色晶体，m.p.127-130℃。
1H-NMR in DMSO-D6;δ(ppm)0.94和1.06(d，J＝6.5Hz，6H;比例15∶1)，1.29(m，2H)，1.80(m，2H)，2.67(m，2H)，2.79(m，2H)，3.34(m，2H)，6.47(d，J＝6Hz，1H)，7.05(br.t，1H)，7.46(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，8.19(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝6Hz，1H).
实施例31(7-氯-喹啉-4-基)-[2-八氢-吲哚-1-基)-乙基]胺用2.2g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺盐酸盐制得0.3g标题化合物;从乙酸乙酯中得到无色晶体，m.p.115-117℃。
1H-NMR in DMSO-d6;δ(ppm)1.1-2.0(m，11H)，2.15-2.45(m，2H)，2.95(m，1H)，3.18(m，1H)，3.36(m，4H)，6.48(d，J＝6Hz，1H)，7.22(t，J＝6Hz，1H)，7.45(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.91(d，J＝3Hz，1H)，8.19(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝6Hz，1H).
实施例322-(3-氮杂双环[3.2.2.]壬-3-基)-乙基]-(7-氯-喹啉-4-基)胺用1.48gN-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺盐酸盐制得0.45g标题化合物，从乙醇中得到淡黄色晶体，m.p.205-207℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)1.60-1.82(m，8H)，1.95(br.s，2H)，2.66(d，J＝4.5Hz，4H)，2.81(m，2H)，3.27(m，2H)，6.30(宽，1H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，7.39(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.69(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
实施例33N1-烯丙基-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1-甲基-乙-1，2-二胺用2.5g N-(2-氯乙基)-7-氯-4-喹啉胺盐酸盐制得0.56g标题化合物;从乙腈中得到无色晶体，m.p.91-93℃。
1H-NMR in DMSO-d6;δ(ppm)2.24(s，3H)，2.62(t，J＝7Hz，2H)，3.04(d，J＝7Hz，2H)，3.37(m，2H)，5.1-5.2(m，2H)，5.84(m，1H)，6.49(d，J＝6Hz，1H)，7.21(t，J＝6Hz，1H)，7.45(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，8.22(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝6Hz，1H).
实施例33a(R，S)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-3-基)胺将0.42g(R，S)-(7-氯-喹啉-4-基)-(吡咯烷-3-基)胺二氢溴酸盐在2ml甲酸和2ml37%甲醛水溶液中在回流条件下沸腾过夜。然后，加入10ml水，用浓盐酸将该混合物调至pH2，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用20ml。之后，加入浓氢氧化钠溶液将水相调至pH12，并且用乙酸乙酯萃取三次，每次用20ml。蒸发溶剂后，残余物用叔丁基甲基醚和丙酮重结晶，得到20mg无色晶体，m.p.150-152℃。
1H-NMR in DMSO-d6;δ(ppm)1.75-2(m，1H)，2.29(s，3H)，2.3-2.8(多个 m，5H)，4.13(m，1H)，6.47(d，J＝6Hz，1H)，7.29(d，J＝6.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，8.39(d，J＝6Hz，1H)，8.40(d，J＝9Hz，1H).
实施例33bN1-(7-氯-喹啉-4-基)-2，N2，N2-三甲基-丙-1，2-二胺将30gN1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基-丙-1，2-二胺在21.6ml甲醛水溶液(37%)和45.3ml甲酸中在回流条件下沸腾3小时。之后，将混合物在真空中蒸发至干，将残余物溶于100ml水中，并用浓氢氧化钾溶液调至pH12。沉淀出的产物用250ml乙腈重结晶，得到25.1g产物，m.p.114-116℃。
C11H20ClN3(277.80)计算值C64.85%，H7.26%，Cl12.76%，N15.13%实测值C64.64%，H7.18%，Cl12.79%，N15.07%1H-NMR in DMSO-d6;δ(ppm)1.09(s，6H)，2.22(s，6H)，3.18(d，J＝5.5Hz，2H)，6.46(t，J＝5.5Hz，1H)，6.51(d，J＝6Hz，1H)，7.48(dd，J＝2Hz和9.5Hz，1H)，7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，8.42(d，J＝6Hz，1H).
实施例33c(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺将19g(S)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷盐酸盐溶于190ml二甲胺溶液(33%的乙醇溶液)中，并在高压釜中在110℃保持15小时。冷却和蒸发后，将残余物溶于200ml二氯甲烷中，并用200ml 1N NaOH萃取。用200ml二氯甲烷反萃取碱性水相。将二氯甲烷相干燥并蒸发。粗产物在中性氧化铝(活性Ⅱ)上进行色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯2∶1、然后单独用乙酸乙酯洗脱。所得油状物用100ml乙醚研制，产生结晶后，用50ml已烷稀释。得到13.5g(79%)白色晶体;m.p.110℃，[α]D＝+115°(c＝1.0，MeOH)。
为制备二盐酸盐，将19.8g游离碱溶于200ml丙酮中，用冰冷却，然后用75ml 2N HCl处理，并搅拌10分钟。蒸发后，残余物用200ml甲苯处理，并再进行蒸发。温热的同时将所得油状物溶于200ml乙醇中，过滤，发生结晶后，用50ml乙醚稀释。得到23.7g(94%)白色晶体;m.p.＞260℃，[α]D＝+136.5°(c＝1.0，MeOH)。
1H-NMR(250MHz)in d6-DMSO，信号在δ(ppm)1.31(d，J＝6.3，3H)，2.81(s，6H)，3.39(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.73(m，1H)，7.08(d，J＝7.1H)，7.75(dd，J1＝9，J2＝2.1H)，8.15(d，J＝2，1H)，8.65(d，J＝7，1H)，9.06(d，J＝9，1H)，9.67(d，J＝9，1H)，10.5(br，1H)，15.0(br，1H)实施例33d(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺用类似于实施例33c的方法，由(R)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷盐酸盐制得(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺盐酸盐;为白色晶体;m.p.＞260℃，[α]D＝-132°(c＝1.0，MeOH)。
实施例33e(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺将15g(S)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷盐酸盐溶于100ml甲醇和50ml二乙胺中，并在高压釜中在125℃保持15小时。冷却并蒸发后，将残余物溶于200ml二氯甲烷中，并用200ml 1N NaOH萃取。用200ml二氯甲烷反萃取该碱性水相。将二氯甲烷相干燥并蒸发。粗产物在中性氧化铝(活性Ⅱ)上进行色谱法纯化，用已烷/乙酸乙酯2∶1洗脱。将所得油状物溶于40ml乙醚中并用200ml已烷缓慢稀释。得到10.3g(69%)白色晶体;m.p.89℃，[α]D＝+122.6°(c＝1.0，MeOH)。
为制备二盐酸盐，将18.1g游离碱溶于190ml丙酮中，用冰冷却，然后用62.5ml 2N HCl处理，并搅拌10分钟。蒸发后，残余物用200ml甲苯处理，并再进行蒸发。将所得油状物溶于200ml乙醇中，同时温热，过滤，浓缩至100ml，为进行结晶，用2×50ml乙醚稀释。得到21.8g(96%)白色晶体，m.p.165-170℃，[α]D＝+150.6°(c＝1.0，MeOH)。
1H-NMR(250MHz)in d6-DMSO，信号在δ(ppm)1.26(t，J＝7，6H)，1.36(d，J＝6.3，3H)，3.17(q，J＝7，4Hz)，3.35(dd，1H)，4.01(dd，1H)，4.72(m，1H)，7.10(d，J＝7.1H)，7.75(dd，J1＝9，J2＝2，1H)，8.17(d，J＝2，1H)，8.65(d，J＝7，1H)，9.08(d，J＝9，1H)，9.81(d，J＝9，1H)，10.5(br，1H)，15.0(br，1H)实施例33f(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺用类似于实施例33e的方法，用(R)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷盐酸盐开始制备(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺盐酸盐;为白色晶体，m.p.165-170℃，[α]D＝-140.3°(c＝1.0，MeOH)。
实施例33g将2.2g(S)-N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺和2g4，7-二氯喹啉在4ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中在高压釜中于150℃保持6.5小时。冷却后，将反应混合物倾入20ml 3N HCl中，并用4×20ml二氯甲烷萃取。该酸性水相用28% NaOH使之呈碱性，然后用3×20ml二氯甲烷萃取。粗产物在中性氧化铝(活性Ⅱ)上进行色谱法纯化，用已烷/乙酸乙酯10∶3洗脱。得到1.25g黄色油状物。将其溶于10ml乙醇中，并用HCl的乙醇溶液将其转化成二盐酸盐。得到450mg白色晶体;m.p.165℃，[α]D＝+15.1°(c＝1.0，MeOH)。
1H-NMR(250MHz)in d6-DMSO，信号在δ(ppm)1.34(d，J＝6.1，3H)，2.79(s，6H)，3.80(m，2H)，4.01(m，1H)，7.16(d，J＝7，1H)，7.78(dd，J1＝9，J2＝2，1H)，8.17(d，J＝2，1H)，8.65(d，J＝7，1H)，8.93(d，J＝9，1H)，9.92(br，1H)，11.1(br，1H)，15.0(br，1H)实施例33h(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺用类似于实施例33g的方法，从(R)-N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺盐酸盐制备(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺盐酸盐;白色晶体，m.p.250℃，[α]D＝-9.4°(c＝1.0，MeOH)。
C14H19Cl3N3(336.69)计算值C49.94%，H5.99%，Cl31.59%，N12.48%实测值C49.69%，H6.18%，Cl31.85%，N12.28%中间体的制备实施例34(7-氯-喹啉-4-基)-(2-氯-乙基)胺在搅拌的同时，将20ml亚硫酰氯缓慢滴加到12.3g2-(7-氯-喹啉-4-氨基)-乙醇[按照R.C.Elderfield等人，J.Am.Chem.Soc.68，1250(1946)制备]的悬浮液中，加入方式要使在不用外部冷却时可将温度控制在约30℃。将该混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发至干。残余物用120ml冰醋酸结晶，得到无色晶体，在悬浮于250ml甲苯中后，将其在水喷射泵抽真空下在50℃干燥。得到9.75g无色晶状产物，m.p.239-240℃。
1H-NMR in CDCl3;δ(ppm)3.97(s，4H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J＝3Hz和9Hz，1H)，8.14(d，J＝3Hz，1H)，8.60(d，J＝8Hz，1H)，8.75(d，J＝9Hz，1H)，9.85(br.s，1H)，14.63(br.s，1H).
实施例354-溴-7-氯-喹啉在60℃将83.9g7-氯-4-羟基喹啉分批加入到150g三溴氧化磷中，然后将该混合物加热至140℃，并保持6小时。冷却后，将混合物用3升冰水处理，并用2×1.5升二氯甲烷萃取。蒸发溶剂并用1.3升已烷结晶后，得到34g无色晶体状产物，m.p.102-103℃。
实施例361-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺在5℃于1小时内向16.5ml吡咯烷中滴加15ml甲醛水溶液(37%)。然后，加入57.2ml硝基乙烷，并将混合物在室温搅拌过夜。加入150ml乙酸乙酯和400ml饱和氯化钠溶液，分离有机相，并在水喷射泵抽真空下蒸馏，在85-87℃馏出产物，1-(2-硝基丙基)-吡咯烷(18.5g)。
加入0.65g阮内镍后，再将13.1g该中间体在100ml甲醇中在100巴于80℃氢化。在水喷射泵抽真空下在49-52℃蒸馏得到产物，1-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺(4.7g，无色液体)。
用类似的方法使用相应的胺可制备下列二胺类1-甲基-2-哌啶-1-基-乙胺;
N，N-二乙基-丙-1，2-二胺;
N，N-二甲基-丙-1，2-二胺。
实施例37N，N-二乙基-环已-1，2-二胺在搅拌并回流条件下，将30g环已烯氧化物与44.8g二乙胺和32.6g高氯酸锂在300ml乙腈中反应过夜。然后，加入200ml水，产物用3×150ml乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂后，剩下30.4g2-(二乙氨基)-环已醇。将其不经进一步纯化溶于150ml四氢呋喃中。加入38.6g邻苯二甲酰亚胺和68.7g三苯膦后、在温度为10-15℃滴加45.9g偶氮二甲酸二乙酯，并将混合物在室温搅拌过夜。然后，蒸发混合物，将残余物悬浮于稀盐酸(200ml，pH1)中，并用3×150ml乙酸乙酯洗涤。然后通过加入浓氢氧化钠溶液将pH调至12-13，中间体用3×200ml乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂后，剩下黄色晶体形式的N，N-二乙基-2-邻苯二甲酰亚氨基-环已胺(36.8g)。
将其在250ml浓盐酸中在回流条件下皂化过夜。在每次用200ml二氯甲烷洗涤三次后，通过加入浓氢氧化钠溶液将pH调至13-14，产物用3×200ml乙酸乙酯萃取，蒸发溶剂后，得到淡黄色油状物(13.4g)，该物质不经进一步纯化即可进行加工。
用类似的方法，用吡咯烷代替二乙胺制备2-吡咯烷-1-基-环已胺。
用类似的方法，用环戊烯氧化物和二乙胺制得N，N-二乙基-环戊-1，2-二胺和用环戊烯氧化物及吡咯烷制得2-吡咯烷-1-基-环戊胺。
实施例381，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺将18ml2-硝基丙烷和16.5ml吡咯烷溶于60ml二噁烷中。在5℃加入15ml甲醛水溶液(37%)和8ml2%氢氧化钠溶液。在搅拌的同时将混合物加热至90℃达1小时，冷却后用3×150ml乙酸乙酯萃取。在水喷射泵抽真空下蒸馏，得到19g1-(2-硝基-2-甲基丙基)-吡咯烷。
然后将该中间体在加入1.5g阮内镍后在100巴和80℃条件下在100ml甲醇中氢化。通过用水喷射泵抽真空在52-57℃蒸馏得到产物，1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺(13.1g，无色液体)。
用类似方法使用哌啶代替吡咯烷可制备1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙胺。
实施例393-哌啶-1-基-丙胺将3.7g哌啶和2.3g丙烯腈混合并加热至100℃，在此温度维持3小时。冷却后，将混合物溶于40ml异丙醇中，用12.8ml3.6N盐酸的异丙醇溶液沉淀3-(1-哌啶子基)-丙腈(无色晶体，m.p.186-190℃，6.68g)。
在0.13g二氧化铂存在下，在室温下、在10巴条件下将该中间体在31ml 25% HCl和31ml冰醋酸中氢化。将该氢化溶液蒸发后，残余物用50ml水溶解，用浓氢氧化钠溶液调至pH13，并用3×150ml乙酸乙酯萃取。通过蒸馏得到3-哌啶-1-基-丙胺，为无色油状物，b.p.45-50℃/0.1mmHg。
实施例40(R，S)-(7-氯-喹啉-4-基)-(吡咯烷-3-基)胺在0℃，在90ml二氯甲烷、17.7mlN，N-二甲基甲酰胺和25.5ml三乙胺中用16g苯甲酰氯将9.85g3-氨基吡咯烷进行苯甲酰化。温热至室温后，过滤该混合物，将滤液蒸发至干。将残余物溶于100ml水(pH8)中，过滤并再蒸发至干。每次用90ml甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷依次将残余物水解，每次从起始的油状而后来为晶状的残余物中滗析出溶液。将有机溶液合并蒸发。然后将所得的暗色油状物(2.7g)在140℃与2.1g 4，7-二氯喹啉和2.1g苯酚反应过夜。反应混合物溶于50ml水中。通过加入浓盐酸调节至pH12，并用乙酸乙酯萃取三次，每次用50ml。蒸发溶剂后，残余物用10ml乙酸乙酯/甲苯结晶。然后将所得产物(0.6g)通过在10ml48%HBr中沸腾12小时皂化为(R，S)-(7-氯-喹啉-4-基)-(吡咯烷-3-基)胺。
实施例41N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基-丙-1，2-二胺在氩气氛下，在150℃将52.8g，4，7-二氯喹啉和30.85g1，2-二氨基-2-甲基丙烷在530ml N-甲基-2-吡咯烷酮中搅拌5小时。然后，真空蒸发溶剂，将残余物溶于1250ml水中，用浓盐酸调至pH1后，混合物用200ml乙酸乙酯萃取一次，每次用100ml乙酸乙酯萃取二次，然后用约170ml 30%氢氧化钾溶液处理，直至pH达到12。由此分离出晶状的88gN1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基-丙-1，2-二胺;m.p.169-171℃。
实施例42(S)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷将23gL-丙氨醇(alaninol)和57.4g4，7-二氯喹啉在100ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中在150℃保持6小时。冷却后，将反应混合物倾入500ml冷2NHCl中，并用3×200ml二氯甲烷萃取。该酸性水相用28% NaOH使之呈碱性，由此沉淀粗产物。在冰浴中搅拌30分钟后，将其过滤出，然后用300ml 2-丙醇/150ml乙醇重结晶。得到51.2g(74%)(S)-2-氨基-N-(7-氯-喹啉-4-基)-1-丙醇;为白色晶体，m.p.225℃，[α]D＝+35°(c＝1.0，MeOH)。
1H-NMR(250MHz)in d6-DMSO，信号在δ(ppm)1.24(d，J＝6.4，3H)，3.45(m，1H)，3.58(m，1H)，3.73(m，1H)，4.87(t，J＝5.6，1H)，6.53(d，J＝7.1H)，6.84(d，J＝7.7，1H)，7.44(dd，J1＝9，J2＝2，1H)，7.78(d，J＝2，1H)，8.35(d，J＝7.1H)，8.39(d，J＝9，1H)将27.3g(S)-2-氨基-N-(7-氯-喹啉-4-基)-1-丙醇悬浮于270ml氯仿中。然后在30分钟内在用冰冷却的同时，滴加72ml亚硫酰氯在70ml氯仿中的溶液，温度不应超过25℃。然后，将混合物在室温再搅拌30分钟，在70℃搅拌90分钟。将反应混合物冷却并蒸发，然后用甲苯处理，并再次蒸发。在温热的同时将所得泡沫体溶于500ml乙醇中，过滤并浓缩至约300ml，因此产生沉淀。得到31.6g(94%)(S)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷盐酸盐，为白色晶体;m.p.210℃，[α]D＝+90°(c＝1.0，MeOH)。
由D-丙氨醇开始可得到以盐酸盐形式存在的R对映体，(R)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷;为白色晶体，m.p.210℃，[α]D＝-88°(c＝1.0，MeOH)。
1H-NMR(250MHz)in d6-DMSO，信号在d(ppm)1.41(d，J＝6.5，3H)，3.88-4.06(m，2H)，4.48(m，1H)，7.03(d，J＝7.3，1H)，7.79(dd，J1＝9，J2＝2.1H)，8.15(d，J＝2，1H)，8.59(d，J＝7.3，1H)，8.89(d，J＝9，1H)，9.44(d，J＝8.4，1H)，14.66(s，1H)实施例43(S)-N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺将7.6g L-丙氨醇在20ml甲酸和20ml 37%甲醛溶液中于90℃搅拌14小时。冷却后，将反应混合物倾入100g冰和60ml28% NaOH中，并用3×100ml二氯甲烷萃取。干燥并蒸发该二氯甲烷相后，将粗产物在常压下蒸馏。得到7.8g(S)-2-二甲氨基-1-丙醇，为无色油状物;b.p.147℃，[α]D＝+2.7°(c＝1.0，MeOH)。
在氩气氛下将7.3g(S)-2-二甲氨基-1-丙醇、37g三苯膦和20.8g邻苯二甲酰亚胺悬浮于70ml四氢呋喃中，并在冰浴中冷却。然后在30分钟内滴加24ml偶氮二甲酸二乙酯，并将混合物在室温再搅拌5小时。然后将混合物倾入200ml冰冷的1N HCl中，并用3×200ml乙酸乙酯萃取。该酸性水相用28% NaOH使之呈碱性，然后用3×200ml二氯甲烷萃取。干燥并蒸发该二氯甲烷相后，将12g粗产物(GC78%+16%区域异构体)在硅胶上进行色谱法纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂。得到6g黄色油状物，它可固化(不分离区域异构体)。将这6g产物在50ml浓HCl中在回流下沸腾20小时。冷却后，将沉淀出的苯二甲酸滤出。滤液用2×50ml二氯甲烷洗涤，然后在用冰冷却的同时用固体KOH小心地使之呈碱性，最后用3×80ml二氯甲烷萃取。干燥并蒸发二氯甲烷相后，粗产物在常压下蒸馏。得到1.2g(S)-N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺，为无色油状物;b.p.127℃。
1H-NMR(250MHz)in CDCl3，信号在d(ppm)0.89(d，J＝6.4，3H)，1.37(s，2H)，2.22(s，6H)，2.48-2.67(m，3H)用类似的方法，由D-丙氨醇开始可制备R对映体，(R)-N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺。
实施例A(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺可作为活性成分按照本身已知的方法进行配制，得到具有下列组分的药物制剂1.500mg片剂活性成分500mg粉状乳糖149mg聚乙烯吡咯烷酮15mg二辛基硫代琥珀酸钠1mg羧甲基淀粉钠30mg硬脂酸镁5mg700mg2.50mg片剂活性成分50mg粉状乳糖50mg微晶纤维素 82mg羧甲基淀粉钠15mg200mg
3.100mg胶囊活性成分500.0mg粉状乳糖104.7mg玉米淀粉 70.0mg羟基丙基甲基纤维素 10.0mg二辛基硫代琥珀酸钠 0.3mg滑石12.0mg硬脂酸镁3.0mg300.0mg4.500mg栓剂活性成分500mg栓剂基质加至2000mg5.100mg软明胶胶囊活性成分100mg中等链长的甘油三酯300mg400mg
权利要求
1.通式Ⅰ的氨基喹啉衍生物以及通式Ⅰ的碱性化合物的可药用盐在制备用于控制氯奎抗性疟病原体和氯奎敏感性疟病原体的药物方面的应用， 其中符号R1至R6代表氢、或其中的一个或二个代表烷基，而其他的代表氢，R7和R8代表烷基、链烯基或芳烷基，或者R7和R8与N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它们可任意被烷基、八氢吲哚或3-氮杂双环[3，2，2]壬烷取代，且n=0或1，或者其中符号R1和R3代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，所有剩下的符号至R6代表氢，n=0，且R7和R8具有上述意义，或者其中符号R1和R7代表亚甲基或二亚甲基且n=1，R1和R7代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n=0，R3和R7代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n=1，R3和R7代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n=0，R5和R7代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n=1，R1和R5代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n=1，所有剩下的取代基代表氢，R8除外，R8代表烷基、链烯基或炔基，或者其中符号R3和R5代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n=1，所有剩下的取代基至R6代表氢，且R7和R8代表烷基、链烯基或芳烷基，或R7和R8与N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它们可任意被烷基取代，R9代表氢或卤素，且R10代表卤素或三氟甲基。
2.根据权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，其中符号R1至R6表示氢，或其中的一个或两个表示烷基、而其他的表示氢，R7和R8表示烷基、链烯基或芳烷基，或者R7和R8与N原子一起表示吡咯烷或哌啶，它们可任意被烷基取代，且n＝0或1。
3.根据权利要求2的(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺的应用。
4.根据权利要求2的(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺的应用。
5.根据权利要求2的N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2，N2，N2-三甲基-丙-1，2-二胺的应用。
6.根据权利要求2的N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺的应用。
7.根据权利要求2的(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺的应用。
8.根据权利要求2的(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-3-基)胺的应用。
9.根据权利要求2的下列化合物的应用(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺，(S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺，和(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺。
10.除下列化合物之外的权利要求1中所定义的通式Ⅰ化合物N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基]胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-2-基-甲基)胺，和(7-氯-喹啉-4-基)-(1-乙基-哌啶-3-基)胺。
11.制备权利要求10化合物的方法，该方法包含a)使通式Ⅱ的喹啉衍生物与通式Ⅲ的氨基化合物反应， 其中R9和R10具有权利要求1中所给出的意义，R表示离去基团， 其中取代基R1至R8具有权利要求1中所给出的意义，或者b)使通式Ⅳ的烷氨基-喹啉衍生物与式Ⅴ的胺反应， 其中R1至R6和R9及R10具有权利要求1中所给出的意义，R表示离去基团，其中R7和R8具有权利要求1中所给出的意义，或者c)使式Ⅰ化合物(其中R1至R6以及R9和R10具有权利要求1中所给出的意义;R7和R8表示氢，或其中之一表示氢，另一个表示烷基)与适用于氨基的烷基化作用的烷基化剂反应。以及d)如果必要，用酸将碱性式Ⅰ化合物转化为可药用盐。
12.用作治疗活性物质的权利要求10的化合物。
13.用作抗氯奎抗性疟病原体和氯奎敏感性疟病原体活性物质的权利要求10的化合物。
14.权利要求10的化合物在控制疾病或增进健康方面的应用。
15.含有一种或多种权利要求10化合物以及治疗惰性赋形剂的药物。
16.用于治疗或预防疟疾的权利要求15的药物。
全文摘要
本发明涉及用于制备可控制氯奎抗性疟病原体和氯奎敏感性疟病原体的药物的通式I的氨基喹啉衍生物和通式I碱性化合物的可药用盐，其中各取代基的意义如说明书中所述。
文档编号A61K31/47GK1106389SQ9411766
公开日1995年8月9日 申请日期1994年10月27日 优先权日1993年10月28日
发明者W·霍夫海因茨, C·杰凯特, S·乔利当 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司