专利名称：作为片剂的粘合剂/崩解剂的交联直链淀粉的制作方法
技术领域：
本发明涉及交联直链淀粉粉末，它具有特定的交联度，用作片剂的粘合剂和/或崩解剂，该片剂是经直接压片制成的。
在制药工业中，片剂是药物服用的最有效的形式。包装和搬运是对药品的正常操作，而片剂是最好的选择。此外，片剂常常用于非药学领域，如鱼饵、植物生长调节剂、杀虫药、除草剂等。
从制造过程和后来的处理与包装看，这些片剂必须有良好的机械性能。最重要的机械性能是硬度和抗脆性。这些特征之间密切相关，因为增加了片剂的硬度会降低片剂的脆性。硬度是指片剂在运输和贮存中对应力和应变的抗性。通常“压碎力”的定义为给片剂直径上以压力刚刚使其破碎的力量(Brook等J.pharm.Sci，1968，57，481-484)。如果片剂的硬度不够，即当压碎力值太低，片剂容易破碎，尤其是反复震动处理时。而且，过份的脆性会使片剂掉粉和碎裂，使片剂的有效成份剂量减少和外观难看。
因而，制造片剂包括对这两种特性的优化。若希望药物迅速被释放，片剂还需在体内和体外有理想的崩解性。
制造片剂的最简便和经济的方法，是将均匀分布的所有成份直接压制成片剂。该法即将一种或多种有效成分和至少一种以下辅料填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等干混后，在打片机上将药粉压制成片。
在常规打片机上，像氯化钠、蔗糖、水杨酰氨、六亚甲四氨等这样的物料可以干粉形式直接压制成粘紧和结实的片剂。然而大多数有效成份需要粘合剂，以将药物颗粒固定在片剂中。这样的粘合剂增加了压成片的强度并减低了脆性，改善了外观和机械性能。适宜的粘合剂具有流动性，可以容易混合，并且是化学惰性，无毒的。目前常用的粘合剂包括微晶纤维素(Avicel ph-101TM和PH-102TM)，聚乙烯吡咯烷酮(KollidonTM，plasdonTM)，玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、改性淀粉、阿拉伯胶等。所有这些产品通常在直接用于压片时浓度至少为20％。
当片剂与液体如体液接触后，崩解速度是重要的。片剂应立即分散成明显的颗粒，使药物迅速释放。它们须迅速崩解，足以使药物在血液中有适宜的浓度。
若需片剂迅速崩解，要加入崩解剂。一种有效的崩解剂是可促进片剂的物理完整性破坏。有代表性的崩解剂是玉米淀粉、明胶化淀粉(StaRxTM)，改性淀粉，如淀粉羟乙酸钠(PrimojelTM)。
在1991年10月21日公开专利U.S.S.N.787721中公开了交联直链淀粉，其交联度为1～10，当与药物混合后，它具有控释性质。然而，这种控释性质只有交联直链淀粉在片剂中的重量超过40％时才能出现。
Short等人(US 3622677)公开了由改性的和/或交联淀粉构成的粘合剂/崩解剂。然而，他们的物料的粘合性相当低，这意味着在片剂中需有大量的粘合剂。
Trubiano(US 4369308)叙述了用作崩解剂的改性淀粉，但这些淀粉的粘合性差。
一些物质、例如微晶纤维素(Avicel PH-101TM和Avicel-PH102TM)具有粘合剂和崩解剂二者的粘合性和崩解性。尽管已有多种粘合剂和崩解剂，药剂研究者一直在研制和改善能够用作直接压片制备片剂的粘合剂和/或崩解剂的物质。
本发明提供了制造片剂的一种改进的粘合剂。本发明的粘合剂也起到崩解剂的作用。更明确地讲，本发明粘合剂是交联度为6～30的交联直链淀粉。该粘合剂可用常规方法如直接压片法用于制造片剂。
包括了上述粘合剂的片剂也是本发明的内容，也可以是口含片。片剂中的交联直链淀粉浓度的重量必须低于35％。图题说明
图1含有5％交联直链淀粉片剂的硬度与压片力作图；图2含有15％交联直链淀粉片剂的硬度与压片力作图；图3含有20％交联直链淀粉片剂的硬度与压片力作图；图4含有25％交联直链淀粉片剂的硬度与压片力作图；图5于8吨/cm2压力压成的片剂的硬度与交联度作图；图6片中含有20％重量的Avicel或CLA-15为粘合剂时，硬度与压片力作图；图7片中含有25％重量的Avicel或CLA-15为粘合剂时，硬度与压片力作图。
直链淀粉的交联是文献中公知的。例如可在碱性介质中将直链淀粉与3-氯-1，2-环氧丙烷进行反应。多种交联剂可用于交联直链淀粉，如2，3-二溴丙醇、表氯醇，更优选表氯醇。非常优选的交联直链淀粉包括有每100g直链淀粉中被6-30g 3-氯-1，2-环氧丙烷交联化、交联度相当于6～30的交联直链淀粉。
令人意外地发现，上述交联直链淀粉以不超过35％的重量与有效成份干混，任选地混入常规片赋形剂，如填充剂、润滑剂等，配成的处方可在常规打片机上直接压制成片剂。
为说明本发明，制备了含有各种交联度的交联直链淀粉、α-单水合乳糖(100目)和硬脂酸镁的片剂，研究了该片剂的破碎力、脆性和崩解时间。结果表明，具有交联度为6-30的交聚直链淀粉的片剂有优良的粘合性和崩解性质。还详细考察了压力、交联度和交联直链淀粉浓度的影响。交联直链淀粉直链淀粉是来自淀粉的天然物质，是直链淀粉非分枝性的聚葡萄糖链(葡萄糖重复单元是经α-1，4-糖甙键联结)和胶淀粉支化的聚葡萄糖(含有许多支化点，以α-1，6-糖甙链联结)构成的二元混合物。
直链淀粉的交联是文献上公知的。例如，所希望进行的交联可按Mateesca等在Analytical Letters，1985，18，79-91所述方法，在碱性介质中将直链淀粉与3-氯-1，2-环氧丙烷反应。
在碱性介质如氢氧化钠和55℃下，直链淀粉基本上会膨胀。完全均匀化后，加入适当量的交联剂，再进行均匀化45分钟。加热的时间和反应中交联剂的用量都可以改变。交联后的直链淀粉凝胶然后用乙酸中和，用水/丙酮洗涤，用纯丙酮干燥。最后将聚合物粉晾于空气中3小时，存于封闭的玻璃瓶中。
这些交联的直链淀粉的粘合性能与本领域广泛使用的微晶纤维素(Avicel PH-102TM)差不多，有些还优于后者。一些交联直链淀粉也有优良的崩解性质，因而不必在片剂中再另外加入具有崩解性质的赋形剂。
应当指出的是，交联直链淀粉所具有的未预料到的非常有效的粘合性质，在交联淀粉或交联胶淀粉中未观察到。这个现象主要是因为，直链淀粉是由线型非分枝的多聚葡萄糖链所构成，它易于氢键缔合。但是在胶淀粉中存在的支化链，阻碍了分子重排，从而影响了粘合性能。由于淀粉含有胶淀粉重量超过75％，通常不像直链淀粉那样有效。因此，交联直链淀粉与淀粉比较时，的确有了改进。片剂的制备研究了片中含有交联直链淀粉的粘合性和崩解性。片中也含有作为填充剂的100目的α-单水合乳糖和作为润滑剂的硬脂酸镁。后两个产品用作现今制剂工业的基质。而且，众所周知，α-单水合乳糖的粘合性和崩解性均差(Bolhuis，Pharm.Weekblad，1973，108469-481)。硬脂酸镁也被认为降低了乳糖片剂的破碎力，且由于阻止了水向片中的渗透，增长了崩解时间(Lerk等，Pharm.Acta Helv.，1977，52(3).33-39)。这些润滑剂和填充剂的不良的粘合性和崩解性能，进一步说明了交联度为6～30的交联直链淀粉的出人预料的粘合性和崩解性。
有代表性的方法是将100目α-单水合乳糖与交联直链淀粉在Turbula振荡混合器中混合3分钟。然后加入硬脂酸镁，混合物再搅拌2分钟。
片重大约为400mg的片剂是用液压2、4、6和8吨/cm2直接压片而成。片剂直径1.26cm，厚度大约为2.0～2.2mm。片剂破碎力的测定用片剂硬度测定器(Strong Kobb Arner，B124型)测定片剂的破碎力(Lerk，1977)。以Kg表示，是5次测定的平均值。片剂脆性的测定用脆性仪(Pharma Test，PTFRII型，Hainburg德国)测定脆性指数。在脆性仪中加入13片片剂，振摆4分钟(25rpm)。按如下公式计算脆性指数1＝(1-Mb/Ma)×100式中Ma＝振摆前片重Mb＝振摆后片重片剂崩解时间的测定按美国药典XX版方法(701)测定非包衣片的崩时间，介质为1升37℃水。崩解时间取3次测定的平均值。
下面实施例对本发明加以说明，但不限制本发明范围。本专业技术人员很容易理解本发明范围内的其它方法。实施例1交联直链淀粉(CLA-6)的合成1kg玉米直链淀粉(Sigma公司，St.Louis)和6升1N NaOH(55℃)于Hobart A200-T行星式搅拌机中混合。均匀化15分钟后，慢慢加入50.8ml(60g，d＝1.18g/ml)3-氯-1，2-环氧丙烷，再均匀化45分钟。用乙酸中和CLA凝胶，转移至布氏漏斗上，用水∶丙酮60∶40的溶液洗涤3次。最后用纯丙酮于布氏漏斗上将固体凝胶洗涤并干燥。最后将聚合物在空气中晾3小时，存于密闭玻璃瓶内。在所有实验中选用的粒径范围为50～250微米的级分。该聚合物称作CLA-6。
其它型号的CLA聚合物严格按照同样的条件制备，只是将3-氯-1，2-环氧丙烷量改为110g、150g和300g，得到CLA-11，CLA-15和CLA-30。在图中CLA-0是指天然的直链淀粉用上面同样条件处理，只是没有加3-氯-1，2-环氧丙烷。实施例2100目α-单水合乳糖和实施例1制备的交联直链淀粉在Tur-bula振荡器中混合3分钟；加入硬脂酸镁，混合物再搅拌2分钟。
表1列出了片剂中各个成份的比例，用Avicel pH-102TM作对照品，因为它是现今市场有售的较好的粒合剂/崩解剂。表1.片剂中各个成分的浓度混合物乳糖硬脂酸镁CLA含量(号) (％) (％) (％)1 99.8 0.2 0.02 94.8 0.2 5.03 84.8 0.2 15.04 79.8 0.2 20.05 74.8 0.2 25.0压力为2、4、6和8吨/cm2液压直接压片，得到的片剂重量大约为400mg，直径1.26cm，厚度大约为2.0～2.2mm。实施例3图1、2、3、4是破碎力的实验结果。用在实施例1中制备的各种CLA-n制备成的片剂的破碎力(kg)与压片力作图。在图1、2、3、4中也被导了没有粘合剂的乳糖片剂的破碎力与压片力的作图，清楚地说明了压片力和粘合剂的存在对破碎力的影响。
由图1可看出，没有任何粘合剂的乳糖和硬脂酸镁片不很硬，容易破碎(所有的破碎力值都低于最佳值8.4kg)。而且加大压片力到8吨/cm2时，显著地降低了硬度(2.7kg)。这里由乳糖颗粒引起的，当用高压片力时，乳糖颗粒趋于破裂成小颗粒。
图1-4清楚地证明了交联直链淀粉的效果，片中有它存在时，一般都增加了硬度。尤其是当交联直链淀粉的浓度等于或大于15％时，该有利效果尤为明显。因此，交联直链淀粉的浓度是获得满意片剂硬度的重要参数。
另一重要之点是同样浓度的交联直链淀粉但不同交联度对片剂硬度的影响(图1～4)。可以看出，CLA-0对片剂硬度几乎没有影响，除了在压片力为8吨/cm2、该聚合物浓度等于或大于15％时。也很明显地看出，交联度为15(CLA-15)时得到的结果最好，破碎力与不同浓度的聚合物的交联度作图，在压片力等于8吨/cm2时更清楚地说明了交联度对片剂硬度的影响(图5)。无论如何，交联度约为6～30的交联直链淀粉与只含乳糖和硬脂酸镁而没有粘合剂的片剂相比，改善了片剂的硬度。因此，交联直链淀粉的交联度对于获得片剂的适宜的硬度是关键的参数。
最后，含CLA-15的片剂与含Avicel PH-102TM和没有粘合剂的片剂作了比较(图6和7)。当使用20％或25％的粘合剂(Avicel pH-102TM或CLA-15)时，粘合性有明显地改善。此外，CLA-15的粘合性质比Avicel pH-102TM好得多，证明用直接压片法制造片剂时，交联直链淀粉是有用的。
实施例4
表2所列的是脆性试验结果。显然，交联直链淀粉有优良粘合性质，从而导致脆性非常低。CLA-15又明显地显示出比其它CLA和Avicel pH-102TM有优异的粘合性质。交联直链淀粉的浓度影响也是明显的，较高的粘合剂浓度使片剂有较低的脆性。这些结果与由硬度实验得到的结果完全吻合(见实施例3)。
表2片剂的脆性<
>*实验时片剂破裂实施例5CLA-15和CLA-30交联直链淀粉的崩解试验结果证明，当在片剂中浓度为20％时，其优良的结果与Avicel pH-102TM相同。压片力为2-8吨/cm2得到的所有片剂的崩解时间在30～90秒之间。对不同交联度的各种浓度的交联直链淀粉的混合物，研究了崩解时间，显示出类似的结果，即，崩解时间变动于30～90秒之间。为本发明目的所用的交联直链淀粉只要符合上述的规定，就同时具有粘合性和崩解性。实施例6按照类似于实施例1的方法合成了CLA-8和交联胶淀粉-8。于压片力8吨/cm2、与实施例2所指出的相同条件制备了含20％CLA-8的片剂和含20％交联胶淀粉-8的片剂。表3列出了破碎力值。
表3CLA-8、交联胶淀粉-8和100目乳糖的破碎力值
表3明显地说明，CLA的粘合性能大大超过交联胶淀粉的粘合性。甚至于其交联度低到8时CLA仍有较好的效果。淀粉主要由胶淀粉组成，与淀粉相比显然用CLA有了改善，淀粉主要是直链淀粉起作用，要能是因为它的规则的无支链结构，对于氢键的稳定化很敏感。
本领域技术人员显然能够选择适当的交联度和浓度的交联直链淀粉，以用直接压片法制成适宜的片剂，这些片剂是坚硬的，无脆性，放到水性介质中易于崩解。
本发明用特定的实例作了说明，可以理解到能够作进一步变换。本申请旨在包括效仿本发明的各种方法、应用和适应条件，本发明的原理和包括了由本申请内容出发到本领域已知或常规的实践活动，这些都在本发明所上文所述的主要特征和附后的权利要求的范围内。
权利要求
1.一种由有效成分和粘合剂/崩解剂组成的混合物经直接压片得到的片剂，其特征是，该粘合剂/崩解剂是交联直链淀粉，其交联是每100g直链淀粉与大约6～30g交联剂反应而进行的，并且该交联直链淀粉在片剂中的存在量不超过35％(重量)。
2.权利要求l的片剂，其中，该交联直链淀粉在片剂中的存在量的范围为5％-25％(重量)。
3.权利要求2的片剂，其中，该交联直链淀粉在片剂中的存在量的范围为10％-20％(重量)。
4.权利要求l-3的任意一项的片剂，它还可含有至少一种其它的赋形剂。
5.权利要求4的片剂，其中，该所述赋形剂选自填充剂和润滑剂。
6.权利要求1-5的任何一项的片剂，其中，该交联剂是3-氯-1，2-环氧丙烷。
7.权利要求1-6的任何一项的片剂，其中，该有效成分是药物。
8.权利要求1-7的任何一项的片剂，该片剂是口含片。
9.权利要求1-8的任何一项的片剂，该片剂的崩解时间在37℃水中为90秒钟。
10.权利要求1-9的任何一项的片剂，其中，交联直链淀粉是每100g直链淀粉与大约15g交联剂进行交联。
全文摘要
本发明涉及固体剂型的制备方法(药剂及其它)。特别是涉及交联直链淀粉粉剂，它具有特定的交联度，用作片剂粘合剂和崩解剂。
文档编号A61K9/20GK1119828SQ94191573
公开日1996年4月3日 申请日期1994年3月22日 优先权日1993年3月25日
发明者I·卡逖里, M·A·马逖稣, Y·杜姆林, V·勒纳茨 申请人:拉伯法姆公司