专利名称：用于检测排卵的方法、装置以及测试盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于检测雌性哺乳动物(特别是人类)的排卵周期的方法、装置及测试盒。
本发明特别(虽然不是唯一地)涉及可以很容易地由非技术人员实施(如在家中)以提供有关以避孕为目的的生育状态的可靠信息的简单实用的方法。本发明的一个重要目的就是在避免进行整个排卵周期过程中的频繁(如每天)测试的必要性的同时提供这些信息。在整个周期中定期(如每天)测试的必要性是以前提出的许多排卵周期检测系统的特点。
本发明还可以通过在排卵周期中当极可能出现受精情况时提供时间指示，而由那些希望提高怀孕可能性的人们所采用。
为了提供有关生育状态的可靠信息，在周期中必须给使用者以充分的可生育期开始的预告。在本领域中已经提出了许许多多种方法，其中一些方法依赖于对一个或多个随着接近排卵状态而发生变化的参数的监测。已被采用的典型的参数就是体液分析物浓度，如雌二醇及其代谢产物(例如雌酮-3-葡糖苷酸(E3G))。已被采用的其它参数有基础体温(它只能提供在随后的周期中采用的预测信息)和各种生理变化(如阴道分泌粘液的特性)。
已经利用这些参数进行了许多出色的科学研究，这些研究已经证实了这些参数可能怎样与大量的人群样本中的平均部分的生育状态相关联。一个例子就是collins等人(1981年)的第X届国际生育与不育会议会刊，publ MTP Ltd，第19～33页。这些研究的根本目的就是提高以前被认为不育的个体的受孕率。
然而，当试图研制出一种适用于个人的实际检测系统时，发现许多受试个体在周期长度和/或可孕期的长短及出现时间方面与平均情况不一致。从一个人到另一个人，甚至同一个人从一个周期到另一个周期的变化程度使得平均人群数据对于一致性实际应用来说太不可靠了。
可以理解的是，由于有关生育状态的不良忠告的严重结果可能是不希望有的怀孕，对这种趋势要极其当心并需要在整个周期中[尤其是正好在周期开始(月经开始)时]检测相关参数。从个体使用者角度考虑，如果可以避免这种不断测试的必要性，而代之以在每个周期的一个相对短的时间段中进行测试将会是便利的。这样不仅可以给使用者以便利，而且如果这种方法采用一次性测试装置的话，还会使成本降低，且每个月只需要几个这样的一次性测试装置。
在美国专利US 4,151,833(polishuk)中描述了一个用来测试排卵开始的系统的例子，该例子采用遇水可膨胀的聚合物颗粒“测量”当排卵时明显增加的阴道分泌粘液中的水含量。该例子说明，作为对来自宫颈分泌粘液中水份吸收的结果，颗粒大小的最大改变值与LH波动以及基础体温的变化密切相关。从US 4 151833(图8)所提供的试验数据看来，颗粒直径确实与LH波动时间非常密切相关，而且结果所建议的系统在实际中无法在可由LH浓度信息获得警告之前提供排卵开始的可靠预告。
在EP-A-385621(Coley等人/Unilever)中，描述了主要依赖BBT的改变来估计排卵时间的排卵周期检测系统的缺陷，并且在此我们提出一个系统，该系统采用定期BBT测量与其它参数信息(尤其是测量特定的尿激素值)相结合的方式。一个具体的建议就是，在每一个周期过程中每天测量BBT，并将BBT用于估计在下一个周期中的生育状态改变的时间。在该下一个周期(预期的)过程中，在特定时间处检查尿激素值以确定周期的进程与如从前面的BBT信息中预测的相一致。所选择的具体激素是E3G、P3G和LH。建议在从预测周期的第5到第7天中的时间段中的至少一天测量尿E3G值，并在从预测周期的第10至第15天中的至少一天再次测量。根据EP 385621中的实例，激素值被描述为“高”于或“低”于阈值就足够了。在EP 385621中通篇强调的是采用非经常性激素值测量来补充基于BBT测量的检测系统。不主张单由激素测量值来提供作为由个体受试对象采用的可靠的生育检测系统的基础。
本发明的一个目的就是提供一种用来检测受试个体的生育状态的系统，该系统仅基于体液分析物测量值来提供可生育期开始的充分预告，以便有可能得出避孕预告并且对受试个体是个人特有的。进而可以避免其它测量系统(如BBT)的固有的不可靠性或有限的用处。另一个目的就是避免采用由人群研究获得的平均数据，这些数据具有其固有的危险性，即在一个受试个体中，测试参数可能会在人群平均值上下显著波动。
还有一个目的就是提供仅基于单一体液分析测量值(如雌二醇或其代谢代物)的一种有效检测系统的方案。本发明的其它优点将会从下列描述中显而易见。
本发明的另一个目的是提供一种测试方法，该方法在希望将使用者测试负担最低和需要给使用者以有价值的有关生育状态的忠告之间是一个良好的平衡。
仅为说明起见，将关于测量尿液，且尤其是“E3G”(雌酮-3-葡糖苷酸)和“LH”(黄体化激素)来描述本发明。
除已提到过的雌酮-3-葡糖苷酸以外，为本发明目的还可以被测定的雌二醇代谢产物包括雌二醇-3-葡糖苷酸，雌二醇-1 7-葡糖苷酸，雌三醇-3-葡糖苷酸、雌三醇-16-葡糖苷酸以及(主要对于非人类受试对象)雌酮-3-硫酸酯。如将会从下列说明中理解的，本发明可以很容易地被应用于从关于排卵周期状态具有显著性的其它分析成分的体液浓度测量得到的数据中。通常，最合适的分析物是激素及其代谢产物。卵泡激发的激素(FSH)就是一个例子。相对可得到的其它体液的例子是唾液、缝液(crevicular fluid)、汗液、脂肪、泪液以及阴道分泌液。总的来说，身体内部的液体(如血液)可被采用，但通常不是优选的，因为它们只有通过有创方法才能得到。
懂技术的读者还将理解，所选择分析成分的体液“浓度”无需以绝对项进行测量，虽然如果希望的话当然也可以做到。通常，以获得一个与实际浓度相关的可转换成数字数据的信号的方式就足以测量一种分析成分，使得可以将该数据与在周期中的不同阶段获得的类似数据相比较，以确定在实际浓度方面是否发生了显著改变。因此，在下面的说明及权利要求书中所指的分析成分的“浓度”的地方，应对这种表达方式进行广义的解释。
本发明提供了一种监则雌性哺乳类受试个体的生育状态的方法，包括测试一种分析成分(尤其是雌二醇或其代谢产物)的体液浓度，在该方法中，所述的测试在当前周期内的1～7天的时间段内至少进行一次，以建立一个当前周期的参考浓度值或信号，而且在当前周期的后期也进行所述测试并将得到的浓度值或信号与参考值或信号进行比较。
本发明的一个重要方面就是一种检测人类女性个体的当前生育状态的方法，包括测试雌二醇或其代谢产物的体液浓度并将测试结果与一个参考值或参考信号相比较，以确定是否出现表示即将排卵的升高了的浓度，其中当前排卵周期的参考值或信号是通过在当前周期内的1至7天时间段中至少一次地测试同一个体的体液浓度而形成的。
更具体地，本发明提供了一种监测人类女性个体的当前生育状态的方法，包括测试雌二醇或其代谢产物的体液浓度，并将测试结果与一个参考值或信号相比较，以确定是否出现代表即将排卵的升高了的浓度，其中当前周期的参考值或信号是通过在当前周期内的4至7天(优选为5和/或6天)的时间段中至少一次地测试同一个体的体液浓度而形成的，在当前周期的第9天重新进行测试且此后至少每天测试一次至少到检测出显著升高了的浓度，并表明当前周期状态将要在检测出浓度显著升高那天开始处于“可生育”期，并且至少紧接着持续12天或直到获得周期结束的证据(如开始来月经)，不管哪种情况出现得更早。作为该方法的一种优选改进，如果在第15天或第15天之前未检测到浓度的显著升高，则表明周期在紧接着第15天之后延续至少14天(优选为15天)的时间段内或者直到获得周期结束的证据(如果这种情况出现得更早的话)的间期内处于“可生育”状态。
本发明的另一个重要方面就是一种人类避孕方法，包括a)在当前周期内的第4至第7天(优选为第5天和/或第6天)的间期中，至少一次地测试女性合作者尿液中的雌二醇或其代谢产物的浓度以形成当前周期的参考值或信号；b)从当前周期第9天开始至少每天再次测试尿液浓度并延续到当前周期的第15天(优选为第14天)；以及c)在紧接着检测到尿液浓度显著升高的那天之后的至少1 2天的间期中避免无保护性交，或者如果到第15天(优选为第14天)时未检测出尿液浓度的显著升高的话，在紧接着第15天(优选为第14天)之后的至少14天(优选为15天)期间避免无防护性交，在任一种情况下，如果获得周期终止的证据(如开始来月经)，则该期间可任意提早终止。
在一个第一实施例中，本发明提供了一种检测雌性哺乳类受试个体的生育状态的方法，包括在排卵期之前的过程中测试与排卵周期状态显著相关的至少一种分析成分的体液浓度，其中在从月经开始计算当前周期内的第1至第7天(第1天是首次观察到月经的那天)的时间段中至少一次地测试所述分析成分，以形成该分析成分在当前周期中的参考浓度值或信号，且此后在周期当中有可能出现排卵那天之前至少一次地(通常是重复性地，例如每天一次)进行测试，将在所述后来或重复测试过程中得到的分析浓度值或信号与参考浓度值或信号相比较，以确定自前面的测试以来是否正在出现或已经出现代表将要排卵的浓度改变。
在一个优选实施例中，本发明提供了一种检测女性受试个体的生育状态的方法，包括在排卵期之前的过程中测试与排卵周期状态显著相关的至少一种分析成分的体液浓度，其中在从月经开始计算第1至第7天(第1天是首次观察到月经的那天)的时间段中至少一次测试所述分析成分，以建立所述分析成分在当前周期中的参考浓度值或信号，并且然后，在同一受试个体中的一个或多个以前的排卵周期中已出现实际排卵的平均天数之前的至少5天，最好6天开始的几天中至少进行一次测试(一般重复地，如每天一次)，将在所述天数中得到的分析成分浓度值或信号与参考浓度值或信号相比较，以确定是否自前面的测试以来正在出现或已经出现了代表将要排卵的浓度改变。一般地，重复测试不必在早于平均排卵日之前9天开始。
优选地，从在第4至第7天(包括第4、7天)的时间段中进行的测试中，更优选地从第5和/或第6天进行的测试中产生浓度参考值，且最优选地，从第6天进行的一次单独测试中产生浓度参考值。
通常当参考浓度[r]与测试浓度[i]的比率满足下列标准时，将会注意到在代表将要排卵的分析成分浓度(当分析成分是雌二醇或其代谢产物时尤其适宜)的显著变化1.5≤[i][r]≤2.5]]>尤其是当分析成分是E3G且参考值是在第6天产生的时候[i][r]≥2]]>如果所选择的采用获得浓度数据的测定方式得到一个与实际浓度呈反比的信号的话，如可能是竞争测定的情形，则本技术领域的读者将会理解，[i]和[r]信号之间的关系将会与上面给出的相反。
一般设想在产生浓度参考值和开始重复测试之间将存在至少一天且更多，通常为几天的间隙，在该间隙期间，不必进行测试。所以，在理想情况下，使用者在周期的早期阶段(如在第6天)进行一次单独测试，并且几天后开始相对简要的重复(如每天)测试程序，该程序在已得到足够的信息以识别生育状态(优选地包括在那个周期中生育状态结束的指示)之后即终止。一般将在LH波动那天或在此后几天之内终止测试，以便在剩余周期中不必测试。
方便起见，体液可为尿液，因此一种很合适的分析成分是雌二醇或其代谢产物(如雌酮-3-葡糖苷酸)。
优选地，在本发明的一个实施例中，平均排卵日是从在前面的至少3个且优选为至少5个连续周期中收集的数据中得出的。
理想地，回来计算当前周期的时间段的平均排卵日是从在至少紧接着前面的周期中获得的数据中得出的。
一种特别便利的方法就是从由“滚动”参考基准获得的数据中确定平均排卵日，所述参考基准包含一固定数量的紧接在当前周期之前的连续周期。优选地，该滚动参考基准包括紧接在前面的3至12个周期，更优选地为5或6个周期。通过设置这个滚动参考基准，可以提取出任何有关该个体中出现排卵的进行性“漂移”，并计算确定下一个重复测试的开始日期。
本发明包含一种测试盒，它具有一个或多个确定所述体液中至少一种分析成分浓度(以相对或绝对值)的测试装置，且带有在所述时间段期间建议使用者开始所述测试的说明，和能够让使用者从其至少一个前面的排卵周期中出现的实际排卵天数的信息中获得所述的时间段和/或准确的测试开始日期的装置。
然而可以与上面公开的任何方法的优点结合起来的本发明的另一个独立的方面包括a)为使用者提供多个一次性体液测试装置，所述多个优选为至少7个，但最好不多于12个；以及b)在一个排卵周期中，指导使用者按照预定的测试程序使用所有所述提供的测试装置，不管在所有所述提供的测试装置已被使用过之前是否已得到将要排卵的指示。
优选地，在第6天指导使用者进行一次测试，并且在重复测试期间，在每天测试的基础上使用所有剩余的测试装置。
本发明还提供了一种用于上述任何方法的测试盒，它包括多个一次性体液测试装置，并带有读出和解释采用所述测试装置进行测试所得到的结果的装置。
本发明还包含一个用于上述任何方法的一次性体液测试装置的补充部件，并带有给使用者的就如何在一个排卵周期过程中使用全部所述的所包含的一次性测试装置的说明。优选地，该补充部件包含不多于12个的测试装置，更优选地至少为7个，但不多于10个。
通过要求使用者每个周期使用所有的数量的一组或一套一次性测试装置，对于装置的使用者和生产者都是有好处的。使用者由于“每月”测试程序被简化而受益-不必作出何时停止重复测试的决定，或不必决定在接下来的周期中，能否用完前面周期剩下来的测试装置。对于生产者来说，确保每个周期的数据来自一组测试装置，因此消除了可能产生的标准化间题，并降低了需要任何检测器来解释测试数据的复杂性。使用者无需做任何工作来保证测试方法的校准。可以按照标准的“每月”补充部件以使包装整体化的方式提供一次性测试装置。由于消除了“剩余”测试装置问题，因此也避免了一个可能的用户问询的原因。
本发明的方法的一个优点就是，采用仅从体液分析成份浓度测试得到的数据就可获得对排卵周期的有效监测。不必将该数据与其它参数组合。尤其是，不必为该数据补充日常基础体温的测试。
通过采用从当前周期的前面部分中的数据得到的浓度参考值，本发明的方法不必校准并确保基线参考值对于受试对象来说是自己的。这就导致了一种与以前提出的基于每天测试的方法相比，对于排卵前明显的浓度变化更清楚的指示。
所选择的用于提供即将排卵预告的分析成分对于本发明来说不是很严格的，只要该分析成分在开始测试(如在此所确定的)与当前周期实际排卵前的安全时间之间的时间段内存在可检测到的浓度改变。
本发明可被应用于任何检测人类女性受试个体的当前排卵周期的状态的方法中，所述试验包含测量相对于排卵周期状态具有显著性的体液分析成分且该成分在实际排卵日前至少2天且更优选为3天时的该周期排卵前期中存在可检测出的改变。
虽然可以很容易地理解，本发明方法的原理可以被用于其它生化标记物，例如在血液中或唾液中发现的激素雌二醇和黄体醇，但下面将仅以实例的方式说明有关尿液中的激素E3G、黄体化激素(LH)以及孕二醇-3-葡糖苷酸(P3G)的情况。本发明的方法可以结合观察女性生育状态水平的其它生理标志使用，受试者意识到该标志或可能很容易使她意识到该标志，如其它体液的标记。
虽然一种优选的方法是通过测量LH值，但排卵日可以通过任何化学或生理参数来确定。一旦已经检测到LH波动，就可以说排卵即将发生。而且，周期中出现排卵的那天可被记录下来作为今后的参考。如果检测出LH波动，并因此能够准确地确定出排卵日。则可以以极高度的确定性指示使用者，受试对象在4天(排卵后3天)之后将不再会怀孕的。为实际需要，20mIU/ml的尿液LH浓度被认为是在实际所有的条件下表示LH波动的通用阈值。
在此采用“LH波动”的表示，意思是在排卵情况出现之前LH浓度的显著升高。在本领域中，还作一些参考符号“LH max”，即LH浓度的峰值。在大多数个体中，当每天对周期进行检测时，这些同时都是所有实际需要的。然而，在少数个体中，或许是全体的20％，在主要浓度升高那天之前观察下列实际的LH峰值浓度。为本发明的目的，我们优选采用可观察到的升高作为临界参数。
可替换地，或者说此外，在当前周期中，可以在雌二醇(或其代谢产物)浓度信息的基础上宣布可生育的结束。简便地，可以在峰值浓度后的一固定日宣布其结束。由于(例如)尿液E3G的峰值浓度相对于LH波动来说更不容易检测出来，因此可以将E3G“峰值”通过参考一个阈值进行定义，例如该阈值由下列关系式确定[i][r]>2.5]]>最好≥3峰值在当前周期中采用的测试方式期间首次满足该关系式时的那天出现。如果E3G信号与实际浓度呈反比的话，则采用相反的关系式。在某些情况下，这天可能与检测到代表即将排卵的显著的E3G升高的那天是同一天。当已经检测出E3G“峰”值时，可以设定可生育期在第6天结束，或更安全地在第7天或第8天之后结束。在该实施例中，本发明提供了一种仅在从雌二醇/代谢产物测定获得的数据的基础上检测当前周期的生育状态的方法的选择方案。
预测可生育期结束的另一种方法(尽管不是那么准确的排卵日)是测量尿液中激素P3G含量。P3G在尿液中具有相对较低的含量直到黄体期开始，此时其含量相当急剧地上升。因此，一旦检测到升高的P3G含量，则向使用者表明周期的黄体期-即非生育期结束-已经开始。尿液中P3G含量升高可以是在当前周期和/或一个或多个以前的周期中测得的数据基础上的。例如当检测到的一个P3G含量高于在同一月经周期中记录下来的前面4个P3G含量的总和或者大于3500ng/ml时，可以记录下一个“升高”的P3G含量，而不管这两个阈值哪一个更低或哪一个首先达到。一旦记录到一个“升高”的P3G含量，就可以建议受试对象，她在该周期的其余时间内是不能生育的。
如需要，既可采用LH也可采用P3G检测作为一种触发，以表明受试对象不再是能生育的直到周期结束，用一种激素作为另一种的“补充”。然而，由于检测LH比采用P3G更精确地确定精确的排卵日，因此优选采用LH检测作为是否已经或将要出现排卵的第一位的指示物。
适用于本发明的方法的目的的体液分析成分(如尿液激素代谢物)检测方法对于本领域技术人员来说是熟知的。在一个优选实施例中，采用如在我们的英国专利GB 2204398和我们的欧洲专利申请EP-A-383619中所述的测试方法和装置进行检测的分析成分，将上述专利和专利申请的内容收编在此作为参考。
在本发明的方法依赖于检测一种尿液成分的情况下，这就必须要在一个尿液样本上完成。能够测量尿液成分的多种免疫测定方法都是可以采用的。在文献中已经描述了大量的固相检测装置，(如浸渍片和色谱条)，并且可以很容易地被用于确定尿液分析物。该装置至少应该能够指示出该分析成分(如E3G)在阈值带中的相对含量。可以容易地在家中使用的简便测试方法的例子在例如EP 0225054、EP 0183442、EP 0186799和GB 2204398中作了说明，将这些说明书中公开的内容收编于此作为参考。可以采用如在GB 2204398中描述的那些一次性测试条，它们只需在尿液接触，并以半定显形式(例如采用在条带上在更高尿液分析物含量处逐渐呈阳性的一系列测试区域的方式)提供测试结果。可以采用在不同分析物阈值处响应的多个条带而不是单个的。或者，可以是用于(如)酶标记测定的在渐增的可见(如彩色的)区域或一个表面的“前部”(如放射状扩散)基础上的视觉上可读的定量测定法。
在本发明的一个更复杂的实施例中，提供了一个记录装置，它包括例如通过从测试条中测量吸收率或荧光来读出尿液测定结果的装置。这样就能够给出分析物含量的更精确的数值指示，并进一步提高该方法的准确性。
在本发明的一个同时测量两种或更多种分析成分的实施例中，如需要，这种测量可以采用一个体液测试装置进行，例如一种含有多测试条的装置，或一个单个的能够独立地检测不同分析成分含量的测试条。
对于电子仪器领域中的技术人员来说，一旦被告知该装置必须考虑的因素以及该装置必须提供给使用者的信息，他们就能够容易地提供一种能够吸收、记忆并处理分析物浓度数据并提供在此所讨论的装置的优选的电子特征的记录装置的详细电子线路。这些详细的电子线路不构成本发明的一部分。然而，只以实例的方式，在附图的图3中画出了并在下面简要说明了在这样一种装置中可能需要的基本功能。
仅以实例的方式，参考附图对本发明的实用方面进行描述，其中附图的
图1表示根据本发明所采用排卵周期检测装置，并带有一个辅助的尿样测试装置。
图2更详细地表示出尿样测试装置。
图3以图解形式表示出在一种根据本发明所采用的电子检测器中可能需要的基本功能。
参照图1，尿样测试装置包括一个带有一定位部件的平的细长板100，定位部件在板的下表面102上，并用缘101表示。从板一端突出的是一个吸水的样本接收元件103。
检测器包括一个外壳110，其上表面112上具有一个凹口111以容纳测试装置中的板100。凹口111包含一个定位槽113，其中可插入测试装置板上的定位缘101，以便将测试装置相对于凹口中的读出窗口114准确定位。外壳110包含根据所选择的标记体系揭示测定结果的如荧光读出装置或光密度读出装置一类的装置(未示出)，以测量采用该测试装置进行的测定的尿液分析物浓度结果。
检测器外壳的倾斜的前表面115有一个大窗口116，使用者可通过它(例如通过LED显示或其它可视输出的方式)获得信息。可以采用多种形式提供这些信息，如日历表示法和进行尿液测试要求指示法、以及排卵周期当前状态指示法。外壳的斜面115还包括一个按钮117，使用者可按下它以表示一个排卵周期的开始并启动检测处理有关该周期的信息。
使用者可通过例如液晶或LED显示方式获得信息。如需要，可通过一种简单的视觉指示获得有关生育状态的信息，如颜色的组合，比如说绿色表示不可能生育，而红色表示可能生育。可选择地，当怀孕可能性很小但仍有可能时，可以用另一种信息(如黄色)表示任何中间阶段。特别是如果主要试图将装置用于避孕的话，应通过表示一种“可能生育”信号未达到“失误保护”。
本发明还提供了一套检测雌性哺乳类动物排卵周期的测试盒，它包括如上所述的检测装置，并配有至少一个能够被用来测量一种或更多种尿液成分含量的测试装置。可以发现检测装置通常具有相对耐久性并能够使用相当多个周期。但是测量尿液成分的测试装置在一次使用之后最好是一次性的，且因此设想检测装置的使用者将必须补充测试装置。
总而言之，检测器将是由电池供电，并在外壳的118一侧包括一个入口端(如一个可取出的盖子119)以允许插入电池并更换它们。
看图2，测试装置是以相对于图1所述相反的角度表示出来的。这时定位缘101位于上表面200上。这时在表面200的最上面还有一个结果窗201。测试装置体部可以包括一个免疫色谱条(未示出)，它包含所有必要试剂以便能够形成一种免疫测试，以检测样本收集元件103上的尿液样本中的分析物的存在及浓度。通过在一种施加的尿样中存在分析物的情况下的一种分层或竞争反应，利用固定标记成分的方式达到测试结果，被标记试剂集中在通过结果窗显示的区域中。当反转测试装置并使其位于检测器外壳的凹口111中时，结果窗紧靠着检测器中的读出窗11 4并能够确定测试结果。例如，如果标记是荧光试剂的话，检测器中的读出装置可以检测并测量条带上检测区域中来自聚积标记的荧光输出，以提供尿样中分析物的准确的浓度数值。检测器将这一信息与来自由使用者起动的周期过程的日历信息以及检测器可从前面周期中保留下来的过去的数据一起进行处理。
参看图3，可见一些在电子检测装置中可能会需要的基本元件。各自的特征可以全部是常规的，并且那些熟悉电子领域的技术人员将会理解，可以采用这些特征的其它组合和设置来达到本发明的目的。例如，可以用所谓的“硬件”系统，以及“神经网络”代替基于“芯片”技术的传统的微处理器。如图3所示，组合基本上包括一个读出单元300，用来从测试装置(如测试棒)获得信息，读出单元包括一个照明器301和一个读出器302(在此用光电二极管表示)。将读出单元300加到转换单元303上，以将光信号转换成一种能被微处理器304采用的形式，作为一个可选择特征，提供一个校准系统305以便将从读出单元获得的信号转换成对应于(如)绝对浓度值的数据。需要一个计时器(如钟表306)在周期中调节测量。微处理器304处理、存储并翻译根据以前出现的情况(如尤其是从以前周期中记录下来的)得到的结果。使用者接口307通常至少包括使用者在周期开始时可以操作，以便大体上启动装置操作的机构(如一个按键)。电源308应包含(如必要的话)防止过去数据丢失并替代电池的装置，如存储保护电容器309。
本发明的各个方面都将在下列实例中进行说明。这些实例是针对人类女性排卵周期的检测的。实例1该实例提出一种本发明的检测方法可以依据的方便算法。为使用者提供的测试盒包括多个两种分析成分的一次性尿液测试装置，这些装置可通过另外提供的检测器，以一种可读方式测定尿液中的E3G和尿液中的LH。检测器可以容纳每一个用过的测试装置并确定尿液中每种分析成分的浓度。这一信息被存储在检测器内并与在同一周期中随后的几天中获得的类似数据进行比较。检测器具有一个月经键，使用者在周期开始时必须将该键按下，还具有一个显示板或类似物以获得有关周期状态的信息并且当需要进行测试时提示使用者。
a)算法规则构成目的是要i)确认在一个单个周期中LH波动的位置；ii)确认E3G浓度在一个单个周期中相对于该周期第6天的E3G浓度的一个显著增加。
每个常规月中可进行的测试次数被限定在8次，采用了一种使得达到i)和ii)的机会最大的测试策略。
b)启动周期为建立一种适当的初始数据基准，在第一个使用周期中，检测器需要进行16次测试。这就是要为个人建立一个基线数据。使用者在她的月经开始之后的早晨按下检测器上的月经按键。这一天被检测器记录为第1天。在第8天开始测试并且每天继续测试直到第23天。这一测试旨在使得观察到LH波动的机率最高。
在第2周期以及所有后面的周期开始时，都要如上按下月经键。从第2周期以后，每个周期只采用8次测试。所有8次测试必须来自同一组并且必须完成所有8次测试。在第2周期之后的所有周期中，在第6天开始测试。对于第2和第3周期来说，在标准LH波动日开始减去4天的依次的几天中进行2至8次测试。从第4周期起，考虑到第一个常规周期，从标准LH波动日减去5天依次进行第2到8次测试。标准LH波动日被定义为在上至前6个月中的平均LH波动日。
c)可生育期开始在第1周期中，检测器宣布该妇女从第6天以后是可生育的，因为还没有收集到有关周期特性的信息。在第2和第3周期，检测器可利用从以前周期中得到的LH波动的标准位置来确定可生育期的开始。然而，由于所能获得的有限个周期的数据，在第2和第3周期中检测器仍将宣布第6天或标准LH波动日减去7天(不管哪个在后)为可生育日。
在随后的常规周期中，可生育期的开始是通过检测E3G信号中相对于第6天的显著改变来确定的。当当天的E3G信号(S1)与第6天的信号(S6)的比率达到上述设定阈值时，就宣布该妇女为可生育的。
d)可生育期结束在正常操作中，可生育期结束被定义为检测到LH波动之后的第4个早晨。在测试过程中检测不到LH波动时，则系统宣布在最后测试之后的6天为可生育期的结束。这种算法的基础如下。该测试方式被设计用来覆盖LH波动的标准位置加一天。公开的WHO研究资料表明妇女中LH波动位置的可变率为1.8天。在已完成测试之后被宣布为可生育的时间段加上5天，则允许LH波动将出现在指定的可生育期内的两个标准误差置信度。
在非正常操作(第1周期)中，由于检测器未得到有关标准LH波动位置的信息(如果未检测出该参数的话)，则宣布周期的第28天为可生育期结束日。实例2该实例采用来自两位妇女的具有代表性的E3G分布-一个已知具有低尿液E3G含量而另一个已知具有较高含量。在每张表中的前两列中，按照她们的生育状态将每周期定为30天。第一时期被称为不可生育并包括了卵泡期那部分，在卵泡期中，预期不会有未保护性交所导致的怀孕，接着是过渡期，在该期间内会出现导致可生育状态的改变并需要一个指示可生育期开始的确定性信号。可生育期是指在排卵前和排卵后未保护性交极可能造成怀孕的那段时间。排卵前的持续时间完全由精子的有效寿命所决定，而其寿命又受到由雌激素(如粘液)所控制的因素影响。可生育期过后的黄体期是指卵子已留在子宫内的那段时间，并且在当前周期内不再可能怀孕了。
在第3栏中给出了E3G值。这些值是从每天收集到的早晨第一次尿样中通过免疫测定法得到的。免疫测定法是一种常规的酶标记抗原竞争测定法。所给数值均以ng/ml为单位。
实际排卵发生在LH波动后24小时，这些LH值是通过在相同样本上的常规酶标记夹层免疫测定法决定的，但这些值未包括在表中，因为排卵日是主要结果。
已将实例1的算法应用于每个周期中，将下式视为E3G触发点
个体A周期A1周期开始天测试 阶段E3G值“红色状态”实际排卵1不可生育期2″3″5″6″***7″***8 * ″ 1.9***9 * ″ 3.1***10* 5.4***11* ″ 2.1***12* ″ 5.3***13* ″ 10.5 ***14* ″ 7.7***15* 可生育期5.2***16* 8.3***17* ″ 6.8***18* ″ 4.3***LHS＋119* ″ 4.9***20* ″ 5.3***21*可生育期后 3.322* ″ 4.923* ″ 6.224 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″LH波动在第17天，因此在下个周期第13天开始重复测试。
周期A2天 测试 阶段E3G值“红色状态”实际排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6* ″3.57 ″8 ″9 ″***10 ″***11 ″***12 ″***13* ″8.9 ***14* 可生育期 14.6***15* ″12.6***16* ″8.8 ***17* ″15.8*** LHS＋118* ″6.9 ***19* ″6.5 ***20* 可生育期后21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″周期A1和A2的平均LHS是第“16.5”天，因此在下一个周期的第12天开始重复测试。
周期A3天测试 阶段 E3G值“红色状态”实际排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6* ″ 1.67 ″8 ″ ***9 ″ ***10 ″ ***11 ″ ***12*可生育期 6.2***13* ″ 23.6 ***14* ″ 21.3 ***15* ″ 8.3*** LHS＋116* ″ 4.5***17* ″ 3.7***18*可生育期后3.4***19 ″20 ″21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″周期A1到A3的平均LHS是第“15.7”天，第一常规周期的重复测试开始日是第10天。
周期A4第一常规周期天测试阶段E3G值“红色状态”实际排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6* ″3.17 ″8 ″9 ″10*″6.111*可生育期 16.7***12*″10.8***13*″22.8***14*″21.3*** LHS＋115*″9.4 ***16*″12.2***17可生育期后18 ″19 ″20 ″21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″实际排卵日预告3天。周期A1至A4的平均LHS第“15.3”天。下个周期的重复测试开始日第10天。
周期A5第二常规周期天测试 阶段 E3G值“红色状态”实际排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6 *″4.87 ″8 ″9 ″10*″8.511*″7.312*″6.313*″7.014*可生育期 11.8***15*″19.3***16*″18.5***17 ″***LHS＋118 ″***19 ″***20 可生育期后21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″实际排卵日预告3天。周期A1至A5的平均LHS第“15.4”天。下个周期的重复测试开始日第10天。
个体B周期B1启动周期天测试阶段 E3G值“红色状态”实际排卵1 不可生育期3 ″4 ″5 ″6 ″***7 ″***8 * ″25.1***9 * ″10.1***10* ″16.8***11* ″28.2***12* ″24.6***13* ″28.7***14* ″27.7***15* ″62.6***16* ″68.5***17* 可生育期61.9***18* ″103.4 ***19* ″85.4***20* ″45.4***LHS＋121* ″14.9***22* ″46.6***23*可生育期后49.3 ***24″25″26″27″28″29″30″LH波动在第19天，因此下个周期重复测试开始日在第15天。
周期B2天测试 阶段 E3G值“红色状态”实际排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6 *″28.97 ″8 ″9 ″10 ″11 ″12 ″***13 ″***14 ″***15*可生育期 62.0***16*″94.6***17*″58.4***LHS＋118*″42.4***19*″60.4***20*″56.0***21*可生育期后35.022 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″周期B1至B2的平均LHS是第17.5天，因此下个周期的重复测试开始日为第13天。
周期B3天测试阶段 E3G值“红色状态”实际排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″6* ″17.27 ″8 ″9 ″10 ″***11 ″***12 ″***13*″23.9***14*可生育期 63.8***15*″22.1***16*″65.9***17*″41.2***LHS＋118*″7.6 ***19*″35.3***20可生育期后21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″周期B1至B3的平均LHS第17天。第1常规周期的重复测试开始日第12天。
周期B4第1常规周期天测试阶段 E3G值“红色状态”实际排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″5 ″5* ″12.97 ″8 ″9 ″10 ″11 ″12*″38.3 ***13*可生育期 70.6 ***14*″74.6***15*″70.6***16*″49.7***LHS＋117*″23.5***18*″29.8***19 可生育期后20 ″21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″实际排卵日预告4天周期B1至B4的平均LHS第“16.5”天。下个周期的重复测试开始日第11天。
周期B5第2常规周期天测试阶段 E3G值“红色状态”实际排卵1 不可生育期2 ″3 ″4 ″6 *″7.27 ″8 ″9 ″10 ″11*″14.112*″17.413*″41.3 ***14*″57.5 ***15*可生育期 42.0 ***16*″55.4 ***17*″60.1 ***18 ″ ***LHS＋119 ″ ***20 ″ ***21 可生育期后22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″实际排卵日预告5天。
在最后一天测试中检测LHS。周期B1至B5的平均LHS第“16.6”。
下个周期的重复测试开始日第11天。
实例3该实例表明一种很简单但方便的人类避孕系统，它仅将每个周期依赖于一种有限次数的尿液分析成分E3G的测定。
为使用者提供7够一个月使用的一组8个相同的一次性测试装置，每个包括一个上面可施放尿样的测试条，该测试条具备所有必须的试剂以便能够提供一个代表E3G浓度的信号，例如通过包含标记的特定粘合剂的竞争反应，所述粘合剂以一种与尿样中的E3G浓度成正比或反比的数量粘接在测试条上的检测区域中。还设有光电读出器，它将来自用过的测试条中的信号信息转化成数字数据，并对这些数据进行处理以便为使用者提供有关周期状态的适当的信息。
在当前周期的第6天(第1天是首次观察到月经的那天)开始进行尿液测定，以建立E3G浓度在该周期中的参考基准。
在第9天进行第2次测试，及此后的每一天进行一次，直到所有测试已进行完毕或者给出了代表即将排卵的E3G浓度升高的指示。当参考浓度[r]与测试浓度[i]的比值满足下列判别式时，则宣布E3G浓度已充分升高，在测试信号与E3G浓度成正比的情况下为[i][r]≥2]]>或者，在两者成反比的情况下为[r][i]≥2]]>在检测出E3G浓度充分升高的那天以及紧随其后的12天中应避免无保护性交。
如果在已进行完所有测试之前未检测到E3G浓度的充分升高的话，应在紧随最后测试那天之后的连续15天中避免无保护性交。
未出现怀孕。
该实例为使用者提供了每月只需要几次测试的便利性，同时也简化了生产步骤，因为只测试一种分析成分(E3G)。
如需要，可使测试更精确一些，例如，通过将尿液LH浓度数据包括进来，并汇集以前周期的数据来检测排卵情况，以使得在不增加怀孕可能性的条件下进一步缩短节制期，如在此之前大体上描述的。
权利要求
1.一种检测雌性哺乳类受试个体的生育状态的方法，包括测试一种分析成分，尤其是雌二醇或其代谢产物的体液浓度，在该方法中，在当前周期内1到7天(包括第1，第7天)的时间段中至少进行一次所述的测试，以建立该当前周期的一个浓度参考值或参考信号，且所述测试在当前周期的后期还要进行，然后将所得浓度值或信号与参考值或信号进行比较。
2.一种检测人类女性个体的当前生育状态的方法，包括测试雌二醇或其一种代谢产物的体液浓度，并将测试结果与一个参考值或参考信号比较，以确定是否存在代表即将排卵的浓度升高，其中通过在当前周期内的第1至7天的时间段中(包括第1和第7天)对同一个体至少测试一次体液浓度来建立当前排卵周期的参考值或信号。
3.一种检测雌性哺乳类受试个体的生育状态的方法，包括在排卵前期测试至少一种相对于排卵周期状态具有显著性的分析成分的体液浓度，其中在从月经开始计算的当前周期内的第1至7天的时间段中至少进行一次对该分析成分的测试，以建立该分析成分在当前周期中的浓度参考值或参考信号，并且此后在该周期中有可能出现排卵那天之前至少进行一次测试，将在该后来的测试中所得到的分析成分的浓度值或信号与浓度参考值或信号比较，以确定自前面的测试以来是否正在出现或已经出现代表即将排卵的浓度改变。
4.一种检测雌性哺乳类受试个体生育状态的方法，包括在排卵前期测试至少一种相对于排卵周期状态具有显著性的分析成分的体液浓度，其中在从开始月经算起的第1至7天(包括第1，7天)的时间段中至少对该分析成分进行一次测试，以建立该分析成分在当前周期中的浓度参考值或信号，并且然后从在相同受试个体的一个或多个前面的排卵周期中已出现实际排卵的平均天数以前的至少5天(最好6天)开始的时间段中至少进行一次测试(最好是每天一次)，将在所述时间段中测得的分析成份浓度值或信号与浓度参考值或信号相比较，以确定自前面的测试以来是否正在出现或已经出现代表即将排卵的浓度改变。
5.一种根据前面权利要求中的任何一个所述的方法，其中所述浓度参考值是从一次单独测试中建立的。
6.一种根据前面权利要求中的任何一个所述的方法，其中所述浓度参考值是从在第4至第7天的时间段中(包括第4，7天在内)进行的测试中建立的。
7.根据权利要求6所述方法，其中所述浓度参考值是从第5天和/或第6天进行的测试中建立的。
8.根据权利要求5所述方法，其中该一次单独测试是在第6天进行的。
9.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中所述受试对象是人。
10.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中所述体液是尿液。
11.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中的分析成分是雌二醇或它的一种代谢产物，如E3G。
12.根据权利要求11所述方法，其中代谢即将排卵的分析成分的浓度参考值[r]与一个测试值[i]之间的显著性差异设定为1.5≤[i][r]≤2.5]]>在测试信号与分析成份浓度之间成正比的情况下或相反在两者反比的情况下。
13.根据权利要求12所述方法，其中分析成份是E3G，而且代表即将排卵的E3G浓度[i]的显著性差异在测试信号与E3G浓度成正比的情况下或相反在两者间成反比的情况下设定为[i][r]≥2]]>
14.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中测定LH的体液浓度以确认当前周期的实际排卵日。
15.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中平均排卵日是从至少前面3个持续周期中收集的数据中获得的。
16.在前面权利要求中的任何一个所述方法，其中平均排卵日是从至少前面5个持续周期中收集的数据中得来的。
17.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中平均排卵日是从至少紧随的前面周期中获得的数据中得来的。
18.根据权利要求17所述方法，其中平均排卵日是从由包含固定数量的紧接着前面的当前周期的持续周期的滚动参考基准获得的数据中得到的。
19.根据权利要求18所述方法，其中滚动参考基准包括紧接着前面的3到12个周期。
20.根据权利要求18所述方法，其中滚动参考基准包括紧接着前面的5或6个周期。
21.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中从当前周期的LH波动信息中宣布可生育期结束。
22.根据权利要求21所述方法，其中设定可生育期结束出现在检测到LH波动后的第4天。
23.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中从当前周期雌二醇或它的一种代谢产物浓度的信息中宣布可生育期结束。
24.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中从当前周期中雌二醇或其一种代谢产物的峰值浓度的信息中宣布可生育期结束，当在测试信号与雌二醇/代谢产物浓度成正比或相反在两者之间成反比的情况下检测到[i][r]>2.5]]>，最好≥3时，该峰值被定义为该周期中的第一次峰值。
25.根据权利要求24所述方法，其中设定在检测到雌二醇/代谢产物峰值之后的第8天出现可生育期结束。
26.根据前面权利要求中任何一个所述方法，其中仅仅基于雌二醇/代谢产物测定。
27.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中不采用基础体温测量。
28.根据前面权利要求中的任何一个所述方法，其中仅利用体液分析物浓度数据。
29.根据权利要求1至20中的任何一个所述方法，包括a)为使用者提供多个一次性体液测试装置，所述多个至少为7个但不多于12个；和b)指导使用者在一个单独排卵周期中，根据预定测试程序使用全部所述提供的测试装置，不管在所有提供的测试装置已被用完之前是否已经得到了即将排卵的提示。
30.根据权利要求22所述方法，其中指示使用者在第6天进行测试，并在重复测试期间每天测试一次直到用完所有剩余的测试装置。
31.一种检测雌性哺乳类(一般为人类)受试个人体的生育状态的方法，包括在排卵前期测试至少一种相对于排卵周期状态具有显著性的分析物的体液浓度，其中a)为使用者提供多个一次性体液测试装置，所述多个优选为至少7个，但最好不多于12个；以及b)引导使用者在一个排卵周期中根据预定测试程序用完所有的所提供的测试装置，而不管在全部用完之前是否已经获得即将排卵的提示。
32.一种用于根据前面权利要求中的任何一个所述的方法中的测试盒，包括多个一次性体液测试装置，以及用于读出和解释采用所述测试装置进行的测试所得结果的装置。
33.一种用于根据前面权利要求中任何一个所述方法中的一次性体液测试装置的补充部件，并带有对使用者就在一个排卵周期过程中使用全部所含测试装置的指示。
34.根据权利要求33所述的补充部件，包含不多于12个一次性体液测试装置。
35.根据权利要求33所述的补充部件，包含7到10个一次性体液测试装置。
36.一种检测人类女性个体的当前生育状态的方法，包括测试雌二醇或其一种代谢产物的体液浓度，并将测试结果与一个参考值或信号进行比较，以确定是否存在代表即将排卵的浓度升高，其中通过在当前周期的第4至第7天的时间段内(包括第4，7天在内)，最好是在第5天和/或第6天，至少测试一次相同个体的体液浓度来建立当前周期的参考值或信号，在当前周期的第9天重新开始测试并且此后至少每天测试一次，至少到检测出浓度显著升高为止，并且对于从检测到浓度明显升高那天开始至少紧接着持续12天或直到获得周期结束的证据为止不管哪个出现得更早的时间段内，宣布当前周期状态处于“可生育状态”。
37.根据权利要求38所述方法，其中如果在第15天或之前未检测到明显的浓度升高，则在紧接着第15天之后持续至少14天，最好15天，或者直到获得周期结束的证据，(如果这种情况出现得更早的话)的时间段内宣布该周期处于“可生育状态”。
38.一种人类避孕方法，包括a)在当前周期的第4至第7天的时间段中，最好在第5天和/或第6天测试至少一次女性合作者的雌二醇或其一种代谢产物的尿液浓度，以建立当前周期的一个参考值或信号；b)在当前周期的第9天开始至少每天一次的再次测试尿液浓度，并继续测试直到当前周期的第15天(最好第14天)；以及c)在紧接着检测出明显的浓度升高那天之后持续至少12天的时间段内避免无保护性交，或者，如到第15天(最好是第14天)还未检测出显著的浓度升高的话，在紧接着第15天(最好是第14天)之后持续至少14天，最好15天的时间段内避免无保护性交，在任何一种情况下，如果获得了周期结束的证据的话，则该时间段可任意提早终止。
39.根据权利要求1，2，3或4任何一个所述方法，基本上如此前所描述的。
全文摘要
一种检测雌性哺乳类(一般为人类)受试个体的当前排卵周期状态的方法，包括在该受试个体的当前排卵周期的至少排卵前期中，重复测试至少一种相对于排卵周期状态具有显著性的分析物，优选为雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)的体液浓度，其中在月经开始后的第1至第7天的时间段内，至少进行一次当前排卵周期中对所述分析物浓度的测试，以建立一个该分析物在当前周期中的浓度参考值，且然后在相同受试个体的一个或多个以前排卵周期中已出现的实际排卵的平均天数之前的许多天，优选为至少5天中重复进行测试，将所述重复测试中所得分析物的浓度值与浓度参考值进行比较，以确定自前面的测试以来是否正在出现或已经出现表示即将排卵的浓度改变。该方法可以仅仅基于对E3G的测量。
文档编号A61F6/00GK1129898SQ94193200
公开日1996年8月28日 申请日期1994年6月24日 优先权日1993年7月2日
发明者M·卡特, P·H·C·蒙迪尔, Z·G·张 申请人:尤尼帕思有限公司