用于施用雌激素和/或孕激素的一种苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物基的经皮基体系统的制作方法

专利名称：用于施用雌激素和/或孕激素的一种苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物基的经皮基体系统的制作方法
技术领域：
本发明的目的是一种用于扩展雌激素组分和/或孕激素组分释放的新装置或经皮基体系统，该装置由带有自粘接基体的支持物构成，该基体包含具有A-B-A单元的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)型[缩写为SIS]三嵌段共聚物并与柔韧剂/促进剂对结合在一起。上述雌激素组分和/或孕激素组分溶于该共聚物中。本发明还涉及一种制备上述基体系统的方法。
我们知道已提出了许多种用于释放雌激素组分和/或孕激素组分的经皮系统。目前这些系统包括所谓的“储存池”系统，在该系统中活性成分溶于溶剂中，该溶剂起到了穿过微孔薄膜向皮肤运输的载体作用。以(i)17-β-雌二醇和(ii)17-β-雌二醇与醋炔诺酮结合为基础的装置即属这种情况，该两种装置由CIBA-GEIGY公司销售，商品名分别为ESTRADERMTTS和ESTRAGESTTTS。
也存在这样的所谓基体系统，其中活性成分溶解或分散于以聚合物如乙烯-乙酸乙烯共聚物(EVA)、丙烯酸系、聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)共聚物等为基的粘性基质中。
为了得到具有疗效的最终产品，所有这些系统都必须在较长的时间内保持一定水平的有效成分的施用以足够的速率进行，以达到适于治疗需要的血浆水平。而且，为了让病人很好地接受，它们必须具有较小的尺寸且具有最佳的粘性和内聚性能，这样比较实用，可以在使用过程中基体变形时不污损衣服。
然而，本领域的普通技术人员都知道，雌激素组分和孕激素组分(i)在用于经皮系统的聚合物中溶解度很小，并且(ii)很难穿过皮肤阻碍。
因此，与存在于经皮装置中的初始量相比，为了获得所需疗效的这些活性成分的释放量一般较低，其结果是收益较低。这就需要使用比实际吸收量高得多的激素。
在这种情况下，在经皮施用一种或几种激素的有效率和系统的适宜的物理或人类工程学性能之间，很难达成妥协。
尽管从EP-A-0439180，EP-A-0285181或EP-A-0483370中可以知道许多种SIS三嵌段共聚物基的配方，但这些公开文献既没有揭示也没有建议本发明的具体配方。
在采用经皮途径施用雌激素组分和/或孕激素组分的领域中，希望有一个采用基体系统的新技术解决方法，在该系统中基体包括SIS三嵌段共聚物，借此可达成所期望的妥协，而设有上述的缺点且有优异的收益。
根据本发明的第一方面，提出了一种经皮基体系统，其中该基体包括用于施用雌激素组分和/或孕激素组分的SIS材料。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于制备这样的系统的方法。
上面提到的本发明的目标可以用一个新技术解决方案来达到，根据该方案，含有雌激素组分和/或孕激素组分的基体系统中的基体，主要是由SIS材料和柔韧剂/促进剂对构成的。
根据本发明，首先提供了做为一种新工业化产品的、用于经皮施用激素的经皮基体系统，上述包括支持物和自粘接基质的基体系统的特征在于上述基体包含(a)20到42份(重量)的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物，(b)35到55份(重量)的粘性树脂。
(c)5到25份(重量)的柔韧剂，该柔韧剂选自油醇、派格里可5-油酸酯(peglicol 5-oleate)、丙二醇月桂酸酯或十六烷醇的聚丙氧基醚，(d)5到15份(重量)的选自下面物组中的至少一种化合物-克罗他米通(crotamiton)，和-N-取代2-吡咯烷酮，结构为式I， 其中R代表C1-C15烷基、环己基或2-羟乙基基团，(e)0.01到1份(重量)的稳定剂和，(f)0.1到5份(重量)的激素，该激素选自雌激素组分，孕激素组分和其混合物。
第二，提供了制备上述经皮基体系统的方法，该方法的特征在于它包括下列步骤，这些步骤或者包括(α)在高于110℃的温度下混合SIS聚合物、稳定剂和粘性树脂，然后将所得混合物混合均匀；(β)在80到110℃温度下，在上述得到的均匀混合物中混入一种或几种促进剂和柔韧剂，然后将所得混合物混合均匀；(γ)在这样得到的均匀混合物中混入激素，该激素选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物，然后将所得的混合物混合均匀；(δ)在80到130℃的温度下，将上面得到的均匀混合物涂层到一临时抗粘结的支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的涂层；和(ε)将上述涂层转移到最终支持物上；或者包括(α)在上述SIS聚合物的一种溶剂中，在低于该溶剂的沸点温度下，混合SIS聚合物、稳定剂然后粘性树脂，再将所得混合物混合均匀；(β)在上面得到的混合物中混入一种或几种促进剂以及柔韧剂，然后将所得混合物混合均匀；(γ)在上面得到的均匀混合物中混入激素，该激素选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物；(δ)在室温下，将上面得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘结支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的涂层；和(ε)加热上述涂层到高于溶剂的沸点温度以蒸发该溶剂，然后将该涂层转移到最终支持物上。


在附图中，图1和图5代表17-β-雌二醇的释放量(Q)(单位μg/m2)与时间(t)(单位小时)的函数关系；图2～4和图6代表17-β-雌二醇或NETA(醋炔诺酮)的产率(R)(单位％)与时间(t)(单位小时)的函数关系。
更准确地说，在这些图中，-图1对曲线4和A进行了对比(在Q/t坐标中)，该两条曲线分别对应于由本发明实施例4产品和对比产品CP4获得的17-β-雌二醇的释放；-图2对曲线10、11、12和E2进特了对比(在R/t坐标中)，它们分别对应于由本发明实施例10、11和12的产品和CIBA-GEIGY公司销售的商品名为ESTRAGEST的一种已知的经皮产品获得的17-β-雌二醇释放产率；-图3对曲线10、11、12和E3进行了对比(在R/t坐标中)，它们分别对应于由本发明实施例10、11和12的产品和上述ESTRAGEST获得的NETA释放产率；-图4对曲线5和E4进行了对比(在R/t坐标中)，它们分别对应于由本发明实施例5的产品和上述ESTRAGEST获得的17-β-雌二醇释放产率；-图5对曲线8、9和E5进行了对比(在Q/t坐标中)，它们分别对应于由本发明实施例8和9的产品和上述ESTRAGEST获得的17-β-雌二醇的释放；-图6对曲线8、9和E6进行了对比(在R/t坐标中)，它们分别对应于由本发明实施例8和9的产品和上述ESTRAGEST获得的NETA释放产率。
聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)型聚(A-B-A)三嵌段共聚物，这里是指苯乙烯含量占上述SIS重量的14到50％的SIS材料。优选的是含17到47％(重量)苯乙烯的SIS。还可使用这些SIS的混合物。
在适于本发明的粘性树脂中，可以提及粘合剂领域的技术人员通常使用的树脂，例如多萜树脂或改性萜树脂，氢化或聚合松香树脂，松香酯树脂等。
特别优选的是烃基化树脂，比如EXXON CHEMICAL公司销售的商品名为ESCOREZ-385的烃基化树脂。这些树脂与本发明的优选的SIS并用，可能得到最佳的粘结性能。
这里的“活性”成分或“激素”是指可以用于经皮途径的任何雌激素组分、任何孕激素组分或任何雌激素组分/孕激素组分的混合物。
在适于本发明的雌激素组分中，应该特别提到的是17-β-雌二醇、雌二醇的衍生物，值得注意的是雌二醇的单和双酯，例如雌二醇17-乙酸酯、雌二醇3，17-二乙酸酯、雌二醇3-苯甲酸酯，雌二醇17-十一烷酸酯，雌二醇在17位上的烷基衍生物比如乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇3-异丙基-磺酸酯、甲基雌二醇、炔雌醚、炔雌醇甲醚和当适宜时，它们的混合物。
在适于本发明的孕激素组分中，应该特别提到的是孕酮、二甲脱氢孕酮和它们的衍生物(特别是醋酸17-羟孕酮，醋酸甲羟孕酮)、炔诺酮和其衍生物特别是醋酸17-炔诺酮。
根据本发明，优选采用17-β-雌二醇作为雌激素组分，炔诺酮(NETA)作为孕激素组分。根据一种方案的变形，本发明的经皮基体系统可同时包括雌激素组分和孕激素组分。
在按照本发明所使用的稳定剂中，可以提及本领域的技术人员所广泛采用的抗氧剂，例如CIBA-GEIGY公司销售的商品名为IRGANOX565或IRGANOXB215的产品。
产品(d)促进剂可以选自克罗他米通、N-烷基-2-吡咯烷酮化合物，其中烷基基团是C1-C15的基团、N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮、N-环己基-2-吡咯烷酮和其混合物。
在本发明所使用的N-(C1-C15)-烷基-2-吡咯烷酮中，优选的是N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮，N-辛基-2-吡咯烷酮、N-十二烷基-2-吡咯烷酮，它们由GAF CORPORATION公司销售，商品名分别为NMP、NEP、SURFADONELP100和SURFADONELP300，和其混合物。
当柔韧剂为十六烷醇的聚氧丙基醚时，优选的是一种特别含有10摩尔氧化丙烯每一摩尔十六烷醇的化合物，比如CRODA FRANCES.A.公司销售的商品名为PROCETYL10的产品。
接受基质的支持物可以是任何通常用于经皮系统的支持物，不论其闭合与否；同时具有使基质组分不能透过的不同厚度。优选的支持物是例如聚乙烯、聚丙烯或聚酯薄膜，含有聚乙烯和醋酸乙烯-乙烯共聚物的复合物(或复合材料)，或者甚至泡沫。
为实用的目的，未附着在支持物上的基质表面，可以用一保护层或膜覆盖，该保护层或膜可以在使用本装置前剥掉；该装置本身可以包装在一密封的保护层，比如聚乙烯-铝复合物中。
由于那些可以形成基质的组成的特定性，只有本发明的基体系统提供了下述的许多优点。
已发现只有上面定义的包含(1)柔韧剂/促进剂对，其中(i)柔韧剂代表油醇、派格里可5-油酸酯(peglicol 5-oleate)、丙二醇月桂酸酯或十六烷醇的聚丙氧基醚，(ii)促进剂是至少一种选自结构式工的N-取代2-吡咯烷酮和克罗他米通的化合物，和(2)SIS材料的组成既可以得到显著的产率也可获得所期望的粘结和内聚性能。
另一类型的共聚物基，比如乙烯和醋酸乙烯共聚物(EVA)的基质与该柔韧剂/促进剂对共用，得不到同样的结果。
这无疑可归因于(i)聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物的性质之间的特殊的协同作用，该共聚物不溶于激素中，具有“排斥”激素存在的倾向，和(ii)特定柔韧剂所起的作用，该柔韧剂加宽了SIS聚合物链使其更广地运动从而降低了大分子网络的刚性，这加速了激素的循环。
然而，这些脂肪物质衍生的柔韧剂如果用量太大，将损害基质的粘结和/或内聚性能。因此必须将它们与一种或几种具有不同性质的经皮渗透促进剂，比如克罗他米通或式工的N-取代2-吡咯烷酮并用从而得到所期望的施用速率，并且在不损失粘结或内聚性的情况下得到更好的产率。
上述克罗他米通和式I的N-取代2-吡咯烷酮也使基质中所用激素的溶解性得到改善。
这些特定的组成导致具有良好内聚和粘结性能的并能提供雌激素组分24小时或48小时的产率在10到84％之间，孕激素组分在3.5到32％之间的自粘结经皮系统。
使用较少的雌激素组分和/或孕激素组分而得到较大施用量的可能性简化了构成本装置基质的处方的开发和生产。
采用这种方法，能减少或消除激素在SIS共聚物中的溶解性的问题以及与基质中其它组分的物理不相容性的危险。这也适用于长时间内激素的结晶问题和本装置的不稳定性问题，这些现象对于批准和销售象经皮系统这样的用于治疗目的的产品是不能被接受的。
最后一个但不可忽略的优点涉及成本价格，与现有技术的已知装置相比该成本价格显著降低，这是由于使用少量的高价格激素。
本发明的经皮基体系统采用本领域技术人员通常使用的的技术制造或者用涂层法(在溶剂相中)，或者用所谓“热熔”技术(也就是说不存在溶剂)。
在这两种情况中，为工业化生产目的，首先进行大表面积涂层然后切开以得到装置，根据单位表面积上激素的量，装置的大小适应于在给定时间内施用的选定剂量的有效成分。
对于所谓的溶剂相技术，提供了一种制备本发明的自粘结经皮基体系统的方法，该方法包括如下步骤(1)将盛有聚合物溶剂的安装有恒温器的反应器加热至低于溶剂沸点的温度(比如对乙酸乙酯为60℃)，加入SIS共聚物和稳定剂，然后再加入粘性树脂，搅拌至混合物完全均匀。
(2)在连续搅拌和同样温度加热下，加入所有液体化合物，即一种或几种促进剂和柔韧剂，将所得混合物混合均匀；(3)一种或几种活性组分，直接以粉末形式或者以雌激素组分和/或孕激素组分的溶剂，比如四氢呋喃的溶液加入到步骤(2)得到的混合物中，在连续搅拌和同样温度加热下直至完全混和均匀；(4)将步骤(3)得到的均匀混合物涂于非粘性临时支持物上，比如硅氧烷聚酯膜，从而得到50到300g/m2的沉积物；(5)加热上面得到的沉积物以蒸发溶剂，温度为40到110℃，这取决于溶剂的沸点，优选在60到80℃之间；和(6)将所得的干燥基体转移到选定的最终支持物上。
对于“热熔”技术，提供了加工方法，该方法包括如下步骤(1a)在高于110℃，优选为130℃温度的混合器中，在搅拌的同时在SIS聚合物/稳定剂中以连续的部分10％、30％和60％加入粘性树脂，从而在各种部分加入后得到完全均匀的混合物；(2a)在步骤(1a)得到的混合物中在连续搅拌下逐渐加入配方中的大部分液体产品，即柔韧剂和一种或几种促进剂，操作时的温度一般低于步骤(1a)的温度，这取决于产品的热稳定性；继续搅拌直至所得混合物完全均匀为止；(3a)在大约100℃温度下在步骤(2a)得到的均匀混合物中加入一种或几种活性成分，继续搅拌直至所得混合物完全均匀为止；(4a)在80℃到130℃温度下，将上面得到的均匀混合物涂在非粘性临时的支持物，例如硅氧烷聚酯膜上以得到50到300g/m2的沉积物；和(5a)将步骤(4a)得到的基体转移至选定的最终支持物上。
本发明的经皮系统特别适用于治疗绝经症状和由此而引起的心血管疾病、骨质疏松症以及任何需要通过经皮途径施用雌激素和/或孕激素的治疗。
本发明的最佳模式在于使用经皮基体系统，该系统中的基体每总共为100份(重量)中含有(a)37.3份(重量)的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物，(b)38份(重量)的粘性树脂，(c)15份(重量)的丙二醇月桂酸酯，(d)7份(重量)的N-辛基-2-吡咯烷酮，
(e)0.2份(重量)的稳定剂，(f)0.5份(重量)的17-β-雌二醇，和(g)2份(重量)的醋炔诺酮。
通过阅读下面实施例和对比试验的描述将更好地理解本发明的其它优点和特性。
很明显这些实施例和对比试验决不是限定性的，而是用于说明。
根据下述的实际需要采用如下的缩写NETA醋炔诺酮SIS聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物EVA乙烯/醋酸乙烯共聚物实施例1在一个250ml的烧杯中加入13.9g VECTOR4211D(EXXONCHEMICAL公司销售的SIS共聚物)，23g ECR385(EXXONCHEMICAL公司销售的粘性树脂)，9g PROCETYL10(CRODAFRANCE SA销售的十六烷醇的聚丙氧基醚)，3g SURFADONELP100(GAF CORPORATION公司销售的N-辛基-2-吡咯烷酮)，0.1gIRGANOX565(CIBA-GEIGY公司销售的抗氧剂)和19.65g的乙酸乙酯。搅拌下将混合物加热至60℃直至化合物完全溶解。然后加入事先溶解在5g四氢呋喃中的1g NETA溶液。搅拌这样得到的混合物约30分钟直到完全均匀。放置冷却并抽气直至气泡完全消失。在室温(15～20℃)下，将所得混合物涂于硅氧烷聚酯膜上以得到(110±10)g/m2的沉积物，将这样得到的涂层加热至50℃至少30分钟然后转移到非硅氧烷聚乙烯支持物上。然后切成适当大小包装在药囊中。
这样得到了的NETA初始量为231μg/cm2的系统。
实施例2步骤与实施例1同，但是使用13.4g VECTOR4211D，0.1gIRGANOX565，26.5g ECR385，5g油醇，4.5g克罗他米通(由BOEHRINGER INGELHEIM公司销售的N-乙基-N(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺)，20g乙酸乙酯和溶于2.5g四氢呋喃中的0.5g 17-β-雌二醇。进行涂层后得到(100±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为94.5μg/cm2的系统。
实施例3步骤与实施例1同，但是使用13.9g VECTOR4211D，0.1gIRGANOX565，27.5g ECR385，5g油醇，3g SURFADONELP300，20.8g乙酸乙酯和0.5g溶解于2.5g四氢呋喃中的17-β-雌二醇。进行涂层后得到(100±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为91μg/cm2的系统。
实施例4步骤与实施例1同，但是使用7.25g VECTOR4211D，0.07gIRGANOX565，11g ECR385，3.75g LABRAFIL1944Cs(GATTEFOSSE公司销售的派格里可5-油酸脂(peglicol 5-oleate))，2.5g克罗他米通，10g乙酸乙酯和0.5g溶于2.5g四氢呋喃中的17-β-雌二醇。进行涂层后得到(90±10)g/cm2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为181.7μg/cm2的系统。
实施例5步骤与实施例4相似，但是使用12.9g VECTOR4211D，0.1gIRGANOX565，26g ECR385，8g LABRAFIL1944Cs，2.5g SURFADONELP300，19.4g乙酸乙酯和0.5g溶于2.5g四氢呋喃的17-β-雌二醇。进行涂层后得到(100±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为87.1μg/cm2的系统。
实施例6步骤与实施例2相似，但是使用13.16g VECTOR4211D，0.1g IRGANOX565，26.5g ECR385，5.08g油醇，4.53g克罗他米通，19.8g乙酸乙酯和0.75g溶于3.75g四氢呋喃的17-β-雌二醇。进行涂层后得到(100±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为159μg/cm2的系统。
实施例7步骤与实施例3相似，但是使用0.75g溶于3.75g四氢呋喃的17-β-雌二醇，13.64g VECTOR4211D，0.1g IRGANOX565，27.51g ECR385，5g油醇，3g SURFADONELP300和20.5g乙酸乙酯。进行涂层后得到(100±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为162.3μg/cm2的系统。
实施例8步骤与实施例1相似，但是使用13.9g VECTOR4211D，0.1gIRGANOX565，24g ECR385，3.5g SURFADONELP300，7.5g LAUROGLYCOL(GATTEFOSSE公司销售的丙二醇和月桂酸的单酯和二酯混合物)代替PROCETYL10，19.9g乙酸乙酯，溶于5g四氢呋喃的0.25g 17-β-雌二醇和0.75g NETA。进行涂层后得到(100±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为48.6μg/cm2和NETA初始量为145.3μg/cm2的系统。
实施例9
步骤与实施例8相似，但是使用15.9g VECTOR4211D，0.1gIRGANOX565，21g ECR385，7.5g LAUROGLYCOL，4.5g克罗他米通(代替SURFADONELP300)，21.15g乙酸乙脂，溶于5g四氢呋喃的0.25g 17-β-雌二醇和0.75gNETA。进行涂层后得到(70±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为33.1μg/cm2和NETA初始量为99.4μg/cm2的系统。
实施例10步骤与实施例1相同，但是使用14.9g VECTOR4211D，0.11g IRGANOX565，23.25g ECR385，7g PROCETYL10，3.56g SURFADONELP100，20.7g乙酸乙酯，溶于6.25g四氢呋喃的0.25g 17-β-雌二醇和1g NETA。进行涂层后得到(100±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为51μg/cm2和NETA初始量为207.1μg/cm2的系统。
实施例11步骤与实施例10相同，但是3.5g SURFADONELP300替代了SURFADONELP100。进行涂层后得到(120±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为60.5μg/cm2和NETA初始量为242μg/cm2的系统。
实施例12步骤与实施例10相同，但是使用14.65g VECTOR4211D，0.1gIRGANOX565，21.75g ECR385，7g PROCETYL10，5g克罗他米通，20.1g乙酸乙酯，溶于6.25g四氢呋喃的0.25g17-β-雌二醇和1g NETA。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为60.5μg/cm2和NETA初始量为235.4μg/cm2的系统。
实施例13步骤与实施例8相似，但是使用18.65g VECTOR4211D，0.1g IRGANOX565，19g ECR385，3.5g SURFADONELP100，7.5g LAUROGLYCOL，23g乙酸乙酯，溶于5g四氢呋喃的0.25g17-β-雌二醇和0.75g NETA。进行涂层后得到(100±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为47.3μg/cm2和NETA初始量为190μg/cm2的系统。
为比较的目的，制备了下列EVA基的基体。
对比产品CP1在一个250ml烧杯中，加入29g LEVAPREN450P(BAYER公司销售的EVA)，15.5g PROCETYL10，3.5g SURFADONELP100和67.7g乙酸乙酯。在搅拌下加热至60℃5小时直到EVA完全溶解。
然后加入2g事先溶于10g四氢呋喃的NETA，搅拌如此得到的混合物并加热约30分钟至完全均匀。放置冷却所得到的混合物，并抽气直至气泡完全除去。在室温下将所得混合物在硅氧烷纸上涂成(120±10)g/m2厚度。加热所制得的涂层至70℃至少30分钟，然后转移到非硅氧烷聚乙烯最终支持物上。然后将其切成适当大小，包装在药囊中。
这样得到了NETA初始量为488μg/cm2的系统。
对比产品CP2
步骤与CP1的相似，但是使用29g LEVAPREN450P，16.5g油醇，3.5g克罗他米通，67.6g乙酸乙酯和1g溶于5g四氢呋喃的17-β-雌二醇。进行涂层后得到(80±10)g/m2的沉淀物。
这样得到了17-β-雌二醇的初始量为157μg/cm2的系统。
对比产品CP3步骤与CP2的相似，但是使用1g溶于5g四氢呋喃的17-β-雌二醇，29g LEVAPREN450P，16.25g油醇，67.7g乙酸乙酯和3.75g SURFADONELP300。进行涂层后得到(80±10)g/m2的沉积物。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为169.6μg/cm2的系统。
对比产品CP4这里所使用的EVA基的配方与上面提到的公开文献FR-A-2612783中所描述的形式相同。
在烧杯中，将21.97g LEVAPREN450P加入12.54g EUTANOLG(2-辛基-十二醇，由HENKEL公司销售)。将该混合物加热至130℃，搅拌，并加入6.03g ETHOCEL20(DOW CHEMICAL公司销售的乙基纤维素)，然后加入6.46g EUTANOLG。继续搅拌直至得到不含颗粒的均匀混合物，放置冷却。然后将混合物加热至80℃，再加入事先在70℃下溶解于12g无水乙醇中的1.5g17-β-雌二醇的溶液。混合物和溶液混合至少一小时直到完全均匀。所得混合物在70℃温度下涂于硅氧烷纸支持物上以得到厚度为(150±10)g/m2的沉积物。在80℃下进行干燥以蒸发掉乙醇，将所得的基体转移到最终聚乙烯支持物上。将其切成适当大小，装入药囊中。
这样得到了17-β-雌二醇初始量为463.6μg/cm2的系统。
从对比试验中得到的某些结果已在图1至6中重新分组。
使用上述实施例描述的装置在多种皮肤模型上进行体外测定，确定其在24小时或48小时释放激素的量，并计算出相关的产率。与其它已知系统的比较清楚地表明了如本发明权利要求的装置的优越性。
为此目的，根据下面的方案在雄性“裸露”小鼠的腹部皮肤上进行体外渗透实验。
事先切下表面积为2.54cm2的经皮装置，放在一块3.14cm2的盘状雄性“裸露”小鼠的腹部皮肤上，采用玻璃静态池(glassstatic cell)测定激素的释放量。该玻璃静态池带有37℃恒温装置，并具有一个装有生理盐水/PEG400(75/25)V/V混合物作为接收相的体积为11.5ml的接受室。
在2、4、6、8、12、16、20和24小时从接收溶液中取样，用液相色谱法进行滴定。
假定测试结果的不同与皮肤样品本身的渗透性有关，所以对每个经皮装置样品至少在3到5个皮肤样品上进行渗透实验。
这些实验给出了每个药剂的平均值结果。
可以用经24小时渗透后的激素释放量的平均值与装置中激素的起始量之间的比值来评价本发明经皮系统24小时的产率。
所得结果列于表1。
还对24小时的释放量与现有技术中描述的装置进行了对比。采用与上述相同的方法，将本发明的含有17-β-雌二醇的不同装置和与FR-A-2612785中描述的同一类型具有自粘结基体的系统(比较产品CP4)，在雄性“裸露”小鼠的腹部皮肤上进行体外经皮渗透实验。
24小时释放量和计算出的产率列于表2。
最后，对目前市售的仅有的已知系统进行比较测定，该已知系统含有雌激素和孕激素，即CIBA-GAIGY公司销售的产品ESTRAGEST。这一产品也是目前市场仅有的含有孕激素的产品，尽管该孕激素与雌二醇结合在一起。遵照上面同样的实验方案在雄性“裸露”小鼠的腹部皮肤上进行体外经皮渗透实验。测定24小时释放量，并用同样原理计算产率。
对于产品ESTRAGEST，该装置中含有两个连接在一起的储存池，共含有10mg17-β-雌二醇和30mg NETA，每个储存池含有5mg的17-β-雌二醇和15mg NETA的混合物。
遵照同样的方案只将两个储存池中的一个放在3.14cm2的皮肤样品上进行经皮渗透测定。
这个储存池中含有的每种激素的初始量降为每单位表面积该激素的初始量，以μg/cm2表示。
一个储存池中单位表面积的平均初始激素值对于17-β-雌二醇为(1590±30)μg/cm2，对于NETA为(4770±30)μg/cm2。
另外，(i)17-β-雌二醇或NETA24小时释放的平均值和(ii)储存池含有的初始量之间的比值可以用来计算24小时17-β-雌二醇和NETA的产率。
第一步，对比含有17-β-雌二醇和NETA的如本发明权利要求的基体系统和上面提到的已知经皮系统ESTRAGEST。所得结果列于下面的表3。
第二步，在另一皮肤模型上进行对比体外测试，该皮肤模型即猪耳皮肤，它通常给出与在人体皮肤上进行体外渗透测定实验获得的结果相近的体外实验结果。
这些测定的步骤与在雄性“裸露”小鼠的腹部皮肤上进行的体外测定相同。这一次面积为3.14cm2的盘状皮肤为猪耳皮肤。接收相仍然为生理盐水/PEG400(75/25)V/V的混合物。然而这次样品测试48小时。
所得结果仍然是每个装置在至少3到5个皮肤样品上测试结果的平均值。
(i)这一平均值和48小时渗透后激素的释放量和(ii)装置中所含激素的初始量之间的比值可以用来计算经皮系统48小时的产率。
相应的结果列于下面表4和表5。
表1所进行的研究中，24小时的释放量决定于两种基体系统，该系统的基体含有同样的柔韧剂/促进剂对，但是含有不同性质的共聚物。对于实施例1到3采用SIS，对于对比产品CP1到CP3采用EVA。
对表1的分析显示，对于NETA来说，当比较实施例1的产品和CP1时，用同样的柔韧剂/促进剂对，即PROCETYL10/SURFADONELP100情况下，SIS是EVA的产率的2.5倍。实施例1产品的NETA释放量也较高。
比较实施例2的产品和CP2，其中柔韧剂/促进剂对为油醇/克罗他米通，对于17-β-雌二醇也可得到类似的结果，这里采用SIS的产率也较高，是EVA的1.7倍。
同样，如果比较实施例3的产品和CP3，其中采用了油醇/SURFADONELP300对，分析所得结果，采用SIS(实施例3)所得17-β-雌二醇产率是采用EVA(CP3)的4倍。这里，17-β-雌二醇的释放量前者为后者的2.2倍。因此，SIS提供了比EVA更好的释放效果的经皮基体系统，尽管它们与同样的柔韧剂/促进剂对联用。
因此表1中的全部结果说明，由于本发明的SIS材料和柔韧剂/促进剂对的特定组合，本发明装置的产率较好，而释放量相同或更高。
对于表2的研究，比较了本发明的装置与FR-A-2612785中描述的相同的装置。
对该表的分析显示，在所有情况下17-β-雌二醇的释放量比根据FR-A-2612785的CP4装置高。这一结果在比较实施例4和CP4产品的图1中得到了很好的说明。
对于产率，与CP4装置比较发现实施例2的产率是其7倍，实施例3的产率是其13倍，实施例6的产率是其7倍，实施例7的产率是其10倍，实施例4的产率是其6倍。
结论是，在所有情况下，无论使用何种柔韧剂/促进剂对，对于实施例2和6的产品为油醇/克罗他米通，对于实施例3和7的产品为油醇/SURFADONELP300，对于实施例4的产品为LABRAFIL1994Cs/克罗他米通，其产率总是比CP4高(按顺序为6至13倍)。
其释放量总是为相应EVA基体的大约2.5倍。
对于表3所进行的研究，比较含有两种激素17-β-雌二醇和NETA的如本发明权利要求基体系统与产品ESTRAGEST。表3的结果显示，在所有情况下，(i)17-β-雌二醇的24小时释放量大约是ESTRAGEST产品的2至3倍，并且(ii)NETA的24小时释放量与对比产品ESTRAGEST的相比为相等或更高。
另外，17-β-雌二醇和NETA的产率均比ESTRAGEST系统的高得多。更具体地说，与ESTRAGEST比较发现，17-β-雌二醇的数据分别为实施例10的产率是其90倍，实施例11的产率是其72倍，实施例12的产率是其47倍，对于NETA，分别为实施例10的产率是其25倍，实施例11的产率是其20倍，实施例12的产率是其19倍，这些非常显著的差别提供的依据表明，与目前市售的唯一结合经皮系统相比，本发明的经皮系统具有优越性。
这些差别可以用代表17-β-雌二醇的产率(％)与时间关系(曲线11)和NETA的产率(％)与时间关系(曲线12)的图2和图3来证实。
还发现在这种情况下，无论何种促进剂与柔韧剂(这里为PROCETYL10)联用，克罗他米通或N-烷基-2-吡咯烷酮(SURFADONELP300或SURFADONELP100)的效果均非常显著。
对于采用猪耳皮肤进行的研究(表4和5)，对本发明的装置与产品ESTRAGEST进行了对比。
有关17-β-雌二醇的释放和产率的表4显示，对于采用该皮肤模型的17-β-雌二醇48小时释放量和产率，本发明实施例5的产品比ESTRAGEST装置高得多。其释放量是ESTRAGEST产品的3倍。
代表实施例5和上述ESTRAGEST产品的17-β-雌二醇的产率(％)与时间关系的图4也说明了这一结果。
表4的结果显示，与ESTRAGEST装置比较，实施例5的产率是其57倍。
因此，采用猪耳皮肤模型的这些类似的高实验值证实了已经在小鼠腹部皮肤上的体外经皮渗透实验中获得的结果。
所得结果进一步证明柔韧剂/促进剂对与SIS合用的优点，其中该柔韧剂为派格里可油酸酯(peglicol oleate)(LABRAFIL1994，Cs)，该促进剂为SURFADONELP300。
在表5中，在猪耳皮肤上比较了含有两种激素(17-β-雌二醇和NETA)的本发明装置(实施例8、9和13的产品)和产品ESTRAGE-ST。
在这个皮肤模型上，发现本发明经皮基体系统的17-β-雌二醇的产率比ESTRAGEST装置的高得多。
图5也说明了17-β-雌二醇48小时释放量的相同现象。
特别地，表5显示，与产品ESTRAGEST相比实施例9产品的产率是其138倍，实施例8产品的产率是其72倍，实施例13产品的产率是其107倍。
而且，在这一模型上对于NETA，发现其产率比ESTRAGEST装置的高得多。
表示产率(％)与时间关系的图6很好地说明了这一点，即使该现象没有17-β-雌二醇那么明显，我们知道这是由于NETA穿过皮肤障碍更加困难。
表5的结果显示，与ESTRAGEST装置相比，实施例8产品的产率是其12倍，实施例9产品的产率是其35倍，实施例13产品的产率是其25倍。
在柔韧剂/促进剂对中，如果柔韧剂为LAUROGLYCOL而促进剂为克罗他米通(实施例9)或N-烷基-2-吡咯烷酮(对实施例8为SURFADONELP300，对实施例13为SURFADONELP100)，它们与SIS材料的联用又一次得到了显著的效果。
结论是，上述所有结果证实，与含有雌激素和孕激素的唯一销售产品以及现有技术中描述的其它自粘结基体装置相比，在不同皮肤模型的自然条件下的实验中，本发明的经皮基体系统具有不可否认的优越性。
特别是，结果表明，本发明SIS共聚物与柔韧剂/促进剂对联用可以达到在某些情况下异常优越的高产率。
表1

Q0用μg/cm2表示的17-β-雌二醇或NETA的初始量Q24用μg/cm2表示的17-β-雌二醇或NETA24小时释放量R用百分数表示的产率(R＝100×Q24/Q0)
表2

Q0用μg/cm2表示的17-β-雌二醇的初始量Q24用μg/cm2表示的17-β-雌二醇的24小时释放量R用百分数表示的产率，它等于100×Q24/Q0表3

Es17-β-雌二醇NETA醋炔诺酮Q0用μg/cm2表示的Es或NETA初始量Q24用μg/cm2表示的Es或NETA24小时释放量R用百分数表示的产率，它等于100×Q24/Q0表4

Q0用mg/cm2表示的17-β-雌二醇的初始量Q48用mg/cm2表示的17-β-雌二醇的48小时释放量R用百分数表示的产率，等于100×Q24/Q0
表5

Q0用μg/cm2表示的Es或NETA初始量Q48用μg/cm2表示的Es或NETA的48小时释放量R用百分数表示的产率，等于100×Q24/Q0
权利要求
1.一种通过经皮途径施用激素的自粘结性经皮基体系统，上述具有支持物和自粘结性基体的基体系统包括含有如下成分的基质(a)20到42份(重量)的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物，(b)35到55份(重量)的粘性树脂。(c)5到25份(重量)的柔韧剂，该柔韧剂选自油醇、派格里可5-油酸酯(peglicol 5-oleate)、丙二醇月桂酸酯或十六烷醇的聚丙氧基醚，(d)5到15份(重量)的选自下列物组中的至少一种化合物-克罗他米通，和-N-取代2-吡咯烷酮，结构为式I， 其中R代表(C1-C15)烷基、环己基或2-羟乙基基团，(e)0.01到1份(重量)的稳定剂，和(f)0.1到5份(重量)的激素，该激素选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物。
2.权利要求1的系统，其中柔韧剂为油醇。
3.权利要求1的系统，其中柔韧剂为派格里可5-油酸酯(pegl-icol 5-oleate)。
4.权利要求1的系统，其中柔韧剂为丙二醇月桂酸酯。
5.权利要求1的系统，其中柔韧剂为十六烷醇的聚丙氧基醚，特别地它可以含有10摩尔氧化丙烯每1摩尔十六烷醇。
6.权利要求1的系统，其中促进经皮渗透的化合物选自克罗他米通和式工的N-取代2-吡咯烷酮化合物，式中的R基团代表(C1-C15)-烷基、环己基或2-羟乙基基团。
7.权利要求1的系统，其中聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物的苯乙烯含量占上述共聚物重量的14到50％(重量)，优选的含量在17到47％(重量)之间。
8.权利要求1的系统，其中的雌激素是17-β-雌二醇。
9.权利要求1的系统，其中的孕激素是醋炔诺酮。
10.权利要求1的系统，其中每总共100份(重量)基体含有(a)37.3份(重量)的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物，(b)38份(重量)的粘性树脂，(c)15份(重量)的丙二醇月桂酸酯，(d)7份(重量)的N-辛基-2-吡咯烷酮，(e)0.2份(重量)的稳定剂，(f)0.5份(重量)的17-β-雌二醇，和(g)2份(重量)的醋炔诺酮。
11.一种制备权利要求1到10之一的经皮基体系统的方法，该方法包括下列步骤(α)在高于110℃的温度下混合SIS聚合物、稳定剂和粘性树脂，然后将所得混合物混合均匀；(β)在上面得到的均匀混合物中，在80到110℃温度下混入促进剂和柔韧剂，然后将所得混合物混合均匀；(γ)在上面得到的均匀混合物中混入激素，该激素选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物；(δ)将上面得到的均匀混合物涂层到临时的抗粘结性支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的涂层；和(ε)将上述涂层转移到最终支持物上。
12.一种制备权利要求1到10之一的经皮基体系统的方法，该方法包括下列步骤(α)在上述SIS聚合物的一种溶剂中，在低于该溶剂的沸点温度下，混合SIS聚合物、稳定剂然后粘性树脂，再将所得混合物混合均匀；(β)在上面得到的混合物中加入促进剂和柔韧剂，然后将所得混合物混合均匀；(γ)在上面得到的均匀混合物中加入激素，该激素选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物，然后将所得混合物混合均匀；(δ)在室温下将上面得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘结性支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的涂层；和(ε)加热上述涂层到高于上述溶剂的沸点温度以蒸发溶剂，然后将该涂层转移到最终支持物上。
全文摘要
本发明涉及一种用于经皮施用激素的基体系统，该系统由支持物和自粘结性基体构成，该基体包括如下成分聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)共聚物、粘性树脂、柔韧剂、选自下面物组中的至少一种化合物克罗他米通和结构为式I的N-取代2-吡咯烷酮(其中R代表(C
文档编号A61K31/165GK1114903SQ9510363
公开日1996年1月17日 申请日期1995年3月28日 优先权日1994年3月28日
发明者克劳德·米克勒, 劳伦特·莱尔左, 丹尼尔·德灰克-迈耶 申请人:卫生及营养实验室