用于施用雌激素和/或孕激素的eva基经皮基体系统的制作方法

专利名称：：用于施用雌激素和/或孕激素的eva基经皮基体系统的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于通过经皮途径施用雌激素组分和/或孕激素组分的新型自粘结性基体系统，该系统基于乙烯和醋酸乙烯共聚物(EVA)。在过去的十年里，已经知道许多用于单独施用雌激素组分或与孕激素组分联合施用的经皮系统，特别是在被描述成“激素缺乏替代疗法”(“hormonedeficiencyreplacementtherapy”)的治疗框架中用于对停经症和骨质疏松症的治疗。以乙烯和醋酸乙烯共聚物(EVA)为基础的基质、并且在其中分散和溶解着活性成分的基体系统在专利文献FR-A-2621785中得到了特别描述，而关于雌激素-孕激素联合施用的基体系统在专利文献RP-A-0279982和EP-A-0555360中得到了特别描述。本领域的普通技术人员还知道，对于象EVA这样的通常用于经皮系统的所有聚合物来说，不可能根据与经皮系统联用的化合物的性质和所用活性成分的类型预测出活性成分随时间的释放量和这些系统的收益。这在文献FR-A-2635979的实施例中得到了很好的说明，该专利描述了含不同活性成分的EVA基装置并表明所得结果的多样性。在实践中，人们认为只有相近的活性成分，即属于同一化学族的活性成分，溶解于相同的配方中一般能提供可比较的性质。我们还知道雌激素和孕激素是(i)在EVA类聚合物中溶解度很小并且(ii)穿过皮肤阻碍很困难的产品。因此，为了获得所期望的治疗效果而释放出的这些活性成分的量与存在于经皮装置中初始量相比一般较低，其结果是所得产率较低。根据本发明，提出了用于施用雌激素和/或孕激素的自粘结性基体系统，该系统没有上面提到的缺点并提供了极好的产率。根据本发明的第一方面，提出了一种用于施用雌激素组分和/或孕激素组分的基于EVA和纤维素衍生物的经皮基体系统。根据本发明的第二方面，提出了制备这样的基体系统的方法。上述目的可用一种新技术解决方法达到，根据该方法，含有雌激素组分和/或孕激素组分的基体系统中的基体，实质上是由选定的EVA材料、纤维素材料和选自克罗他米通、结构为下面式I的N-取代2-吡咯烷酮、高级(C12-C20)-脂肪醇和其混合物的第三种物质构成的。更准确地说，本发明提出了一种用于通过经皮途径施用激素的自粘结性经皮基体系统，上述包括支持物和自粘结性基质的系统具有的基质包括(a)40到60份(重量)的乙烯/醋酸乙烯共聚物，(b)5到20份(重量)的纤维素材料，(c)35到55份(重量)的选自下面物组中的至少一种化合物-克罗他米通-N-取代2-吡咯烷酮，结构为I，其中R代表(C1-C15)-烷基、环己基或2-羟乙基基团，和-C12-C20高级脂肪醇，和(d)0.01到7份(重量)的选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素。本发明还提供了一种制备上述经皮基体系统的方法，其步骤或者包括(α)在高于110℃温度下，搅拌下混合EVA和纤维素材料；(β)在高于110℃温度，连续搅拌下，在上面得到的均匀混合物中加入选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素，加入克罗他米通和/或脂肪醇(当至少需要一种这些化合物时)，然后混合均匀；(γ)如果需要，在低于110℃温度，搅拌下，在上面所得均匀混合物中加入结构为I的N-取代2-吡咯烷酮化合物，并混合均匀；(δ)在100到140℃温度下，将从步骤(β)或(γ)得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘性支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的沉积物；和(ε)将这样得到的基体转移到最终支持物上，或者包括(α)搅拌下连续加入高级脂肪醇、克罗他米通和/或结构式为I的N-取代2-吡咯烷酮(如果在配方中有一种或几种这些化合物)、选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素、EVA材料，纤维素材料和选定的溶剂；(β)在低于该溶剂沸点温度下，搅拌上面得到的混合物直至该混合物完全均匀；(γ)在50到70℃温度下将从步骤(β)中得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘结支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的沉积物；(δ)根据溶剂的沸点在40到80℃之间加热上面得到的涂层以蒸发溶剂；和(ε)将上面得到的干燥基体转移至最终支持物上。附图1～4说明了本发明产品随时间的激素释放量，与CIBA-GEIGY公司销售的商品名为ESTRAGEST的已知经皮系统(这里表示为E)进行了比较，其中-图1代表雌激素-孕激素型联合系统的17-β-雌二醇释放量(Q)(mg/cm2)/与时间(t)(小时)的关系，曲线10、11、12和E1分别代表本发明实施例10、11、12的产品和ESTRAGEST装置；-图2代表雌激素-孕激素型联合系统的NETA(醋炔诺酮)的释放量(Q)(mg/cm2)与时间(t)(小时)的关系，曲线11、12和E2分别代表本发明实施例11和12的产品以及ESTRAGEST装置；-图3代表含有NETA作为唯一激素的本发明装置的NETA释放量(Q)(mg/cm2)和时间(t)(小时)的关系，曲线1、2、3和E3分别代表本发明实施例1、2、3的产品以及ESTRAGEST装置；和-图4代表含有17-β-雌二醇作为唯一激素的本发明装置的17-β-雌二醇释放量(Q)(mg/cm2)与时间(t)(小时)的关系，曲线4、5、6、7和E4分别代表本发明实施例4、5、6和7的产品以及ESTRAG-EST装置；优选乙烯/醋酸乙烯共聚物，其醋酸乙烯在乙烯/醋酸乙烯共聚物中的含量为30到75％(重量)之间，特别是在45到65％(重量)之间。不同分子量的该EVA混合物也可采用。在适于本发明的高级脂肪醇中，应该提到的是12到20碳原子的饱和或不饱和一元醇，特别是2-辛基-1-十二醇、1-十六醇、1-十八醇和1-十四醇。这里的纤维素材料是指烷基纤维素如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素或甲基丙基纤维素，以及羟烷基纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素。这里结构为I的N-取代2-吡咯烷酮包括这样一组物质，其中R代表环己基基团、2-羟乙基基团或含1到15碳原子的烷基基团，如N-十二烷基-2-吡咯烷酮、N-辛基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮或N-乙基-2-吡咯烷酮。在适合本发明的雌激素组分中，特别提到的是17-β-雌二醇和雌二醇的衍生物，特别是雌二醇的单和双酯，比如雌二醇17-醋酸酯、雌二醇3，17-二醋酸酯、雌二醇3-苯酯、雌二醇17-十一酸酯，在雌二醇17位上的烷基衍生物如乙炔基雌二醇、乙烯基雌二醇3-异丙基磺酸酯、甲基雌二醇、炔雌醚、炔雌醇甲醚和其混合物(如果需要的话)。在适于本发明的孕激素组分中，特别提到的是孕酮、二甲脱氢孕酮和它们的衍生物(特别是醋酸17-羟孕酮、醋酸甲羟孕酮)，炔诺酮和其衍生物(特别是17-炔诺酮醋酸酯)和去甲孕烷(norp-regnane)。根据本发明，优选的雌激素组分是17-β-雌二醇，优选的孕激素组分是17-炔诺酮醋酸酯(NETA)。基质的支持物可以是通常用于经皮系统的对基质组分是不透过性的任何支持物，无论其闭合与否。例如优选的是聚乙烯、聚丙烯、聚酯的膜支持物，含有聚乙烯和醋酸乙烯/乙烯共聚物的复合物或复合材料，或泡沫。为实用目的，没有粘结在支持物上的基质的表面可以用一保护层或膜覆盖，该保护层或膜可以在该装置使用前剥掉；上述装置本身可包装在一封闭保护套，如聚乙烯-铝复合物中。由于本发明基体系统的激素释放的高产率，该系统具有下面描述的许多优点。一个优点是，由于使用了较少量的高价格激素，其成本价格与现有技术中的已知装置相比大大降低。而且，使用较少的雌激素和/或孕激素同时得到较高的释放量的可能性简化了开发和生产形成本装置基体的配方。产品治疗后被废弃时这些激素污染环境的危险降低了。因此，正象与基质中的其他组分之间的化学或物理不相容危险一样，与激素在EVA中的溶解性有关的问题也减少到最小或完全消除。这也适于激素的结晶和装置的不稳定性问题。这些现象对于批准和销售用于象经皮系统这样治疗目的的产品都是不可接受的。最后，本发明的一个重要方面是，这些结果是在不破坏基质的粘结和内聚性能的情况下得到的，尽管使用了大量的象结构为式I的N-取代2-吡咯烷酮和高级脂肪醇这样的产品。这是由于纤维素衍生物存在的结果，该纤维素衍生物起到了粘结剂的作用，抵消了上述克罗他米通、或式I的N-取代2-吡咯烷酮和高级脂肪醇的负效应。如果必要，粘结力和内聚力可以通过采用不同分子量的EVA进行优化。本发明的经皮系统可采用本领域的一般技术人员通用的方法制造溶剂相涂层或采用所谓“热熔”技术，即不存在溶剂。在工业化生产规模，两种方法均是先进行大面积涂层然后切成合适的大小，具有在一定时间内施用的有效成分剂量。对于所谓“热熔”技术，提出了包含下列步骤的方法(1)在高于110℃，最好130℃温度下，搅拌下将EVA加入混合器中，然后加入纤维素材料；(2)在连续搅拌下逐渐加入活性成分，然后加入高级脂肪醇和/或克罗他米通(如果配方中包括其中一种或两种)，继续搅拌直至混合物完全均匀；(3)对温度更敏感的式I的N-取代2-吡咯烷酮在一般低于步骤(1)的温度下加入，该温度根据这些产品的热稳定性决定，即一般在100～110℃范围内，继续搅拌直至得到均匀混合物；(4)在100到140℃温度下，将上面得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘结性中间支持物上，特别是硅氧烷聚酯薄膜上，从而得到50到300g/m2的沉积物；和(5)然后将步骤(4)得到的基体转移到选定的最终支持物上。对于所谓的“溶剂相”技术，提出了包括下列步骤的制造本发明的自粘结性基体系统的方法(1)搅拌下在混合器中逐步加入高级脂肪醇、克罗他米通和/或式I的N-取代2-吡咯烷酮(如果这些化合物中的一种或几种包括在配方中)、活性组分、EVA、纤维素材料和溶剂，比如乙酸乙酯；(2)在50到70℃温度下(低于所选溶剂的沸点温度)搅拌上面所得的混合物直至混合物完全均匀；(3)在50到70℃温度之间，将上面得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘结性中间支持物上，更具体的如硅氧烷聚酯薄膜上，以得到50到300g/m2的沉积物；(4)在40到110℃，优选60到80℃之间温度下加热以蒸发溶剂，该温度依赖于该溶剂的沸点；和(5)将步骤(4)所得到的干燥基体转移至选定的最终支持物上。本发明的新型自粘结性基体装置特别适用于用所谓“激素缺乏替代疗法”治疗骨质疏松症、绝经症和由它引起的心血管疾病危险，以及任何需要通过经皮途径施用雌激素和/或孕激素的疗法。实施本发明的最佳模式的经皮基体系统中每总共100份(重量)的基质含有或者，(a)46份(重量)的EVA，(b)10份(重量)的乙基纤维素，(c1)31.5份(重量)的2-辛基-1-十二醇，(c2)10.5份(重量)的N-十二烷基-2-吡咯烷酮，和(d)2份(重量)的17-β-雌二醇，或者，(a)45份(重量)的EVA，(b)10份(重量)的乙基纤维素，(c1)30.75份(重量)的2-辛基-1-十二醇，(c2)10.25份(重量)的N-十二烷基-2-吡咯烷酮，和(d)4份(重量)的醋炔诺酮，或者，(a)42份(重量)的EVA，(b)15份(重量)的乙基纤维素，(c1)28份(重量)的2-辛基-1-十二醇，(c2)10份(重量)的N-十二烷基-2-吡咯烷酮，(d1)2份(重量)的17-β-雌二醇，和(d2)3份(重量)的醋炔诺酮。在这些配方中，理想的EVA的醋酸乙烯含量占该EVA重量的35到60％。本发明的其它优点和特征将通过阅读下面的实施例和对比实验的说明更好地理解。这些实施例和对比实验绝不是限制性的，而仅仅是用于说明。为实际需要，采用了下面的缩写EVA乙烯醋酸乙烯共聚物，Es17-β-雌二醇，NETA醋炔诺酮。实施例1在一个盛有40g乙酸乙酯的250ml烧杯中，搅拌下加热至60℃，并加入3gETHOCEL(DOWCHEMICAL公司销售的乙基纤维素)颗粒，然后加入6.75gELVAX46L和6.75gELVAX46(DUPONT公司销售的EVAs)。继续搅拌至少30分钟，保持在60℃温度下加入12.34gSURFADONELP300(GAFCURPORATION公司销售的N-十二烷基-2-吡咯烷酮)和1.2g事先溶于5g四氢呋喃中的NETA。60℃下继续搅拌约30分钟然后将所得混合物静置脱气。在6℃下将该混合物涂层到一临时硅氧烷聚酯薄膜支持物上以形成(100±10)g/m2的沉积物。将上面得到的涂层产品在室温下(15～20℃)静置至少15小时以蒸发溶剂。然后将上面得到的基体转移至聚乙烯最终支持物上。将其切成所需的大小，并将所得产品包装于可热封的药囊中。这样得到了NETA初始量为400.3mg/cm2的系统。实施例2步骤同实施例1，但在该实施例中使用40g乙酸乙酯，3gETHOCEL、6.75gELVAX46L、6.75gELVAXL、10.8gEUTANOLG，由HENKEL公司销售的2-辛基-十二醇)、1.5gSURFADONELP300和1.2g溶于5g四氢呋喃的NETA。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了NETA初始量为400.3mg/cm2的系统。实施例3步骤同实施例1，但在该实施例中使用40g乙酸乙酯，2.96gETHOCEL、6.75gELVAX46L、6.75gELVAX46、6.17gEUTANOLG、6.17g克罗他米通[(N-乙基-N-(2甲基苯基)-2-丁烯酰胺，BOEHRINGERINGELHEIM公司销售的产品]和1.2g溶于5g四氢呋喃中的NETA。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了NETA初始量为408.8mg/cm2的系统。实施例4步骤同实施例1，但是在本实施例中使用3gETHOCE，6.87gELVAX46L、6.87gELVAX46、12.66gEUTANOLG、40g乙酸乙酯和0.6g溶于5g四氢呋喃中的17-β-雌二醇。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了17-β-雌二醇初始量为200mg/cm2的系统。实施例5步骤与实施例4的相似，但在本实施例中EUTANOLG被同样重量的SURFADONELP300代替。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了17-β-雌二醇初始量为200mg/cm2的系统。实施例6步骤与实施例1的相似，但是使用3gETHOCELR、6.87gELVAX46L、6.87gELVAX46、40g乙酸乙酯、11.16gEUTANOLG、1.5gSURFADONELP300和0.6g溶于5g四氢呋喃的17-β-雌二醇。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了17-β-雌二醇初始量为205.4mg/cm2的系统。实施例7步骤与实施例1的相似，但在本实施例中使用3gETHOCEL、6.87gELVAX46L、6.87gELVAX46、40g乙酸乙酯、6.33gEUTANOLG、6.33g克罗他米通和0.6g溶于5g四氢呋喃的17-β-雌二醇。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了17-β-雌二醇初始量为200.2mg/cm2的系统。实施例8步骤与实施例7的相似，但是本实施例中克罗他米通被同样量的SURFADONELP300所代替。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了17-β-雌二醇初始量为200mg/cm2的系统。实施例9步骤与实施例1的相似，但是使用2.91gETHOCEL、6.60gELVAX46L、6.60gELVAX46、12.09gEUTANOLG、40g乙酸乙酯、溶于5g四氢呋喃中的1.2gNETA和0.6g17-β-雌二醇。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了NETA初始量为400mg/cm2、17-β-雌二醇初始量为200mg/cm2的系统。实施例10步骤同实施例1，但是使用2.9gETHOCEL、6.60gELVAX46L、6.60gELVAX46、9.68gEUTANOLG、40g乙酸乙酯、2.42gSURFADONELP300和溶于5g四氢呋喃中的1.2gNETA和0.6g17-β-雌二醇。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了NETA初始量为399.6mg/cm2、17-β-雌二醇初始量为200mg/cm2的系统。实施例11步骤与实施例10的相似，但在本实施例中分别使用2.42gEUTANOLG和9.68gSURFADONELP300。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了NETA初始量为400mg/cm2、17-β-雌二醇初始量为200mg/cm2的系统。实施例12步骤与实施例10的相似，但在本实施例中分别使用6.05gEUTANOLG和6.05gSURFADONELP300。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了NETA初始量为400mg/cm2、17-β-雌二醇初始量为200mg/cm2的系统。实施例13步骤与实施例6的相似，但是使用10.35gELVAX46L、3.45gELVAX46、3gETHOCEL、40g乙酸乙酯、9.45gEUTANOLG、3.15gSURFADONELP300和溶于5g四氢呋喃的0.6g17-β-雌二醇。进行涂层从而得到(100±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了17-β-雌二醇初始量为190.3mg/cm2的系统。实施例14步骤与实施例2的相似，但是使用10.13gELVAX46L、3.38gELVAX46、3gETHOCEL、40g乙酸乙酯、9.23gEUTANOLG、3.07gSURFADONELP300和1.2g溶于5g四氢呋喃中的NETA。进行涂层从而得到(110±10)g/m2的基体沉积物。这样得到了NETA初始量为466.7mg/cm2的系统。实施例15在混合器中连续加入130gSURFADONELP300、364gEUTANOLG、26g17-β-雌二醇、39gNETA、546gLEVAPREN450P(含45％(重量)醋酸乙烯的EVA共聚物，BAYER公司销售)和195gETHOCEL。将该混合物逐渐混合，并加入1300g乙酸乙酯。搅拌下将该混合物加热至65℃直至组分完全溶解，然后将所得混合物静置脱气。在50到60℃温度下将上面得到的混合物涂层到一临时硅氧烷聚酯薄膜上，从而得到(100±10)g/m2的沉积物。将上面所得涂层在60到80℃温度下干燥以蒸发溶剂。将上面得到的基体转移到最终聚乙烯支持物上。这样得到了17-β-雌二醇初始量为192mg/cm2、NETA初始量为291mg/cm2的系统。对比例CP1制备一种于公开文献FR-A-2612785中描述的类型的装置。在一个5升混合器中加入1610gLEVAPREN450(具有45％醋酸乙烯主含量的EVA，BAYER公司销售)和1070gEUTANOLG(2-辛基十二醇，HENKEL公司销售)。将混合物加热至140℃，并在其中加入262.5gETHOCEL20(粘度为2×10-2Pa·s的乙基纤维素)。将上述混合物混均后加入540gEUTANOLG。将所有组分搅匀0.5小时，然后静置24小时。然后加热至60℃0.5小时，加入5g二丙二醇(DPG)和175g溶于875g无水乙醇的17-β-雌二醇。混合物不加热搅匀1小时。60℃温度下将其涂层到105mm宽的硅氧烷纸上形成(120±10)g/m2的纤维素材料。加热涂层后的硅氧烷纸至80℃以蒸发乙醇，将基体转移至最终聚乙烯支持物上。将其切成所需大小装入热封的铝/聚乙烯药囊中。这样得到了17-β-雌二醇初始量为565mg/cm2的系统。本发明装置的产率通过测量体外皮肤模型上的24小时激素释放量来决定。为此目的使用下面的实验方案在雄性“裸露”小鼠的腹部皮肤上进行体外渗透实验。测定由事先切下并放置于3.14cm2盘状雄性“裸露”小鼠的腹部皮肤上的表面积为2.54cm2的经皮装置释放的激素量在一个玻璃静态池(glassstaticcell)内进行。该玻璃静态池带有37℃恒温装置、具有一个体积为11.5ml的接受室，该接受室装有生理盐水溶液/PEG400(75/25)(V/V)的混合物作为接受相。在2、4、6、8、12、16、20和24小时时从接受相溶液中取样，用液相色谱法进行滴定。考虑到与皮肤样品内在的渗透性不同相关的结果差异，经皮装置样品的每个渗透实验至少要在3到5个皮肤样品上进行。每个装置的结果以这些实验的平均值给出。24小时渗透后激素释放量的平均值与装置中所含激素的初始量的比值可以用来评价本发明经皮装置的24小时产率。为了对比，采用同一方法测定目前存在的、含有雌激素和孕激素的唯一产品的24小时激素释放量，该产品即CIBA-GEIGY公司销售的商品名为ESTRAGEST的装置，另外，它也是含孕激素组分的唯一的市售经皮系统。ESTRAGEST装置具有两个连在一起的储存池，共含有10mg17-β-雌二醇和30mgNETA，每个储存池中含有5mg17-β-雌二醇和15mgNETA的混合物。仅将两个储存池中的一个储存池放在面积为3.14cm2的皮肤样品上，采用同样的实验方案进行经皮渗透测定。该储存池中的激素初始量降为每单位表面积的激素初始量(表示为mg/cm2)。17-β-雌二醇或NETA24小时的释放量平均值和储存池中所含的初始量之间的比值可以用来计算17-β-雌二醇或NETA24小时的产率。所得结果在下面的表1和表2中给出。对已知的基体系统，特别是描述于上面提到的文献FR-A-2612785中的基体系统，也在雄性“裸露”小鼠的腹部皮肤上进行了对比体外渗透实验。在这种情况下，也采用上述的实验方案进行测定，但为了遵守在该文献中描述的操作条件，使用表面积为2cm2的本发明经皮装置，对于接受相使用生理盐水/乙醇/PEG400(64/20/16)(V/V)混合物。另外，在这种情况下，48小时进行正常取样。24小时和48小时的产率均用17-β-雌二醇释放量的平均值和上述文献的装置中的17-β-雌二醇初始量的比值来计算。这即是对比例1(CP1)。所得结果在下面的表3中给出。对于既含17-β-雌二醇又含NETA的基体，表1说明本发明的系统与上面提到的ESTRAGEST产品相比所具有的优点。在这种情况下我们发现，如图1到3中的曲线(10-11)、(11-12)和(1-2)所示，本发明装置的17-β-雌二醇和NETA释放量均显著高于ESTRAGEST装置的释放量，并且这些结果是采用较低的初始量(分别低8和12倍)达到的。另外，如表1所示，17-β-雌二醇的产率是用ESTRAGEST的平均30倍，NETA的产率是ESTRAGEST的14到33倍。这些显著的差异又一次证明本发明的优越性，该发明可以使用较少的产品就可以达到所需要的疗效，避免了基质中可能的结晶问题，简化了开发过程并且生产出较小尺寸的系统，从而得到了极大节省。而且，对那些仅含有17-β-雌二醇或仅含NETA的系统也可以得到相似的结果，如图3和4、其次表2的说明。图4表明，对于本发明实施例4、5、6和7的产品，在雄性“裸露”小鼠腹部皮肤上进行的体外经皮渗透实验所得的17-β-雌二醇释放量均高于ESTRAGEST的释放量。而且，图3表明在基体中仅使用NETA的情况下(实施例1、2和3)与ESTRAGEST释放的NETA相比，本发明的装置总是给出较高的释放量，特别是实施例1产品的情况，尽管其浓度低12倍。表2的结果显示，7-β-雌二醇和NETA的释放量总是高于ESTRA-GEST装置。对表2的产率分析表明，与ESTRAGEST装置比较，17-β-雌二醇的产率分别对于实施例4和5的产品是其33倍，对于实施例6的产品是其35倍，对于实施例7的产品是其21倍。而且，对于实施例2、3和1的产品，NETA的产率分别是其17倍、16倍甚至42倍。比较ESTRAGEST本本发明其它实施例的产品，发现结果与表1的相同。表3的结果也表明，与专利文献FR-A-2612785中描述的、这里用对比例CP1说明的系统比较，本发明装置具有优越性。又一次发现本发明产品的产率总是较高的。这些24小时产率大约是其二倍，48小时是其1.7倍。考虑到所选皮肤模型所获得的结果差异，该结果是可资比较的。最后，仍然使用“裸露”小鼠的腹部皮肤和以生理盐水/PEG400(75/25)(V/V)混合物作为接受相的同样实验方案，对本发明装置的24小时释放量和产率进行测定，其中基体的两种EVA聚合物的重量比为3(实施例13和14产品)，这不同于前面的实施例中的均为1的比例。还使用了仅含有一种EVA共聚物的本发明的装置(实施例15)。这3个实施例(实施例13～15)产品所得结果与ESTRAG-EST产品的比较列于表4。又一次发现，无论是仅含17-β-雌二醇(实施例13)，还是仅含NETA(实施例14)，或是含这两种激素的混合物(实施例15)，24小时的释放量和24小时产率总是与前述具有同样的数量级，并且总是比ESTRAGEST高得多。该数据如下对于实施例13，17-β-雌二醇的产率为其27倍，对于实施例14，NETA的产率为其22倍，对于实施侧15，NETA的产率为其20倍，17-β-雌二醇的产率为其32倍。表1在雄性“裸露”小鼠腹部皮肤上的比较Q24用μg/cm2表示的17-β-雌二醇或NETA的24小时释放量。Q0用μg/cm2表示的17-β-雌二醇或NETA的初始量。R用百分数表示的产率(R＝100×Q24/Q0)。表2ESTRAGEST和含17-β-雌二醇或NETA的本发明装置的比较表2(续)Q24用μg/cm2表示的17-β-雌二醇或NETA的24小时释放量。Q0用μg/cm3表示的17-β-雌二醇或NETA的初始量。R用百分数表示的产率(R＝100×Q24/Q0)表3本发明装置与专利文献FR-A-2612785中描述的装置的对比<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="710">CP1实施例5实施例6实施例8Q0565200205.4200Q2464.34±20.843.65±4.748.15±2.641.8±5.5R2411.421.824.120.9Q48137.4±31.576.38±7.589.52±5.281.15±9.8R4824.238.244.840.6</table></tables>Q0用μg/cm2表示的17-β-雌二醇的初始量。Q24用μg/cm2表示的17-β-雌二醇的24小时释放量。Q48用μg/cm2表示的17-β-雌二醇的48小时释放量。R24用百分数表示的24小时产率。R48用百分数表示的48小时产率。表4ESTRAGEST和含17-β-雌二醇和/或NETA共聚物的本发明装置的比较<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="690">实施例13实施例14实施例15ESTRAGESTEsNETAEsNETAEsNETAQ0190.3466.719229116044740Q2411.04±1.716.8±2.612.9±2.69.3±2.63.37±0.977.58±1.5R5.83.66.723.20.210.16</table></tables>Q0用μg/cm2表示的17-β-雌二醇和/或NETA的初始量。Q24用μg/cm2表示的17-β-雌二醇和/或NETA的24小时释放量。R用百分数表示的产率(100×Q24/Q0)权利要求1.一种用于通过经皮途径施用激素的自粘结性经皮基体系统，该系统包括支持物和自粘结基体，该基体包含(a)40到60份(重量)的乙烯/醋酸乙烯共聚物，(b)5到20份(重量)的纤维素材料，(c)35到55份(重量)的选自下列物组中的至少一种化合物-克罗他米通，-N-取代2-吡咯烷酮，结构为式I，其中R代表(C1-C15)-烷基、环己基或2-羟乙基基团，和-C12-C20高级脂肪醇，和(d)0.01到7份(重量)的选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素。2.根据权利要求1的系统，其中高级脂肪醇为2-辛基-1-十二醇。3.根据权利要求1的系统，其中式I的化合物为N-烷基-2-吡咯烷酮，其中的烷基含有1至15个碳原子，优选的化合物是N-十二烷基-2-吡咯烷酮。4.根据权利要求1至3之一的系统，其中乙烯/醋酸乙烯共聚物中醋酸乙烯的含量占该共聚物重量的30到75％。5.根据权利要求1至4之一的系统，其中激素为雌激素组分，优选的是17-β-雌二醇。6.根据权利要求1至4之一的系统，其中激素为孕激素组分，优选的是醋炔诺酮。7.根据权利要求1的系统，其中激素为雌激素组分和孕素组分的混合物。8.根据权利要求1至7之一的系统，其中每总共100份重量的基体含有(a)46份(重量)EVA，(b)10份(重量)乙基纤维素，(c1)31.5份(重量)2-辛基-1-十二醇，(c2)10.5份(重量)N-十二烷基-2-吡咯烷酮，和(d)2份(重量)17-β-雌二醇。9.根据权利要求1至7之一的系统，其中每总共100份重量的基体含有(a)45份(重量)EVA，(b)10份(重量)乙基纤维素，(c1)30.75份(重量)2-辛基-1-十二醇，(c2)10.25份(重量)N-十二烷基-2-吡咯烷酮，和(d)4份(重量)醋炔诺酮。10.根据权利要求1至7之一的系统，其中每总共100份重量的基体含有(a)42份(重量)EVA，(b)15份(重量)乙基纤维素，(c1)28份(重量)2-辛基-1-十二醇，(c2)10份(重量)N-十二烷基-2-吡咯烷酮，和(d1)2份(重量)17-β-雌二醇，和(d2)3份(重量)醋炔诺酮。11.一种制备权利要求1至9的任何一种经皮基体系统的方法，该方法包括下列步骤(α)在高于110℃温度下，搅拌下混合EVA和纤维素材料；(β)在高于110℃温度，连续搅拌下，在上面得到的均匀混合物中加入选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素，加入克罗他米通和/或脂肪醇(当需要这些化合物的至少一种时)，然后混合均匀；(γ)如果需要，在低于110℃温度，搅拌下，在上面得到的均匀混合物中加入结构为式I的N-取代2-吡咯烷酮化合物，并混合均匀；(δ)在100到140℃温度下，将步骤(β)或(γ)得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘结性支持物上，从而在该支持物上得到上50到300g/m2的沉积物；和(ε)将这样得到的基体转移到最终支持物上。12.一种制备权利要求1至5的任何一种经皮基体系统的方法，该方法包括以下步骤(α)搅拌下连续加入高级脂肪醇、克罗他米通和/或结构为式I的N-取代2-吡咯烷酮(如果在配方中有一种或几种这些化合物)、选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素、EVA材料、纤维素材料和选定的溶剂；(β)在低于溶剂沸点的温度下，搅拌上面得到的混合物直到该混合物完全均匀；(γ)在50到70℃温度下将步骤(β)中得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘结性支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的沉积物；(δ)根据溶剂的沸点，在40到80℃之间加热上面得到的涂层以蒸发溶剂；和(ε)将上面得到的干燥基体转移至最终支持物上。全文摘要本发明涉及一种用于通过经皮途径施用激素的自粘结性经皮基体系统，该系统包括支持物和自粘结性基体，该基体包含(a)乙烯/醋酸乙烯共聚物，(b)纤维素材料，(c)选自下面物组中的至少一种化合物克罗他米通；结构式I的N-取代2-吡咯烷酮，(其中R代表(C文档编号A61K47/16GK1114587SQ9510376公开日1996年1月10日申请日期1995年3月28日优先权日1994年3月28日发明者埃里克·泰勒德,安托万·塞维亚,玛丽-克里斯廷·马思申请人:卫生及营养实验室