专利名称：：R－nsaid在治疗结肠直肠癌的预防性组合物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于预防结肠直肠癌以及其他胃肠上皮癌的组合物及方法。
背景技术：
：结肠癌在西方是非常普遍的，而且是导致发病或死亡的重要原因，在美国的发生率约为5％。与其他类型的癌症相比，胃肠道癌，也包括结肠癌，它们的特征是胃肠道内细胞增殖和分化的进展不正常。胃肠道，包括直肠和结肠，衬满了增殖速率非常高的上皮细胞。特别是结肠的衬里，是由柱形排列的上皮细胞组成的，其特征是具有一系列的凹入或隐窝。在隐窝底部区域的上皮细胞向隐窝的上端增殖和移动。在正常的结肠中，大肠的增殖区域在正常情况下占据隐窝的底部和较深部分的3/4。已观察到细胞向隐窝上部区域的增殖扩散与结肠癌之间的关系。见M.Lipkin“BiomarkersofIncreasedSusceptibilitytoGastrointestinalCancerNewApplicationtoStudiesofCancerPreventioninHumanSubjects”，CancerResearch，Vol.48，pp.235-245(1988年1月15日)。较常见的肿瘤疾病发生于以下情况细胞的增殖产生称为赘生物或肿瘤的团状组织。赘生物的结构和行为有不同程度的异常。一些赘生物是良性的，而另一些则是恶性的或致癌的。有效治疗肿瘤疾病被认为是对癌症预防或治愈方法研究的重要贡献。已对有结肠癌和其他胃肠道癌症危险的个体，特别是45岁以上的个体，进行了深入的化学预防药物的研究。一类潜在的有效的治疗化合物是非甾体抗炎药(“NSAID”)。NSAID目前常用作抗炎药和止痛药，已知它们还具有化学预防肿瘤和其他抗肿瘤的作用。从生理上讲，已知NSAID可通过抑制哺乳动物组织中普遍存在的环氧酶来抑制前列腺素。见Buckley等人，Drugs，39(1)86-109(1990)。Heath等人的“NonsteroidalAntiinflammartoryDrugsandHumanCancer”，Cancer，Vol.74，No.10，pp.2885-2888(1994年11月15日)讨论了NSAID在预防结肠直肠癌中的作用。但是，在结肠癌防治中使用NSAID带有严重的副作用，其中包括胃肠道、肾和肝脏的毒性，以及由于血小板功能的损坏(如血小板减少症)而导致的出血次数增加，和由对子宫的作用导致的妊娠延长。其他与使用某些NSAID有关的副作用是白细胞减少征(血液中白细胞数量减少)和随之而发生的粒细胞减少症。粒细胞减少症可威胁人类的生命，而且发展非常快速，即使用定期的白细胞计数也难于检测到。白细胞减少/粒细胞减少症已在几种NSAID中有描述，如吲哚美辛、优洛芬和布洛芬。的确，此类NSAID在免疫系统遭受HIV感染、化疗、离子化照射、皮质类甾醇、免疫抑制剂损害的病人，或具有肺气肿、支气管扩张、糖尿病、白血病等病症的患者中是禁忌的。NSAID副作用的最近综述见Borda等人的“NSAIDsAProfileofAdverseEffects””，HanleyandBelfus，Inc.，Philadelphia，PA，1992。最新的流行病调查表明阿司匹林和NSAID具有预防结肠癌的作用，见Peleg等人的“AspirinandNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugUseandtheRiskofSubsequentColorectalCancer”，Arch.Intern.Med.，Vol.154，pp.394-400(1994年2月28日)。该文献证实了使用NSAID如吲哚美辛、苏灵大和peroxicam与预防大肠和直肠癌之间的令人意外的关系。但是，由于潜在的严重的胃肠和肾脏副作用，特别对于老年人，建议进行损益分析。目前，结肠癌的标准治疗包括服用与抗菌左咪唑联用的已知的抗癌药物5-氟尿嘧啶。如果只服用5-氟尿嘧啶，结肠癌患者的存活率没有提高。已知左咪唑可刺激免疫系统并增加T-细胞的数量，加用左咪唑表明可提高这些患者的存活率。见Moertel等人的“LevamisoleandFluorouracilforAdjuvantTherapyofResectedColonCarcinoma”，新英格兰医学杂志1990，322352-258。许多的NSAID具有分子手性，即具有R-和S-对映体。制备出的此类化合物一般是外消旋混合物，然后再将此混合物分离成单个的对映体。Yamaguchi等人在“NippoYakruigakuZesshi”，90295-302(1987)中讨论了一些2-芳基丙酸NSAID的对映体。Yamaguchi等人声称2-芳基丙酸的S-对映体比其R-对映体对大鼠的前列腺素合成抑制活性高15-300倍。Caldwell等人在Biochem.Pharmacol.37105-114(1988)中称，如果服用消旋药物，“最好的情况是，(2-芳基丙酸)的R-异构体的作用是治疗活性的S-构型的前体药物”，因而对两者讲增加了活性S-对映体的治疗和毒性作用。Caldwell等人进一步说到，“最坏的情况是，R-对映体在活性药物中是非希望的杂质”，导致由于非立体选择性毒性产生的困难。作者指出，只使用S-异构体可提高安全性，而且可更有效地使用这类药物。类似地，由于、至少是部分由于将R-对映体单一方向地向S-对映体的转化，2-芳基丙酸对映体的药代动力学是不同的。但是，发现这种分子间的转化取决于特殊的化合物和药物所给的特殊的种类(Jamali，Eur.J.DrugMetabolismPharmaco.131-9(1988))。因为如上所述的毒性和副作用，许多NSAID不再用作人类的止痛药。这些NSAID的一些包括苯噻丙酸、噻丙芬、氯咔唑丙酸、吡丙芬和茚酮苯丙酸。因此需要新的NSAID组合物，它们可有效地治疗结肠直肠癌以及其他癌症，但对于胃肠毒性是可耐受的。因而特别希望的是提供预防肿瘤和结肠直肠癌、但没有上述副作用的组合物和方法。优选实施方案简述根据本发明的一方面，用于预防结肠直肠癌的组合物包括对映体稳定的R-NSAID或其药物学上可接受的盐，它们的量可有效地诱导化学预防作用。该组合物基本上不包括R-NSAID的S-对映体。在优选实施方案中，R-NSAID是丙酸衍生物，特别优选的是R-氟联苯丙酸。根据本发明的另一方面，在哺乳动物中诱导结肠直肠化学预防作用而胃肠毒性低的方法，包括向哺乳动物给药上述组合物的步骤。根据本发明的再一方面，治疗哺乳动物的肿瘤疾病而胃肠毒性低的方法，包括向哺乳动物给药上述组合物的步骤。本领域的普通技术人员从以下的详细描述中可看出本发明的其他目的、特征和优点。但应理解的是，说明本发明之优选实施方案的具体描述和特别的实施例是用于阐述的，而非用于限制本发明。在本发明的范围之内可进行许多的改变和改进，而不脱离本发明的实质，并且本发明包括所有的此类改进。优选实施方案的描述令人惊奇地发现，NSAID之对映体稳定的R-异构体在诱导结肠直肠化学预防作用上是非常有效的，而且还可用于治疗肿瘤疾病，如腺癌，其包括结肠、直肠和乳腺癌，但不仅限于此。预防性和/或治疗性给药包括基本上为纯物质形式的R-NSAID(也就是说，基本上不包括所选NSAID的S-对映体)的组合物，可明显地降低与服用NSAID的S-对映体或消旋混合物有关的副作用。所述副作用包括但不仅限于血小板减少症和由此导致的出血次数的增加；白细胞减少症和粒细胞减少症；妊娠的延长；胃肠毒性，如胃及肠道溃疡和糜烂；肾毒性，如乳头坏死和慢性间质性肾炎；以及肝脏毒性，如黄疸、急性肝炎和肝衰竭。在此所用术语“有效诱导化学预防作用”是指，减少非正常的细胞增殖。测定哺乳动物细胞增殖的方法是标记指数(LabellingIndex)(LI)。用增殖细胞的组织学生物标记物将远结肠的上皮细胞染色。显微检查隐窝中增殖细胞的比例。高比例的增殖细胞或LI，特别是在隐窝的上部，是非正常细胞增殖的一个指标。LI降低至少10-50％，优选至少30％与非正常细胞增殖的降低相关。当然，所用的特别的R-NSAID在测试的动物物种中必须是对映体稳定的。在人和动物中的化学预防作用也可通过抑制肠息肉，在动物中为息肉病，转化为肿瘤或癌症组织来测定。也可用min/+mouse模型来测定化学预防作用。在min/+mouse中如果服用R-NSAID延迟了肠肿瘤的自发形成，就说明在该模型中达到了化学预防作用。化学预防作用的另一种测试方法是，预防致癌物处理过的小鼠或大鼠中诱发肿瘤的形成。本发明的组合物至少包括一种对映体稳定的R-NSAID，而且基本上不包括相应的S-NSAID。在此所用术语“对映体稳定的”意味着R-和S-对映体之间在人中的相互转化的药代动力学半衰期比从人体中消除的半衰期要长得多，通常至少为三倍，优选为至少10倍。药物从体内消除的速率可合适地通过以下方法来测定估测通过取样血浆、血清或尿排泄物而得到的数据。例如假设药物在血浆中的浓度的变化速率定量地反映药物浓度在全身的变化。该速率可近似为一级动力学。见Gibaldi等人的“Pharmacokinetics，(1982)Chapter1，pp.1-5”，该文献在此引入作为参考。药物浓度降低到一半时所需的时间就是消除半衰期。手性药物的R-对映体向S-对映体的相互转化可用文献中的时间来估测。速率等式为其中，[S]和[R]分别代表S-和R-对映体的浓度，Ki*是相互转化速率常数，而t是时间。相互转化半衰期是[R]＝[S]/2时的时间。基于上述等式，可估测已知的数据，来确定所选物种的相互转化半衰期。一些NSAID在特别物种中的相互转化半衰期和消除半衰期的计算值见表1。</tables>NSAID的药代动力学数据和对其现有知识的解释见Jamali，“PharmacokineticsofEnentiomersofChiralNon-steroidalAnti-inflammatroyDrugs”，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokin，(1988)，Vol.13，No.1，pp.1-9。在此引入该文献作为参考。术语“基本上没有”是指，S-NSAID如果有的话，在组合物中的量不足以在服用该组合物的患者中诱导副作用，或者最多是，所诱导的副作用对患者也是可以忍受的，而且有益的作用或效果超过该副作用。优选的是，以组合物中NSAID的总量计，本发明的组合物包含至少90重量％的R-NSAID和10重量％或更少的相应的S-NSAID。也就是说，组合物中R-NSAID与S-NSAID的比至少为90∶10。特别优选的是，本发明的组合物包含至少99重量％的R-NSAID和1重量％或更少的相应的S-NSAID。在此所用术语“诱导结肠直肠化学治疗作用”是指缓解、改善或预防结肠直肠癌。具体而言，它是指减少在结肠和直肠中的非正常细胞增殖。这些作用的测定在上面已有叙述。而且，LI减少至少10-50％，优选至少30％，与细胞的非正常增殖的降低有关。NSAID的化学结构各不相同。某些NSAID如优洛芬和氟联苯丙酸是芳基丙酸类，而其他是芳基丙酸、芳基乙酸、噻嗪羧基酰胺等的环化衍生物。根据具体NSAID的结构，化合物可能具有或不具有手性，也即可能没有R-和S对映体。一些用于本发明中的NSAID如下优洛芬氟联苯丙酸甲氧萘丙酸苯噻丙酸噻丙吩etodolac氯咔唑丙酸ketorolac吡丙芬茚酮苯丙酸苯噁丙酸在优选的实施方案中，用于本发明组合物和方法中的R-NSAID是芳基丙酸，特别是选自R-氟联苯丙酸、R-优洛芬、R-甲氧萘丙酸、R-苯噻丙酸、R-噻丙吩、R-氯咔唑丙酸、R-吡丙芬、R-茚酮苯丙酸和R-苯噁丙酸的化合物。R-NSAID也可以是芳基丙酸如R-ketorolac，或芳基乙酸如R-etodolac的环化衍生物。在美国和/或欧洲，所有这些NSAID都是以外消旋体用作人用药，只有甲氧萘丙酸是以S-异构体销售，而且它们也是外对映体稳定的。对映体不稳定的NSAID，例如丙酸衍生物如布洛芬，不包括在本发明之内。具体NSAID的描述可在各种公开物中找到。例如，优洛芬描述与美国专利3,641,127中。氟联苯丙酸的描述见于美国专利3,755,427。另外一个手性NSAID，ketorolac，描述于美国专利4,089,969。可用于本发明的大量NSAID都可从市场购得，有的是外消旋混合物，有的是光学纯的对映体。在所有情况下，外消旋混合物都包含等量的R-和S-NSAID异构体。例如，以下外消旋体可从SigmaChemicalCo.得到优洛芬、氟联苯丙酸、etodolac、噻丙吩、氯咔唑丙酸、茚酮苯丙酸和苯噁丙酸。甲氧萘丙酸只以S-异构体有售，也可购自该公司。另外，有许多供应商提供多种NSAID的立体特异性R-异构体。例如，R-优洛芬、R-氟联苯丙酸和R-ketorolac可从Sepracor，Inc购得；R-甲氧萘丙酸可从SigmaChemicalCo.购得其钠盐；R-etodolac可购自Wyeth-Ayerst；R-苯噻丙酸可购自Roussel(法国、加拿大、瑞士、西班牙、丹麦、意大利)；R-噻丙吩是由McNielPharmaceuticals制造的；R-氯咔唑丙酸可购自Roche；R-吡丙芬可从Ciba(法国、比立时、丹麦)购得；R-茚酮苯丙酸可从CarloElba(意大利、英国)购得；R-苯噁丙酸是EliLillyCo.制造的。除可市购得到，可用于本发明的NSAID的外消旋体混合物可用诸多文献和美国专利中描述的方法来制备。例如，优洛芬的合成描述于美国专利3,641,127，该文献在此引入作为参考。而外消旋ketorolac的合成公开在Muchowski等人，J.Med.Chem.，28(8)1037-1049(1985)。这些被选中的NSAID的光学纯的R-异构体可通过已知方法拆分外消旋体来获得。例如见美国专利5,331,00(R-优洛芬)和美国专利5,382591(R-ketorolac)，在此引入上述文献的内容作为参考。R-NSAID在快速或长期治疗癌症或肿瘤疾病时，其预防或治疗剂量的大小可根据具体的NSAID、待治疗病症的严重情况以及给药途径而发生变化。剂量和/或给药频率还根据年龄、体重、以及每个病人的反应而变化。通常情况下，对于本文中所描述的病情，R-NSAID的每日总剂量为约0.1mg-2000mg，可一次给药也可分次给药。优选的是，预防癌症的每日剂量为约0.1mg-约500mg，可一次给药也可分次给药。治疗肿瘤疾病的每日剂量优选为约0.1mg-2000mg，可一次给药也可分次给药。在治疗患者时，治疗应以较低剂量开始，约0.1mg-100mg，然后根据患者的总体反应增加至约1000mg或更高。进一步推荐的是，婴儿、幼儿、年龄超过65岁的患者、以及肾或肝功能受损的患者，开始时用低剂量，还建议根据个体反应和血药浓度来增加上述人员的用量。在某些情况下可以使用上述范围之外的剂量，这对于本领域普通技术人员是显而易见的。另外应注意的是，普通住院医生或治疗医师知晓如何以及何时根据个体患者的反应来中断、调整或终止治疗。在向患者提供有效剂量的R-NSAID时，可使用任何合适的给药途径。例如，可使用口服、直肠、透皮、非胃肠道(皮下、肌肉内、静脉内)、椎管内等给药形式。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、块剂等。为有助于患者遵从每日剂量的需要，可将R-NSAID配制在牙膏中来给药。将药物溶解在乙醇溶液中，然后加至牙膏中，这样，以本发明组合物的重量计，R-NSAID的最终浓度为约0.01-1％。使用R-NSAID作为已知化学治疗药物如5-氟尿嘧啶的佐剂，可增强本发明之治疗结肠直肠癌的方法的作用。本发明的药物组合物包括R-NSAID或其药物学上可接受的盐作为活性组份，还可包含药物学上可接受的载体以及其他任选的治疗成分。术语“药物学上可接受的盐”或“其药物学上可接受的盐”是指由药物学上可接受的非毒性的酸或碱制得的盐。合适的药物学上可接受的盐包括金属盐如铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌的盐，或者是有机盐如赖氨酸、N，N′-二苄基亚甲基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、亚甲基二胺、麦格鲁明(meglumine)(N-甲基葡糖胺)、普鲁卡因和Tris的盐。在此所用术语“降低胃肠道毒性”是指，与相应的外消旋体或S-NSAID相比，给药具体的R-NSAID对人或其他哺乳动物的胃肠道的致溃疡性是更低的。致溃疡性的一个指标是小肠溃疡伤痕。通过每日口服给药R-NSAID，处理大鼠30天。在第30天结束时，将大鼠处死，取出肠道，并测量粘膜上可见损伤的大小。累积伤痕等于测定的溃疡直径之和，将此作为溃疡伤痕。溃疡伤痕基本上等于对照大鼠的伤痕，或者是溃疡伤痕与相应的S-NSAID或外消旋体相比减少至少50-80％，优选至少80％时，可以认为是胃肠道毒性降低。本发明的组合物制成任何所希望的剂型，如片剂、粉剂、胶囊、悬浮剂、溶液剂、甘香酒剂和烟雾剂。如果是口服固体制剂，可使用如下载体淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。口服固体制剂(如粉剂、胶囊和片剂)优选于口服液体制剂。最优选的口服固体制剂是片剂。如果需要，片剂可用标准的含水或非水技术进行包衣。除上述的普通剂型外，本发明的化合物还可通过控释手段和/或释放装置给药，如美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123和4,008,719中所描述的。以上文献的内容在此引入作为参考。适于口服给药的本发明药物组合物可存在于单个的装置中，如胶囊、微囊(cachet)、或片剂或烟雾剂喷瓶，各包含确定量的活性组份，药物的形式有粉末或颗粒、或在含水液体、非水溶液中的溶液或悬浮液、水包油型乳液或油包水型乳液。该组合物可根据药学中任何常规的方法来制备，但是所有的方法包括将活性组份与构成一种或多种必须成分的载体相缔合。一般情况下，组合物的制备方法如下均匀且剧烈地混合活性组份和液体载体或细的固体载体或两者，然后，如果需要的话，将产物成型为所希望的形状。例如，片剂可通过压缩或模制一种或多种必须成分来制备。在合适的机器中，将自由流动形式如粉末或颗粒的活性组份选择性地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，然后压制成片剂。在合适的机器中，模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物，由此制得模制片剂。希望的是，每一片中都包含约0.1mg-1000mg的活性组份，而各微囊或胶囊包含约0.1mg-600mg的活性组份。最优选的是，片剂、微囊或胶囊包含以下四种剂量之一约0.1mg、50mg、100mg和200mg的活性组份。将参考以下实施例来进一步说明本发明及其实用性，在所述实施例中描述了一些本发明组合物的制备。对于本领域技术人员来说，在不偏离本发明目的和范围的情况下，对本发明中的材料或方法都可作其他的改动。实施例1R-氟联苯丙酸的化学预防作用和毒性所进行的研究是比较氟联苯丙酸的R-和S-异构体在标记指数(LI)和十二指肠溃疡上的作用。将雌性Sprague-Dewley大鼠随机分成4组(N＝10)，接受6.3mg/Kg/天的R-氟联苯丙酸、6.3mg/Kg/天的S-氟联苯丙酸、12.5mg/Kg/天的外消旋氟联苯丙酸、或作为对照的载体。在30天后将节食的大鼠处死。记录每组中的小肠溃疡伤痕。使用增殖细胞的组织学生物标记物--对溴-脱氧尿苷(BrD-U)，计算LI。沿纵向截面用显微镜检查肠道隐窝，以便鉴别增殖的细胞并计算在总隐窝细胞中的比例。使用BrD-U染色，鉴别在Leiberkuhn隐窝中的有丝分裂细胞的比例，由此确定每个大鼠的LI。在各大鼠中检查十二孔向(Twelvewell-oriented)隐窝(远结肠)。在对照组、R-氟联苯丙酸、S-氟联苯丙酸和外消旋氟联苯丙酸组中，小肠溃疡伤痕分别为0.05、0.62、4.54和3.22。在对照动物中，LI是12.62。在R-和S-氟联苯丙酸治疗动物中，LI降至8.71和9.09(P＜0.05)，而且在接受两种对映体之等摩尔剂量的动物中，LI进一步降低。该研究的结果表明，R-氟联苯丙酸比其S-对映体的致溃疡性低，抑制了远结肠的细胞增殖，而且具有化学预防作用。实施例2R-Etodolac的毒件如下测定etodolac的异构体对豚鼠的作用。每组6-10只豚鼠，分别给药载体、外消旋etodolac(2、10、5、1和0.2mg/kg)、S-etodolac(20、10、5、1和0.1mg/kg)或R-etodolac(2、10、5、1和0.1mg/kg)。在给药24小时内，使动物安静下来，并记录胃肠道中的总的非正常情况，特别注意胃粘膜。注意微糜烂和发红(刺激)，然后如Abert和Larsson(ActaPharmacol.Toxicol.28249-257，1970)所述，比较治疗组之间的作用。基于如上观察，R-异构体没有导致胃肠道刺激。实施例3对环氧酶的抑制作用已知环氧酶抑制剂(例如阿司匹林和吲哚美辛)可导致胃粘膜的损伤和刺激。使用RBL-1细胞(鼠嗜碱白血病细胞系)进行确定R-、S-和外消旋优洛芬、参考药物和载体对环氧酶的活性的测试。用环氧酶参与的PGF2α的产生来评价测试化合物、参考药物或载体的作用。RBL-l细胞于27℃下在培养基中培养，该培养基包括Eagle’s最低必须培养基以及12％胎牛血清和1∶100抗菌素/抗霉素混合物。离心收集细胞，用冰磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，然后悬浮与添加有0.88μMCaCl2的PBS中。细胞在测试化合物或参考药物的屏遮(screening)浓度下温育。细胞或者在载体存在下温育。在温育期后，通过在温育培养基中添加5μM钙离子载体刺激环氧酶的活性。用冰冷却试管，使反应终止。用离心分离细胞，移走上清液。用上清液的等分试样以放射免疫法测定钙离子载体刺激的PGF2α的产生。在每个试验中，估算一个载体对照。还在每个测试中估算在单个浓度下的参考标准。上述研究的结果表明，R-NSAID是结肠癌的安全替代化学预防剂。R-NSAID抑制远结肠中的细胞增殖，并具有抗肿瘤活性。权利要求1.一种药物组合物，包含对映体稳定的R-NSAID或其药物学上可接受的盐，其量为有效诱导化学预防作用，所述组合物基本上没有所述R-NSAID的S-对映体。2.如权利要求1的组合物，其中，所述R-NSAID与所述S-NSAID的比至少为90∶10(重量)。3.如权利要求2的组合物，其中，所述R-NSAID与所述S-NSAID的比至少为99∶1(重量)。4.如权利要求1的组合物，其中，所述R-NSAID选自R-氟联苯丙酸、R-优洛芬、R-甲氧萘丙酸、R-etodolac、R-ketorolac、R-苯噻丙酸、R-噻丙吩、R-氯咔唑丙酸、R-吡丙芬、R-茚酮苯丙酸和R-苯噁丙酸。5.如权利要求4的组合物，其中，所述R-NSAID是R-氟联苯丙酸。6.如权利要求1的组合物，其中，所述R-NSAID是金属盐或有机盐。7.如权利要求6的组合物，其中，所述R-NSAID金属盐选自钠、钾、钙、镁、锂、铝和锌盐。8.如权利要求6的组合物，其中，所述R-NSAID有机盐选自赖氨酸、N，N′-二苄基亚甲基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、亚甲基二胺、麦格鲁明、普鲁卡因和Tris的盐。9.如权利要求1的组合物，其包含0.1mg-2000mg的所述R-NSAID或其盐。10.如权利要求9的组合物，其包含0.1mg-500mg的所述R-NSAID或其盐。11.如权利要求1的组合物，其进一步包含至少一种化学治疗药物。12.如权利要求11的组合物，其中，所述化学治疗药物是5-氟尿嘧啶。13.如权利要求1的组合物，其进一步包含药物学上可接受的载体。14.一种药物组合物，其包含(a)对映体稳定的R-NSAID或其药物学上可接受的盐，其量为有效诱导化学预防作用，(b)药物学上可接受的载体，其中，在所述组合物中，所述R-NSAID与其相应的S-对映体的比为至少90∶10(重量)。15.一种药物组合物，其包含(a)25mg-2000mg的对映体稳定的R-NSAID或其药物学上可接受的盐，所述R-NSAID选自R-优洛芬、R-氟联苯丙酸、R-甲氧萘丙酸、R-etodolac、R-ketorolac、R-苯噻丙酸、R-噻丙吩、R-氯咔唑丙酸、R-吡丙芬、R-茚酮苯丙酸和R-苯噁丙酸，(b)药物学上可接受的载体，其中，在所述组合物中，所述R-NSAID与其相应的S-对映体的比为至少90∶10(重量)。16.在哺乳动物中诱导结肠直肠化学预防作用而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求1所述的组合物。17.在哺乳动物中诱导结肠直肠化学预防作用而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求4所述的组合物。18.在哺乳动物中诱导结肠直肠化学预防作用而胃肠道毒性低的方法，包括所抽述哺乳动物给药权利要求5所述的组合物。19.在哺乳动物中诱导结肠直肠化学预防作用而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求11所述的组合物。20.在哺乳动物中诱导结肠直肠化学预防作用而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求14所述的组合物。21.在哺乳动物中诱导结肠直肠化学预防作用而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求15所述的组合物。22.如权利要求16所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。23.如权利要求16所述的方法，其中，所述R-NSAID是口服、透皮、静脉内或锥管内给药的。24.如权利要求16所述的方法，其中，所述R-NSAID或其药物学上可接受的盐的给药量为每日0.1mg-2000mg。25.如权利要求24所述的方法，其中，给药量为每日0.1mg-500mg。26.在哺乳动物中治疗肿瘤疾病而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求1所述的组合物。27.在哺乳动物中治疗肿瘤疾病而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求4所述的组合物。28.在哺乳动物中治疗肿瘤疾病而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求5所述的组合物。29.在哺乳动物中治疗肿瘤疾病而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求11所述的组合物。30.在哺乳动物中治疗肿瘤疾病而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求14所述的组合物。31.在哺乳动物中治疗肿瘤疾病而胃肠道毒性低的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求15所述的组合物。32.如权利要求26所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。33.如权利要求26所述的方法，其中，所述R-NSAID是口服、透皮、静脉内或锥管内给药的。34.如权利要求26所述的方法，其中，所述R-NSAID或其药物学上可接受的盐的给药量为每日0.1mg-2000mg。35.如权利要求34所述的方法，其中，给药量为每日0.1mg-500mg。全文摘要一种用于预防结肠直肠癌和其他肿瘤疾病的药物组合物,包含对映体稳定的R－NSAID或其药物学上可接受的盐,其量为有效诱导化学预防作用。所述组合物基本上没有所述R－NSAID的S－对映体。使用该组合物进行治疗时的副作用低。文档编号A61P1/00GK1183717SQ96192538公开日1998年6月3日申请日期1996年3月13日优先权日1995年3月13日发明者威廉·J·韦克特,约翰·D·麦克拉肯申请人:洛玛·琳达大学医学中心