作为超声造影剂的氟化两亲物的稳定组合物的制作方法

专利名称：：作为超声造影剂的氟化两亲物的稳定组合物的制作方法
技术领域：
：本发明领域本发明涉及用于超声的新的组合物。特别是，本发明涉及用作超声造影剂的新的氟化两亲化合物组合物。本发明
背景技术：
：超声是用于研究身体不同部分(例如脉管系统，如组织微脉管系统)的有价值的诊断成像技术。相对于其它诊断技术而言，超声具有某些优点例如，涉及核医学和X-射线的诊断技术通常导致患者曝露于电离的电子辐射射中，这些辐射可引起对亚细胞物质(包括脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)和蛋白质)的损害。而超声不涉及这些潜在性有害的辐射，此外，与例如需要精密和昂贵设备的计算机X射线断层照像术(CT)和磁共振成像(MRI)相比，超声是相当廉价的。超声包括将患者曝露于声波中。通常，声波因为被身体组织吸收、穿透组织或反射出组织而消耗。声波从组织反射出(通常称作背反射或自反射)形成产生超声影像的基础。在这方面，由身体不同组织反射的声波是有差异的。这种有差异的反射归因于不同因素，例如所观测的特定组织的构成和密度。典型的有差异反射波的检测通过可检测具有1兆赫(MHz)至10MHz频率声波的换能器进行。所测波可被综合、量化和转化为所研究的影像。超声成像技术典型地涉及造影剂的使用。造影剂用于提高超声得到的影像的质量和使用性。典型的造影剂包括例如固体颗粒悬浮液、乳化液滴和充气泡；参见例如Hilmann等人，USP4,466,442和公开的国际专利申请WO92/17212H和WO92/21382。尽管已充分提高了由超声得到的影像的质量，但是仍需进一步改进，特别是涉及到在充满脉管血液的组织中的脉管系统的影像。因此，需要改进超声技术，这包括改进的造影剂，该造影剂能够提供脉管系统和有关脉管的器官的医用影像。来自液气界面的声反射是极有效的，因此，用泡(包括充气泡)作造影剂。此处所用的术语“泡”是指泡囊，通常该泡囊的特点在于存在一层或多层围绕着充有气体或其前体的内部空间的膜或壁。典型的泡包括例如脂质体、微胶粒及其类似物。正如下文将更充分探讨的，泡作为造影剂的有效性取决于不同的因素，例如泡的大小、弹性和/或稳定性。就泡大小的作用而言，泡反射出的信号是泡的半径(r6)的函数(RayleighScatterer)。因此，直径4微米(μm)的泡的散射能力是直径2μm的泡的约64倍，所以通常来说，泡越大，反射信号越强。但是，泡的大小被泡必须通过的毛细管的直径限制。包含直径大于10μm的泡的造影剂通常会由于可能阻塞微脉管而有危险，因此，在造影剂中需要99％以上的泡的直径小于10μm。平均泡直径也很重要，它应该大于1μm，优选大于2μm。泡的体积加权平均值直径应该是约7至10μm。泡的弹性也同样重要，这是由于高弹性的泡可以根据需要变形以“挤”过毛细管，从而降低了阻塞的可能性。此外，在弹性增强的泡上更容易诱发谐振。因为谐振的泡在次谐波范围(基于0.5倍)或在超谐波范围(基于2倍)的频率典型地产生的声辐射，因而可能是有益的。由于基本消除了背景噪音，包括第二谐波成像的超谐波范围在超声中是合乎需要的，因此，可用弹性泡制成合乎需要的第二谐波影像。包含泡的造影剂的有效性还取决于泡的浓度。通常，泡的浓度越高，造影剂的反射能力越强。与泡作为造影剂的功效有关的另一重要特征是泡稳定性。这里所用的(特别是就充气泡而言)“泡稳定性”是指曝露在大于大气压的压力中以后泡保持其中所截留气体的能力。为了使作为造影剂有效，在体内，泡通常需要保持一定量截留的气体。此外，还更进一步需要在解压后泡恢复原来的大小。这通常被称作“泡弹性变形”。稳定性不足的泡提供差的造影剂。如果例如泡在体内释放出所截留的气体，则反射能力减小。同样，在体内弹性变形差的泡的大小也会减小，这也导致反射能力减小。在现有技术中公开的泡的稳定性通常不适于作为造影剂的用途。例如，现有技术公开的泡包括例如充气脂质体(包含类脂(lipoidal)壁或膜)。参见例如Ryan等人，USP4,900,540和4,544,545；Tickner等人，USP4,276,885；Klaveness等人，WO93/13809和Schneider等人，EPO0554213和WO91/15244。随着泡所悬浮的溶液变稀，在这些参考文件中公开的泡在其中的稳定性变差，例如在体内泡的壁或膜变薄，这导致泡破裂的可能性较大。为了提高泡的稳定性已进行了各种努力，所述努力包括，例如通过交联制备泡的壁或膜被明显强化的泡，参见例如Giddey等人，USP5,310,540和Klaveness等人，WO92/17212，其中公开了包含用交联剂交联的蛋白质的泡。用以稳定泡的现有技术(包括交联材料的使用)具有不同的缺点，例如所述交联材料(例如在Giddey等人，USP专利第5,310,540中和Klaveness等人，WO92/17212中)缺乏生物相容性或具有未知代谢历程。使用交联所需的附加的材料和方法步骤也招致成本增加。此外，交联可赋予泡的膜或壁刚性，这导致泡的弹性减小，从而变形和通过毛细管的能力降低。因此，通过交联稳定的现有技术造影剂的阻塞脉管可能性较大。所以，需要新的和/或较好的稳定造影剂和提供该造影剂的方法。本发明涉及此以及其它重要目的。本发明概述本发明部分涉及气体和磺化或磷酸化的氟化两亲化合物的稳定组合物。具体来说，一方面，本发明涉及稳定的组合物，所述组合物包含与气体混合的下式化合物其中每个x，y和z独立地是0或1；每个X1独立地是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR4-，-C(＝X2)-，-C(＝X2)-O-，-O-C(＝X2)-，-C(＝X2)-NR4-或-NR4-C(＝X2)-；X2是O或S；Y是直接键或-X3-M(＝O)(OR5)q-O-，其中q是1或2；X3是直接键或-O-；M是P或S；Z是氢、亲水聚合物基、糖基或-N(R6)r，其中r是2或3；每个R1独立地是1至约30个碳的烷基或1至约30个碳的氟代烷基；R2是直接键或1至约10个碳的亚烷基连接基；R3是直接键或1至约10个碳的亚烷基双基；每个R4和R5独立地是氢或1至约8个碳的烷基；以及每个R6独立地是氢，1至约8个碳的烷基或亲水聚合物残基；条件是x、y和z中至少有一个是1，至少一个R1是1至约30个碳的氟代烷基和当R2是直接键时，x、y和z中至少有两个是0。在某些具体实施方案中，根据需要，所述的组合物进一步可包含气体前体。同样，如果需要，所述组合物还可包含生物活性剂。本发明的另一方面涉及组合物，所述组合物包含与气体混合的下式化合物其中m是0至约18；n是1至约12；以及w是1至约8。本发明的另一方面还涉及氟化两亲化合物和气体的稳定组合物的制备方法。所述方法包括在气体存在下，搅拌氟化两亲化合物的含水混合物。本发明的另一方面还涉及提供患者体内部位影像的方法。所述方法包括将包含稳定组合物的造影介质对患者给药，该组合物含有气体和氟化两亲化合物。所述方法还进一步包括使用超声扫描患者以得到该部位的可视影像。本发明的另一方面还涉及提供患者体内部位影像的方法。所述方法包括将泡囊组合物对患者给药，该组合物包含在含水载体中含有氟化两亲化合物和气体或气体前体的泡囊。该方法还包括使用超声扫描患者以得到在患者身上任何患病组织的可视影像。本发明的另一方面还涉及在患者身上诊断患病组织的存在的方法。所述方法包括将包含稳定组合物的造影介质对患者给药，该组合物包含气体和氟化两亲化合物。该方法还进一步包括使用超声扫描患者以得到在患者身上任何患病组织的可视影像。本发明的另一方面还涉及在体内生物活性剂的治疗传送方法。所述方法包括将治疗有效量的制剂对患者给药，该制剂包含与生物活性剂混合的氟化两亲化合物和气体的稳定组合物。由本发明说明书和权利要求，本发明的上述和其它方面将变得更加明了。本发明详细描述除非另有说明，如上使用和贯穿本公开文本的以下术语应被理解为具有以下含义。“两亲的”或“两亲化合物”是指具有水溶的、亲水部分和水不溶的、疏水部分的合成或天然存在的化合物。优选的两亲化合物的特征在于极性首基(例如磷脂酰胆碱基)和一个或多个非极性脂族链(例如棕榈酰基)。“氟化两亲物”是指两亲化合物中的至少一个氢原子被氟原子置换的两亲化合物。在优选形式中，氟化两亲化合物是多氟化的。此处所用的“多氟化的”是指含有两个或多个氟原子的两亲化合物。在本发明的某些优选的实施方案中，两亲化合物包括类脂。此处所用的“类脂”是指包括脂肪和脂肪衍生的物质，它们相对不溶于水却相对溶于有机溶剂(例如苯、氯仿、丙酮和乙醚)。类脂包括例如脂肪酸、脂肪酸酯、中性脂肪、磷脂、糖脂、脂肪醇、甾醇、蜡、萜烯和甾族化合物。正如下面所详细论述的，某些优选的类脂化合物被磷酸化并含有磷酸酯基(例如PO4基团)，而某些其它优选的脂化合物被硫酸化并含有硫酸酯基(例如SO4基团)。“两亲性”是指在单个分子或离子中同时的吸引作用和排斥作用，该分子或离子含有一个或多个对所溶解、乳化和/或悬浮的相或介质具有亲和力的基团以及一个或多个对所溶解的相或介质趋于排斥的基团。“稳定”是指将组合物配制为以最小聚集体浮于液体的细散胶粒的混合物。如以下所详细论述的，本发明的某些优选的实施方案包括稳定的泡囊。在这方面，术语“稳定”是指泡囊基本上抗降解，所说的降解是由例如在泡囊壁上结构或组成完整性的损失，或由封闭在泡囊中的气体或气体前体的任何有效部分的损失引起的。“两亲组合物”是指包含两亲化合物的组合物。典型的两亲组合物包括悬浮液、乳浊液和泡囊组合物。“悬浮液”是指在浮于液体中的细散胶粒的混合物、分散体或乳浊液。所述胶粒可以是固体，液体或壳体。“乳浊液”是指两种或多种液体的混合物且该混合物通常以胶体混合物形式存在的。“泡囊”是指特征在于具有内部空间的球状体。优选的泡囊由两亲化合物(包括类脂)配制。在任何给出的泡囊中，两亲化合物可以单层或双层的形式存在，且可用单或双层两亲物形成一个或多个单或双层。在不只一个单或双层的情况下，通常所述单或双层是同心的。此处所述的泡囊包括通常被称作脂质体、微胶粒、泡、微泡、微胶粒等的这些独立存在物。因此，可用两亲化合物形成单层泡囊(由一个单层或双层组成)，寡层(oligolamellar)泡囊(由约2或约3个单层或双层组成)或多层泡囊(由多于约3个多层或双层组成)。根据需要，泡囊的内部空间可充有液体(包括例如含水液体)、气体、气体前体和/或固体或溶质材料(包括例如生物活性剂)。“脂质体”是指通常球形的两亲化合物(包括类脂)的簇群或聚集体，该簇群或聚集体典型地以一个或多个同心层的形式存在，例如双层。此处也可被称作泡囊或两亲泡囊。“充气泡囊”是指其中封闭了气体的泡囊。“充有气体前体的泡囊”是指其中封闭了气体前体的泡囊。所述泡囊可被最少地、部分地或基本完全地充有气体和/或气体前体。在优选的实施方案中，泡囊基本上完全充有气体或气体前体。“泡囊组合物”是指由两亲化合物制备的泡囊的组合物。“两亲制剂”是指含有两亲化合物和生物活性剂的组合物。“泡囊制剂”是指含有泡囊和生物活性剂的组合物。“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。“生物相容的”是指物质通常对生物机能没有损害和不导致任何程度不能接受的毒性(包括变态反应和疾病症状)。“生物活性剂”是指用于与治疗或诊断性质有关应用的物质，例如用于诊断患者身上疾病存在与否的方法和/或用于治疗患者身上疾病的方法。此处所用的“生物活性剂”也是指在体外和/或体内能够产生生物作用的物质。生物活性剂可以是中性的或带正或负电荷的。适合的生物活性剂实例包括诊断剂、药物、合成有机分子、蛋白质、肽、维生素、甾族化合物和遗传物质(包括核苷、核苷酸和多核苷酸)。“诊断剂”是指用于与诊断患者身上疾病存在与否的方法有关的试剂。典型的诊断剂包括例如用于患者的超声、磁共振或计算机X射线断层照像术方面的造影剂。“遗传物质”通常是指核苷酸和多核苷酸，包括脱氧核糖核酸(NDA)和核糖核酸(RNA)。遗传物质的制备可通过本领域普通技术人员公知的合成化学方法或应用重组工艺，或二者结合来完成。DNA和RNA可选择性地包含非天然的核苷酸，并可是单或双链的。“遗传物质”也还指有义和反义的DNA和RNA，即与DNA和/或RNA中的特定核苷酸序列互补的核苷酸序列。“药物”是指用于患者的疾病或损伤的治疗(包括预防、诊断、减轻或治愈)的任何治疗剂或预防剂。术语药物的含义中包括有治疗用途的肽、多肽和多核苷酸。此处所用的“聚合物”是指由二或多个重复单元化学结合形成的分子。因此，包括在术语“聚合物”中的是例如二聚物、三聚物和低聚物。“脂族”是指有机化合物的主要基团之一，其特征在于碳原子成分以直链或支链排列。脂族烃包括三个子群(1)链烷烃，包括烷烃；(2)含有碳-碳双键的链烯烃，包括烯烃；(3)乙炔，包括含有碳-碳三键的炔烃。“烷基”是指具有1至约30个碳原子的直链或支链脂族烃基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子的烷基。“高级烷基”是指具有约10至约30个碳原子的烷基。烷基可选择性地被一个或多个相同或不同的烷基取代基所取代，其中“烷基取代基”包括例如卤素、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、羧基烷氧羰基、氧代和环烷基。在烷基中可选择性地插入一个或多个氧、硫或取代的氮原子(其中氮上的取代基是低级烷基)。所述烷基可以是直链或支链的。“支链的”是指在直链烷基链上连接着低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)的烷基。所述烷基可包括一个或多个不饱和点(例如包括碳-碳双键和碳-碳三键)。典型的烷基包括甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基和十六烷基。优选的烷基包括具有1至约4个碳原子的低级烷基和具有约10至约16个碳原子的高级烷基。含有烷基取代基的典型烷基包括羟基化的烷基，例如从丙三醇衍生的烷基(包括例如2，3-二羟基丙-1-基)。当与术语“双基”一起使用时，“亚烷基”是指具有1至约30个碳原子的二价脂族烃基。而当与“连接基”一起使用时，“亚烷基”是指具有1至约30个碳原子的二价或三价脂族烃基。所述亚烷基可以是直链、支链或环状的。亚烷基也可选择性地是不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。在亚烷基中可选择性地插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子(其中氮上的取代基是如前所述的烷基)。典型的亚烷基包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-(CH2)3-)，丙-1，2，3-三基(-CH2-CH(-)-CH2-)，亚环己基(-C6H10-)，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-(CF2)n(CH2)m-(其中n是从约1至约22的整数和m是从0至约22的整数)，-(CH2)n-N(R)-(CH2)m-(其中每个n和m独立地是从0至约30的整数和R是氢或烷基)，亚甲二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。优选具有约2至约3个碳原子的亚烷基。部分本发明的目的是用作例如超声诊断和/或治疗方面的造影剂的稳定组合物。所述组合物包括与气体混合并优选在含水载体中的氟化两亲化合物。如下所述的氟化两亲化合物高效地赋予本发明组合物所需的性质。例如，令人吃惊和意想不到地发现氟化两亲化合物能够稳定本发明组合物(包括优选的含泡囊的组合物)。此外，还发现本发明的氟化两亲化合物能够促进泡囊形成，并增强所形成泡囊的稳定性。在实施方案中，氟化两亲化合物能够在充气和/或充气体前体的泡囊中在漏出和损失最少的情况下保留气体和/或气体前体。这是令人吃惊和意想不到的，并且通常变得无需使用额外的稳定物质(包括例如表面活性剂)和稳定技术(包括例如泡囊壁上的物质的交联)。如上所述，这些技术通常是现有技术中的造影剂所需要的。此外，本发明氟化两亲化合物通常是生物相容的和可以最小的努力和花费制得。因此，本发明的目的是提供简单和有效地制备用作超声造影剂的稳定组合物(包括泡囊组合物)的方法。本发明组合物可使用不同的氟化两亲化合物。优选的氟化两亲化合物是当与气体混合时倾向于形成稳定的组合物和/或泡囊的氟化两亲化合物，此外还优选能够稳定一次形成的泡囊的氟化两亲化合物。在优选的实施方案中，氟化两亲化合物是基于两亲化合物(例如类脂和尤其是磷脂类)，该化合物包含极性首基(例如磷酸化的首基(如磷脂酰胆碱基)或硫酸化的首基)和至少一个非极性脂族链(例如棕榈酰基)。在这些实施方案中，氟原子优选取代在所涉及的两亲化合物的非极性脂族链部分。如上所述，优选的两亲化合物是磷酸化和/或硫酸化的类脂化合物。此处所用的术语“磷酸化”包含不同价的磷酸酯基(包括例如PO3和PO4)。同样，术语“硫酸化”包括不同价的硫酸酯基(包括例如SO3和SO4)。在这些优选的类脂化合物中，磷酸酯基和/或硫酸酯基优选位于类脂化合物的主链部分上。因此，一般来说，在优选的磷酸化和/或硫酸化的类脂化合物上的磷酸酯基和/或硫酸酯基合乎需要地被例如烷基等从该化合物尾端部分隔开，这种情况下，它们被称作“内磷酸酯(和/或硫酸酯基)”。上述优选的氟化两亲化合物可与以下现有技术中的氟化化合物对比，包括例如作为ZONYLTM氟表面活性剂(杜邦化学公司DuPontChemicalCorp.，WilmingtonDE)市售的化合物类，该类化合物包括具有磷酸酯和硫酸酯端基的ZONYLTM磷酸酯盐和ZONYLTM硫酸酯盐。典型的这些盐公开于例如USP5,276,146中，其中的ZONYLTM硫酸酯盐具有的化学式是〔F(CF2CF2)3-8CH2CH2O〕1，2P(O)(O-NH4+)2，1，而ZONYLTM硫酸酯盐具有的化学式是F(CF2CF2)3-8CH2CH2SCH2CH2N+(CH3)3-OSO2OCH3。与本发明所涉及的优选的磷酸化和/或硫酸化的类脂化合物相反，如上所述，ZONYLTM磷酸酯和硫酸酯盐在所公开的化合物的尾端部分包含磷酸酯和硫酸酯部分。在某些优选实施方案中，氟化两亲化合物是多氟化的。如上所述，这意味着该两亲化合物优选被至少两个或多个氟原子取代。在更优选的实施方案中，该氟化两亲化合物是全氟化的。如上所述，作为氟化两亲化合物基础的优选的两亲化合物通常包括至少一条非极性脂族链。在某些优选的实施方案中，两亲化合物至多包含一条非极性链。在此，这类化合物称作“单链化合物”。在某些其它实施方案中，两亲化合物包含多于一条，优选至少两条或三条非极性脂族链。这类化合物称作“多链化合物”。不论是单链，还是多链，优选氟原子在两亲化合物的链部分上取代。在氟化两亲化合物中，可根据需要选择链的氟化程度和氟原子在链上的位置。例如，在非极性链基是例如未取代的脂族基(如未取代的烷基)的提示下，仅仅非极性链基的某一部分(例如尾端甲基(CH3)或内亚甲基(-CH2-))可被氟化。或者，非极性链基的主要部分可被氟化。正如例如通过氟化和非氟化部分碳原子数所确定，非极性链基可包括基本上等同的氟化和非氟化部分。在优选形式中，非极性链基包含非氟化部分和氟化部分两部分。特别在涉及多链化合物的情况下，所有的链皆可被氟化，或仅仅某些链可被氟化。在后一情况下的一条或多条非氟化链可以是例如未取代的脂族基(包括未取代的烷基)。由于在同一分子中存在氟化和非氟化链，因此这类化合物在此称作“不对称两亲化合物”。就包括单链和多链两亲化合物的本发明优选实施方案而论，非极性脂族链可被认为是具有近端部分和远端部分。近端部分对应于最接近极性首基的脂族链。从而，就磷脂而言，它包括例如磷脂酰胆碱(如单-或二棕榈酰磷脂酰胆碱)，棕榈酰部分的近端部分对应的是位于邻近羰氧基(-C(＝O)-O-)和甘油酰胆碱磷酸部分的链部分。同样，远端部分对应的是位于邻近棕榈酰部分的烷基链的尾端甲基的链部分。在优选的实施方案中，至少氟化单-或多链两亲化合物的一条或多条非极性链的远端部分，更优选多氟化非极性链的远端。最优选将非极性链的远端部分全氟化。同样在优选的实施方案中，该化合物的一条或多条非极性链的近端部分是未取代的脂族基，更优选是未取代的烷基。因此，本发明的最优选实施方案包括这样的氟化两亲化合物，该化合物的一条或多条非极性脂族链既包含全氟化的远端部分，也包含未取代的近端部分。在特别优选的实施方案中，所述的氟化两亲化合物具有下式结构其中每个x，y和z独立地是0或1；每个X1独立地是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR4-，-C(＝X2)-，-C(＝X2)-O-，-O-C(＝X2)-，-C(＝X2)-NR4-或-NR4-C(＝X2)-；X2是O或S；Y是直接键或-X3-M(＝O)(OR5)q-O-，其中q是1或2；X3是直接键或-O-；M是P或S；Z是氢，亲水聚合物残基，糖基或-N(R6)r，其中r是2或3；每个R1独立地是1至约30个碳的烷基或1至约30个碳的氟代烷基；R2是直接键或1至约10个碳的亚烷基连接基；R3是直接键或1至约10个碳的亚烷基双基；每个R4和R5独立地是氢或1至约8个碳的烷基；以及每个R6独立地是氢，1至约8个碳的烷基或亲水聚合物残基；条件是x、y和z中至少一个是1，至少一个R1是1至约30个碳的氟代烷基，以及当R2是直接键时，x、y和z中两个是0。在上式(I)中，每个x，y和z独立地是0或1，条件是x、y和z中至少一个是1。在某些实施方案中，x、y和z中有二个各自是0。在某些其它实施方案中，x、y和z之一是0或1，而x、y和z中的另外二个各自是1。更优选在x、y和z之一是0，而x、y和z中的另外二个各自是1。在某些其它实施方案中，x、y和z各自是1。上式(I)中的每个X1独立地是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR4-，-C(＝X2)-，-C(＝X2)-O-，-O-C(＝X2)-，-C(＝X2)-NR4-或-NR4-C(＝X2)-。优选每个X1独立地是-O-，-S-，-SO-，-C(＝X2)-，-C(＝X2)-O-，-O-C(＝X2)-，-C(＝X2)-NR4-或-NR4-C(＝X2)-。更优选每个X1独立地是-C(＝X2)-，-C(＝X2)-O-。最优选每个X1独立地是-C(＝X2)-O-。在上式(I)中，每个X2是O或S，优选每个X2是O。在上式(I)中，Y是直接键或-X3-M(＝O)(OR5)q-O-，其中q是1或2；优选Y是-X3-M(＝O)(OR5)q-O-。在上述Y定义中的M是P或S，优选M是P。在上述Y定义中，X3直接键或-O-，优选地，X3为直接键。在上式(I)中，Z是氢、亲水聚合物残基、糖基或-N(R6)r，其中r是2或3。在优选的实施方案中，Z是-N(R6)r。上式(I)中的每个R1独立地是1至约30个碳的烷基或1至约30个碳的氟化烷基，条件是至少一个R1是1至约30个碳的氟化烷基。因此，当x、y和z中仅仅一个是1，R1必须是1至约30个碳的氟代烷基。在某些优选的实施方案中，当x、y和z中有一个为0线全不是0，且优选x、y和z之一是0，而x、y和z中的另外二个各自是1时，至少一个R1是1至约30个碳的烷基，且至少一个R1是1至约30个碳的氟代烷基。在某些其它优选的实施方案中，每个R1独立地是1至约30个碳的氟代烷基。当R1是1至约30个碳的氟代烷基，R1优选是1至约30个碳的多氟代烷基，更优选R1是1至约30个碳的全氟代烷基。当R1是1至约30个碳的全氟代烷基时，R1优选是CnF2n+1(CH2)m，其中n是1至约12和m是0至约18。在后面的情况中，n优选是约2至约10和m优选是约2至约14。更优选n是约4至约8和m是约4至约10。在上式(I)中，R2是直接键或1至约10个碳的亚烷基连接基，条件是当R2是直接键时，x、y和z中有二个各自是0。优选R2是直接键或1至约4个碳的亚烷基连接基。更优选R2是约3个碳的亚烷基连接基。最优选R2是-CH2-CH(-)-CH2-。上式(I)中的R3是直接键或1至约10个碳的亚烷基双基。优选R3是直接键或1至约4个碳的亚烷基双基。更优选R3是约2个碳的亚烷基双基。最优选R3是-CH2CH2-。在上式(I)中，每个R4和R5独立地是氢或1至约8个碳的烷基。优选每个R4和R5独立地是氢或1至约4个碳的烷基。更优选每个R4和R5是氢。上式(I)中的每个R6独立地是氢、1至约8个碳的烷基或亲水聚合物残基。优选R6独立地是氢、1至约4个碳的烷基。更优选R6独立地是氢或甲基，最优选甲基。在上式(I)中，当任何符号在特定式子或取代基中出现不只一次，其每次出现的含义与其它出现的含义无关。这种含义的独立性服从于任何规定的条件。同样在式(I)中，当每个二或多个相邻符号的定义为“直接键”以提供相邻多重直接键时，该多重相邻直接键则为单个直接键。如上所述，在式(I)中的Z和Z定义中的R6特别可以是亲水聚合物残基。可衍生出Z和/或R6的典型聚合物包括重复单元含有一个或多个羟基的聚合物(即多羟基聚合物)(包括例如聚乙烯醇)；重复单元含有一个或多个氨基的聚合物(即多氨基聚合物)(包括例如肽、多肽、蛋白质和脂蛋白)，具体如清蛋白和天然脂蛋白；重复单元含有一个或多个羧基的聚合物(即多羧基聚合物)〔包括例如羧甲基纤维素，藻酸和其盐(例如藻酸钠和藻酸钙)，葡糖氨基聚糖和其盐(包括透明质酸的盐)，碳水化合物的磷酸化和磺化衍生物；遗传物质(例如白介素-2和干扰素)和硫代磷酸酯低聚物〕；以及重复单元含有一个或多个糖类部分的聚合物(即多糖聚合物)(包括例如碳水化合物)。衍生出Z和/或R6的聚合物分子量可变，通常是约50至约5000000，优选分子量是约100至约50000的聚合物，更优选分子量是约150至约10000的聚合物，最优选分子量是约200至约8000的聚合物。优选的衍生出Z和/或R6的聚合物包括例如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷、polyoxomers、聚乙氧基醚和聚乙烯醇，其中特别优选PEG。在PEG聚合物中优选的是具有从约100至约10000分子量的PEG聚合物；更优选具有从约200至约8000分子量的PEG聚合物，分子量各自是2000、5000和8000的PEG2000、PEG5000和PEG8000是最优选的。除了上述例举的以外，基于本发明所公开的内容，其它适合的亲水聚合物对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。通常，衍生出Z和/或R6的聚合物包括可通过烷基化或酰化反应结合在氟化两亲化合物中的聚合物。如上例举的不同聚合物，该聚合物除了包含例如将聚合物基连接到氟化两亲化合物上所典型涉及的那些官能团以外，还可包含其它官能团。该官能团包括例如羧基、胺、羟基和硫醇基。如果需要，上述官能团可进一步与物质反应，该物质是通常能与这类官能团反应的并可对身体的特定目标组织(包括例如有病的组织)产生帮助。典型的可与附加官能团反应的物质包括例如蛋白质(包括抗体、糖类、肽、糖肽、糖脂、外源凝集素和核苷。除了亲水聚合物残基以外，在式(I)中Z还可是糖基。可衍生出Z典型糖类包括例如单糖或糖醇(如赤藓糖、苏糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、果糖、山梨醇、甘露糖醇、甘露糖和景天庚酮糖，其中优选的单糖是果糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、甘露糖醇和山梨醇)和二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖和纤维素二糖)。其它糖类包括例如肌醇和神经节苷脂首基。除了上述例举的以外，基于本发明所公开内容，其它适合的糖类对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。通常，衍生出Z的糖类包括可通过烷基化或酰化反应结合在氟化两亲化合物中的糖类。在本发明的式(I)化合物范围内的特别优选的氟化两亲化合物以下式表示其中m是0到约18；n是1到约12；和w是1到约8。式(II)中的整数m是0到约18。优选地，m是约2到约14。更优选地，m是约4到约10。在上述式(II)中，n是1到约12。优选地，n是约2到约10，更优选是约4到约8。式(II)中的整数w是1到约8。优选地，w是1到约4。更优选地，w是约2。本发明组合物中氟化的两亲化合物，包括式(I)和式(II)化合物，可以用本领域普通技术人员已知的标准有机合成方法容易地制备。制备氟化的两亲化合物的适宜方法已经公开，例如，C.Santaella等.，NewJournalofChemistry，15，685(1991)，在此，将该文献全文引作参考。制备氟化的两亲化合物的适用方法的实例是基于1，2-二-(氟代烷酰基)-3-甘油衍生物磷酸化的合成方法。这些已经公开的方法可用于制备全氟烷基化的磷酸酰胆碱，特别是全氟烷基化的磷脂酰乙醇胺，例如前述的Santaella的文章。该方法包含直链磷酸化剂，包括HirtBerchtold试剂(2-溴乙基磷酰二氯(BEDP))，该试剂可容易地大量商购。Hirt等Pharm.Acta.Helv.，33，349(1958)。BEDP具有较高的活性并可用于具有空间位阻的二取代甘油的磷酸化。Hansen等，Lipids，17，453(1982)。铵基的引入可通过将适宜的胺与1，2-二酰基甘油-3-(2-溴乙基)磷酸酯中间体反应得到所需的磷脂酰乙醇胺衍生物。合成工艺叙述于下列反应路线中。其中m和n定义如上。式(III)的1，2-二取代的-3-苄基甘油衍生物可以容易地通过1-苄基甘油与相应的全氟链烷酰卤(perfluoroalkanoylhalides)的酰化高收率(85到90％)地合成。见Proc.Natl.Acad.Sci.USA，75，4074(1978)。苄基保护基可以通过在四氢呋喃(THF)中在钯炭催化剂(Pd/C)上氢解而除去。见ProcNatlAcad.Sci.USA,75,4074(1978)。苄基的氢解优选较短的反应时间以避免式(III)的1，2-二酰基甘油发生酯基转移而生成热力学更稳定的1，3-二酰基甘油异构体。氢解反应可以通过常规的分析技术监控，这些技术包括，例如薄层色谱(TCL)和质子(1H)核磁共振(NMR)。反应通常在约1小时内完成并伴有少量或没有酯转移。氢解反应优选在THF中进行，因为反应中的起始原料(式(III)化合物)和产物(式(IV)化合物)在THF中有更高的溶解性。此外，THF通常用作下一步的磷酸化反应的溶剂。氢解之后，催化剂可通过过滤除去。式(IV)的1，2-二酰基甘油可以立即与BEDP和过量的三乙胺反应。通过TCL检测，磷酸化通常在约2至约4小时内完成。剩余的磷酰氯键可以通过在碱水中水解，而且该反应通常需要约22小时完成。用于水解的无机碱或盐包括例如，在水或有机溶剂中有较高溶解性的Na2CO3，KCl和EDTA钠盐，磷酸盐。Fleischer，.MethodsEnzymol.98，263(1983)。如果使用过量的三乙胺，溴化的中间体可以分离得到稳定的和可溶解的氢化三乙胺盐。很难将磷酸酸化形成相应的酸，因为在所需的pH(pH2到3)下甘油酯键会水解。在硅胶上纯化会出现产物的降解。因此，优选使用不需进一步纯化的磷酸盐。在CHCl3/CH3CN的溶剂混合物中在45℃超过12小时后，由于大量过量的三乙胺会出现溴离子的亲核置换反应。置换的溴离子可以通过加入碳酸银而沉淀。本发明组合物中的氟化的两亲化合物的浓度可以变化并取决于多种因数，包括，例如，包括在组合物中的具体的两亲化合物。通常毒性也是一个限制因素，因为，本发明的氟化的两亲化合物基本上是生物相容的，见C.Santaella等，NewJournalofChemistry，15，685(1991)。通常，本发明组合物中氟化的两亲化合物的浓度是从约0.001mg/ml到约200mg/ml，优选的浓度为约0.01mg/ml到约20mg/ml，更优选地，氟化的两亲化合物的浓度是约0.05mg/ml到约10mg/ml，甚至更优选的浓度是约0.1mg/ml到约5mg/ml。本发明稳定的组合物也包含气体并且优选惰性气体。气体可以增加组合物的反射性，特别是泡囊中截留有气体的泡囊组合物，可以增加它们作为造影剂的效力。优选的气体是惰性的和生物共容的气体。优选的气体包括选自下列的气体空气，希有气体，例如氦气，氖气，氩气和氙气，二氧化碳，氮气，氟，氧气，六氟化硫，碳氟化合物，全氟烃，和其混合物。优选全氟烃。优选地，全氟烃选自全氟甲烷，全氟乙烷，全氟丙烷，全氟丁烷，全氟环丁烷和其混合物。更优选地，全氟烃选自全氟丙烷和全氟丁烷。特别优选的是全氟丙烷。另一优选的气体是四氟化硫。不同类型的气体混合物，包括全氟烃气体和另一种气体例如空气的混合物也可以用于本发明的组合物中。这些气体的描述见Quay，国际申请WO93/05819，包括其中所述的高“Q”因子气体也可以使用。在此将Quay公开的国际申请WO93/05819的全文引作参考。此外，顺磁气体和同位素气体，例如17O也可以使用。其他气体包括上面举例的气体，本领域普通技术人员在本公开的基础上是显而易见的。气体可以根据需要选择以保证组合物可用于超声和其它诊断如计算机化的X射线断层成像(CT)和核磁共振成像(MRI)中的造影剂。在某些优选方案中，气体例如空气或全氟烃气体与全氟烃液体例如全氟己烷，全氟庚烷，全氟辛烷溴化物(PFOB)，全氟萘烷，全氟十二烷，全氟辛烷碘化物，全氟三丙胺，全氟三丁胺。在稳定的组合物中加入气体前体物质也是需要的。这样的气体前体包括可以在体内转化为气体的材料。优选的，气体前体是生物共容的，并且在体内产生的气体也是生物共容的。用于本发明组合物中的各种气体前体是可商购的，包括例如，对pH变化敏感的物质。这些物质包括例如暴露在基本中性或酸性的pH中可以离析出气体的材料。对pH敏感的物质的实例包括无机酸，有机酸和其混合物的盐。碳酸(H2CO3)是适宜的无机酸的实例，氨基丙二酸(aminomalonicacid)是适宜的有机酸的实例。其它的酸，包括无机和有机酸，本领域普通技术人员在本发明公开的基础上是显而易见的。优选地，气体前体选自下列的盐碱金属盐，铵盐和其混合物。更优选地，盐选自碳酸盐，碳酸氢盐，倍半碳酸盐，氨基丙二酸盐和其混合物。用于本发明组合物的气体前体材料的实例包括下列盐碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸镁，碳酸钙，碳酸氢镁，碳酸铵，碳酸氢铵，倍半碳酸铵，倍半碳酸钠，氨基丙二酸钠和氨基丙二酸铵。氨基丙二酸盐在本领域是已知的，而且其制备也已公开，例如，Thanassi，Biochemistry，Vol.9，no.3，pp.525-532(1970)；Fitzpatrick等，InorganicChemistry，Vol.13，no.3pp.568-574(1974)；和Stelmashok等，KoordinatsionnayaKhimiya，Vol.3，no.4，pp.524-527(1977)。这些出版物的公开在此引作参考。此外，或可替换对pH变化敏感的的气体前体材料也可以包括对温度敏感的化合物。这些温敏剂包括，例如，具有在大气压下高于约37℃的沸点。例如，全氟戊烷在大气压下具有29.5℃液体/气体转变温度(沸点)。这意味着全氟戊烷在室温(约25℃)是液体，但在人体内，正常温度为37℃时，由于其高于全氟戊烷转变温度而将变成气体。因此，在正常环境下，全氟戊烷是气体前体。作为进一步的实例，是全氟戊烷的同系物全氟丁烷和全氟己烷。全氟丁烷的液体/气体转变点是4℃和全氟己烷的转变点是57℃。因此，虽然全氟丁烷更象气体，但它可以有效地用作气体前体，同时，全氟己烷更象液体而用作气体前体因为其沸点相对较高。下面讨论的含有气体前体，如全氟戊烷和/或全氟己烷的组合物是可以制备的，例如，在适宜的容器，如管形瓶中在标准温度和压力下搅拌氟化的两亲化合物和气体前体的水溶液。在此条件下，气体前体是液体形式。另外，含有气体前体的组合物可以在高温和大气压下制备，此时，气体前体可以挥发。例如，当制备氟化的两亲化合物和全氟戊烷的组合物时，例如温度是约35℃至约40℃，此时全氟戊烷是气体。全氟戊烷将充满制备组合物的容器的上部。除升高温度外，含有气体前体的两亲组合物可以在室温但必须减压下制备。正如本领域普通技术人员已知，此处所述的各种气体前体，包括全氟烃，例如全氟戊烷和全氟己烷的沸点均低于室温或在减压下较低。在减压下制备组合物时气体前体可以作为气体混入本发明的两亲组合物中。挥发的气体前体可以充满制备组合物的容器的上部。很多对温度敏感的材料可以用作本发明组合物的气体前体。适宜的气体前体包括，例如，六氟丙酮，异丙基乙炔，丙二烯，四氟丙二烯，三氟化硼，1，2-丁烯，2，3-丁二烯，1，3-丁二烯，1，2，3-三氯-2-氟-1，3-丁二烯，2-甲基-1，3-丁二烯，六氟-1，3-丁二烯，丁二炔，1-氟丁烷，2-甲基丁烷，全氟丁烷，1-丁烯，2-丁烯，2-甲基-1-丁烯，3-甲基-1-丁烯，全氟-1-丁烯，全氟-2-丁烯，4-苯基-3-丁烯-2-酮，2-甲基-1-丁烯-3-炔，硝酸丁酯，1-丁炔，2-丁炔，2-氯-1，1，1，4，4，4-六氟丁炔，3-甲基-1-丁炔，全氟-2-丁炔，2-溴-丁醛，硫化羰，烯腈，丁烷，基-环丁烷，氟环丁烷，全氟环丁烯，3-氯环戊烯，五氟环戊烷，八氟环戊烯，环丙烷，全氟环丙烷，1，2-二甲基环丙烷，1，1-二甲基环丙烷，1，2-二甲基环丙烷，乙基环丙烷，甲基环丙烷，二乙炔，3-乙基-3-甲基二氮丙啶，1，1，1-三氟二乙基偶氮，二甲胺，六氟二甲胺，二甲基乙胺，双-(二甲基膦)胺，全氟己烷，全氟庚烷，全氟辛烷，2，3-二甲基-2-降莰烷，全氟二甲胺，氯化二甲基氧嗡，1，3-二氧环戊-2-酮，4-甲基-1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1-三氟乙烷，1，1，2，2-四氟乙烷，1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1-二氯-1，2，2，2-四氟乙烷，1，2-二氟乙烷，1-氯-1，1，2，2，2-五氟乙烷，2-氯-1，1-二氟乙烷，1，1-二氯-2-氟乙烷，1-氯-1，1，2，2-四氟乙烷，2-氯-1，1-二氟乙烷，氯乙烷，一氯五氟乙烷，二氯三氟乙烷，氟乙烷，全氟乙烷，硝基五氟乙烷，亚硝基五氟乙烷，全氟乙胺，乙基乙烯基醚，1，1-二氯乙烷，1，1-二氯-1，2-二氟乙烷，1，2-二氟乙烷，甲烷，三氟甲磺酰氯，三氟甲磺酰氟，一溴二氟亚硝基甲烷，溴氟甲烷，溴氯氟甲烷，一溴三氟甲烷，一氯二氟硝基甲烷，氯二硝基甲烷，氯氟甲烷，氯三氟甲烷，氯二氟甲烷，二溴二氟甲烷，二氯二氟甲烷，二氯氟甲烷，二氟甲烷，二氟碘甲烷，二硅烷基甲烷(disilanomethane)，氟甲烷，碘甲烷，碘三氟甲烷，硝基三氟甲烷，亚硝基三氟甲烷，四氟甲烷，三氯氟甲烷，三氟甲烷，2-甲基丁烷，甲醚，甲基异丙醚，乳酸甲酯，亚硝酸甲酯，甲硫醚，甲基乙烯醚，新戊烷，一氧化二氮，1，2，3-十九烷基-三羧酸-2-羟基三甲酯，1-壬烯-3-炔，1，4-戊二烯，正戊烷，全氟戊烷，4-氨基-4-甲基戊-2-酮，1-戊烯，2-戊烯(顺)，2-戊烯(反)，3-溴戊-1-烯，全氟戊-1-烯，四氯邻苯二甲酸，2，3，6-三甲基哌啶，丙烷，1，1，1，2，2，3-六氟丙烷，1，2-环氧丙烷，2，2-二氟丙烷，2，2-二氟丙烷，2-氨基丙烷，2-氯丙烷，七氟-1-硝基丙烷，七氟-1-硝基异丙烷，全氟丙烷，丙烯，六氟丙烷，1，1，1，2，3，3-六氟-2，3二氯丙烷，1-氯丙烷，氯丙烷(反)，2-氯丙烷，3-氟丙烷，丙炔，3，3，3-三氟丙炔，3-氟苯乙烯，十氟化二六(S2F10)，2，4-二氨基甲苯，三氟乙腈，三氟甲基过氧化物，三氟甲基硫化物，六氟化钨，乙烯基乙炔，乙烯醚。气体前体的实例一般叙述，例如，见在美国专利5,088,499和5,149,319，在此将这些公开的全文引入引作参考。用于本发明组合物的气体前体优选全氟烃。全氯烃气体前体的实例选自全氟戊烷，全氟己烷，全氟庚烷，全氟辛烷和全氟壬烷。优选地，全氟烃气体前体选自全氟戊烷，全氟己烷和全氟辛烷，特别优选全氟戊烷。气体前体材料也可以是光敏材料，例如重氮离子和丙二酸盐。由于以下更全面的讨论，某些稳定的组合物，特别是泡囊组合物可以配制成使气体在靶组织形成的组合物或在粒子上通过声处理制备。其它气体前体，除上述实例之外，本领域普通技术人员在本公开的基础上是显而易见的。如上所述，本发明的某些优选方案涉及泡囊组合物。如果需要，泡的大小可以根据不同的方法来调节，包括，例如微乳化，涡旋，挤压，过滤，声处理，均化，冷冻和熔融的循环，在压力下挤压使其通过尺寸确定的微孔，及类似方法。对静脉使用，优选直径小于30μm，更优选小于12μm的泡囊。对于靶静脉使用包括，例如与某些组织结合，例如癌组织，泡囊可以特别小，例如直径小于100nm。对于小肠或胃肠使用，泡囊可以特别大，例如，大至微米。优选地，泡囊的大小是直径介于20μm至100μm。下列表格列出了一系列在接近人体正常体温(37℃)或低于此温度下的经过液体到气体的相转移的气体前体。表中也列出了需要形成最大10μm泡囊的乳滴直径。表I气体前体的物理参数和形成10μm泡囊的乳滴直径*来源ChemicalRubberCompanyHandbookofChemistry和PhysicsRobertC.WeastandDavidR.Lide，eds.CRCPress，Inc.BocaRaton，Florida.(1989-1990)。本发明组合物的应用可以优化，例如，通过使用限定溶解性的气体。此处所用的限定溶解性，是指气体的分散能力，例如根据其溶解性从泡囊中渗出进入周围水介质中。在水介质中有较大溶解度将在泡囊中形成一个递增的气体梯度以便使气体倾向于从泡囊中渗出。在水介质中有较小的溶解度则会在泡囊和界面间形成一个递减的梯度，这样气体从泡囊中渗出将受到阻碍。优选地，泡囊中气体的溶解度小于氧气的溶解度，即1份气体在32份水中。见MathesonGasDataBook，MathesonCompany，Inc.(1966)。更优选地，截留在泡囊中的气体在水中的溶解度小于空气的溶解度；更优选地，截留在泡囊中的气体在水中的溶解度小于氮气的溶解度。结合人本发明稳定组合物中的气体和/或气体前体优选不影响组合物物理特性的那些。因此，可以预计气体和/或气体前体可以混入氟化的两亲化合物填充的例如基本上是随意填充的组合物中，也可以混入氟化的两亲化合物形成泡囊，包括胶粒和脂质体的组合物中。本发明组合物中气体和/或气体前体的混入可以用任何方法完成。例如。气体-填充泡囊的形成可以通过振摇或上下搅动含有气体或气体前体和氟化的两亲化合物的水溶液而完成。这将促进包封气体或气体前体的稳定泡囊的形成。此外，气体可以直接鼓泡吹入氟化的两亲化合物的含水混合物中。或者，已知的气体注入法也可以使用，例如，见美国专利5,352,435和5,228,446，在此将每一个公开的全文引作参考。本发明组合物中气体或气体前体混入的适宜方法也公开于美国专利4,865,836中，在此将该公开引作参考。其它方法，本领域普通技术人员在本公开的基础上是显而易见的。在优选方案中，气体和/或气体前体材料混入泡囊组合物中，具有胶粒和脂质体则是优选的。如下面详细讨论，包有气体或气体前体或两者的泡囊有利的，因为它们提供了在体内的改进反射性。在某些方案中，本发明稳定组合物可以进一步含有一个或多个附加的两亲材料。由于这些附加的两亲材料的两亲性，它们通常能够以优选的形式增强或以其它方式改进本发明组合物的稳定性。已经发现混入一个或多个附加的两亲材料对包含不对称氟化的两亲化合物的组合物特别有利。特别优选的附加两亲材料包括生物共容的和可促进本发明稳定组合物中的泡囊，特别是稳定的泡囊形成的化合物。在某些优选的方案中，附加的两亲材料含有类脂化合物。适宜的类脂类包括，例如，磷脂，如具有两个饱和和不饱和脂肪酸的磷脂酰胆碱，包括二油酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱；磷脂酰乙醇胺，例如二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，二油酰磷脂酰乙醇胺，N-琥珀酰-二油酰磷脂酰乙醇胺和1-十六烷基-2-棕榈酰甘油基磷酰乙醇胺；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰甘油；神经鞘脂类；糖脂，例如神经节苷脂GM1；糖脂类；硫脑苷脂；糖神经鞘脂类；磷脂酸，例如二棕榈酰磷脂酸；棕榈酸；硬脂酸，花生酸；油酸，承载有聚合物的类脂类，例如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮；胆甾醇和胆甾醇半琥珀酸酯；12-(((7’-二乙胺基香豆素-3-基)-羰基)甲氨基)十八烷酸；N-[12-(((7’-二乙胺基香豆素-3-基)-羰基)甲氨基)十八烷酰基]-2-氨基棕榈酸；胆甾烯基-(4’-三甲基氨基)丁酸酯；1，2-二油酰基-sn-甘油；1，2-二棕榈酰基-sn-琥珀酰甘油；1，3-二棕榈酰-2-琥珀酰甘油；和高胱氨酸。适宜的附加两亲材料也包括用于制造混合微胞系统的类脂化合物，例如溴化十二烷基三乙铵；溴化十六烷基三乙铵；溴化肉豆蔻基三乙铵；氯化烷基二甲基苄铵(其中烷基是例如C12，C14，或C15)；溴化/氯化苄基二甲基十二烷基铵；溴化/氯化苄基二甲基十六烷基铵；溴化/氯化苄基二甲基十四烷基铵；溴化/氯化十六烷基二甲基乙铵；溴化/氯化十六烷基吡啶翁。用于本发明组合物的适宜的附加两亲材料也包括带有净电荷的类脂化合物，例如阴离子和/或阳离子类脂类。阳离子类脂的实例包括，例如氯化N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲基铵(DOTMA)，二油酰氧基-3-(三甲基铵基丙烷)(DOTPA)和1，2-二油酰氧基-e-(4’-三甲基铵基)丁酰基-sn-甘油。此外，或可替换地，上述的类脂化合物，附加的两亲材料可以包含脂肪族羧酸，例如，脂肪酸。优选的脂肪酸包括脂肪基部分含有5至22个碳原子，脂肪基可以是直链的也可以是支链的。饱和的脂肪酸的实例包括，例如，(异)月桂酸，(异)肉豆蔻酸，(异)棕榈酸和(异)硬脂酸。不饱和的脂肪酸的实例包括，例如，樟烯酸，抹香鲸酸，肉豆蔻脑酸，棕榈油酸，岩芹酸，和油酸。适宜的脂肪酸也包括，例如，脂族基是异丙烯基或异戊二烯基。如果需要，本发明组合物也包含一个或多个中性或带正电荷或负电荷的材料。中性材料的实例包括，例如，油，例如花生油，canolaoil，橄榄油，红花油和玉米油；卵磷脂；鞘磷脂；胆甾醇和其衍生物；角鲨烯，萜烯，和萜类化合物；甘油三酯；胶，例如黄原胶，黄耆胶，刺槐豆胶，瓜耳胶和角叉胶；甲氧基化的果胶；淀粉；琼脂糖；纤维素和半-合成纤维素，例如，甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲氧基纤维素和羟丙基纤维素；非离子材料，包括，例如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇，聚氧乙烯脂肪酸醚，聚氧乙烯化的脱水山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯，聚乙二醇蓖麻油酸甘油酯，乙氧基化的大豆甾醇，乙氧基化的蓖麻油聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物和聚氧乙烯脂肪酸硬脂酸酯；金合欢；琼脂，皂土，包括纯皂土；糖糊；carbomer934P；糊精；明胶；二或三羟基取代的链烷烃和它们的聚合物，包括聚乙烯醇；单，二和三甘油酯；氨基醇；单糖或糖醇，例如，赤藓糖，苏糖，核糖，阿拉伯糖，木塘，来苏糖，果糖，山梨醇糖，甘露醇糖和景天庚酮糖，优选的单糖是果糖，甘露糖，木糖，阿拉伯糖，甘露糖醇和山梨糖醇；和双糖，例如乳糖，蔗糖，麦芽糖和纤维素二糖。适宜的正电荷材料包括含有，例如质子化的或季铵基的化合物，包括其中重复单元含有一个或多个氨基的聚合物，如肽，多肽，蛋白质和脂蛋白，如清蛋白和天然脂蛋白。正电荷材料的实例包括，例如，几丁质；链烷醇胺，例如单乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺，和其混合物，包括例如三乙醇胺；多熔素(polysine)；聚精氨酸；聚乙烯亚胺；脱乙酰壳多糖；和肽，包括浓缩激素和强啡肽的黑素。适宜的负电荷材料是含有，例如羧基(CO2-)的化合物，包括多羧基聚合物。负电荷材料的实例包括，例如，羧甲基纤维素；藻酸盐，如藻酸钠和藻酸镁；葡糖氨基聚糖盐，包括透明质酸盐；糖的磷酸化和磺化衍生物；遗传物质，例如白细胞介素-2和干扰素；硫代磷酸酯低聚物；和负电荷肽，如δ啡肽。此外连接聚合物的糖也可以用于本发明组合物。上述连接类脂的碳水化合物已经公开于，如美国专利4,310,505中，在此将该文献的全文引作参考。在某些情况下，可以在本发明的两亲组合物中混入一个或多个带电物料。据信这些带电物料可以增加本发明两亲组合物的稳定性。适宜的带电物料的实例包括，例如阳离子，如金属离子或阴离子。阳离子的实例包括，例如，钙，锰，镁，铜，钆或镝阳离子或者其它与药物应用相关的使用相容的阳离子。适宜的阴离子包括，例如硫，过氧化物或超氧化物。阴离子可以用螯合剂，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)和二亚乙基三胺。可混入本发明组合物的其它能够改进组合物稳定性的材料包括聚合材料。聚合材料的实例包括，例如，前面已经叙述过的由式(I)中Z和/或R6基衍生的聚合物。本发明的两亲组合物中也可包括所需的抗菌剂和/或防腐剂。这些材料的实例包括，例如，苯甲酸钠，季铵盐，叠氮化钠，甲基对羟基苯甲酸酯(methylparaben)，丙基对羟基苯甲酸酯，山梨酸，抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化的羟基茴香醚，丁基化的羟基甲苯，氯代丁醇，脱氢乙酸，乙二胺，单硫甘油，苯甲酸钾，焦亚硫酸钾，山梨酸钾，亚硫酸氢钠，二氧化硫和有机汞盐。其它可加入本发明组合物中的附加材料，本领域普通技术人员在本公开的基础上是显而易见的。优选地，附加材料可选自可优化组合物某些所需的特性的材料，这些特性包括血清稳定性和血浆半衰期。在本公开的基础上不需要花费过多劳动便可获得的。本发明组合物中附加材料的浓度可以变化并且取决于例如所用的具体的氟化两亲化合物。在优选方案中附加材料的浓度是从约0.01mg/mL到约200mg/mL。更优选地，附加材料的浓度是约0.05mg/mL到约5mg/mL，约1.5mg/mL到约2.5mg/mL更优选。在本发明的某些优选方案中，稳定的组合物包括泡囊组合物。泡囊组合物可以包含微胶粒和/或脂质体。可用于制备泡囊组合物的方法很多，包括，例如振摇，干燥，气体插入法，喷雾干燥法等等。制备泡囊组合物适宜的方法叙述于，例如，美国申请307,305，申请日1994年9月16日，在此将该文献引作参考。在优选方案中，氟化的两亲化合物可用作制备本发明组合物，包括泡囊组合物，该组合物在生理温度下呈胶态。作为本领域普通技术人员已知的知识，非氟化的两亲化合物，例如类脂类，包括，例如磷脂酰胆碱的主要相转移温度(Tc)一般取决于与甘油部分连接的碳链的长度。代表性的类脂类和其相转移温度的实例列于下表中。表II饱和的二酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱主链熔化转移温度</tables>见，例如DerekMarsh，CRCHandbookofLipidBilayers，p.139(CRCPress，BocaRaton，FL1990)。关于本发明涉及的氟化的两亲物，据认为氟化的碳原子数对Tc的影响通常要大于链的长度对其的影响。通常，在一个或多个链中氟化的碳原子数越多，Tc就越高。前述反应路线中的产物和将在下列叙述的式(V)化合物的主链转移温度列于下表中。表III全氟化的二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱主链熔化转移温度星号(*)表示在4℃到95℃的温度范围内未检测到转移。对于微胶粒组合物的具体制备将在下面讨论。微胶粒可以用任意一种微胶粒制备方法来制备，这些方法对本领域普通技术人员是显而易见的。这些方法一般包含根据需要将氟化的两亲化合物和附加的两亲化合物在有机溶剂中悬浮，溶剂的蒸发，在水介质中的再悬浮，声处理和离心。上述方法，和其它方法一样，在例如，Canfield等，MethodsinEnzymology，Vol.189，pp.418-422(1990)；E1-Gorab等，Biochem.Biophys.Acta，Vol。306，pp。58-66(1973)；ColloidalSurfactant，Shinoda，K.，Nakaganna，TamamushiandIsejura，AcademicPress，NY(1963)(特别是“微胶粒的形成”，ShinodaChapterl，pp.1-88)；CatalysisinMicellarandMacromolecularSystems，FendlerandFendler，AcademicPress，NY(1975)。在此将上述文献的总体引作参考。泡囊组合物可以包含脂质体。在任何所给的脂质体中包含两亲化合物，包括氟化的和非氟化的两亲化合物，可以以单层或双层形式，和单或双层可以用于形成一个或多个单或双层。至于超过一个单或双层，单或双层通常是密集的。因此，两亲化合物可以用于形成非层状脂质体(由一个单层或双层组成)，少层状脂质体(由两个或三个单层或双层组成)或多层状脂质体(由三个以上单层或双层组成)。可用于与制备脂质体组合物有关的方法很多。因此，脂质体可以用任一的本领域普通技术人员熟知的常规的脂质体制备技术来制备。这些技术包括溶剂分离，法式压榨(Frenchpress)，挤压(有或没有冷冻-熔化)，反相蒸发，微乳化和简单的冷冻-熔化。脂质体也可以用各种包含振摇或涡流的方法制备。这可以通过，例如，使用机械振摇仪，如Wig-L-BugTM(CrescentDental，Lyons，IL)来实现。常规的微乳化装置，如MirofluidizerTM(Mirofluidics，Woburn，MA)也可以使用。用于制备脂质体组合物的其它方法包括，例如声处理，螯合分离，均化，溶剂浸渍，自发形成，溶剂蒸发，可控洗涤剂分离，和其它方法，每一种脂质体制备方法均包含各种变化形式。在与制备脂质体相关的方法中优选含有冷冻-熔化技术的方法。适宜的冷冻-熔化技术描述于，例如，待审的美国申请系列07/838,504，申请日1992年2月19日，在此将该公开的全文引作参考。脂质体的制备可以在溶液，例如盐水溶液，磷酸盐缓冲水溶液，或消毒水中完成。如上所述，泡囊，包括脂质体的大小，如果需要可以用各种技术，包括挤压，过滤，声处理和均化来调节。此外，脂质体的大小可以通过将液体中心的层状蒸汽导入一个不相混溶的液体护套中来调节。调节脂质体大小和调节所得脂质体生物分布和清除脂质体的其它方法，本领域普通技术人员在本公开的基础上是显而易见的。优选地，脂质体的大小可以在压力下使其通过尺寸确定的孔的压出来调节。虽然本发明的脂质体的大小可以是任意尺寸的，但是脂质体优选小的，即外径小于约100纳米(nm)。许多前述的脂质体制备技术，还有其它方法，讨论于，例如美国专利4,728,578；英国专利申请GB2193095A；美国专利4,728,575；美国专利4,737,323；国际申请PCT/US85/01161；Mayer等，BiochimicaetBiophysicaActa，Vol.858，pp.161-168(1986)；Hope等，BiochimicaetBiophysicaActa，Vol.812，pp.55-65(1985)；美国专利4,533,254；Mayhew等.，MethodsinEnzymology，Voi.149，pp.64-77(1987)；Mayhew等.，BiochimicaetBiophysicaActa，Vol755，pp.169-74(1984)；Cheng等，InwestigativeRadiology，Vol.22，pp.47-55(1987)；国际申请PCT/US89/05040；美国专利4,162,282；美国专利4,310,505；美国专利4,921,706；和LiposomeTechnology，Gregoriadis，G.，ed.，Vol.I，pp.29-31，51-67和79-108(CRCPressInc.，BocaRaton，FL1984)，在此将这些公开的整体引作参考。虽然任何变化的技术均可使用，但是本发明的泡囊组合物的制备优选用振摇技术制备。优选地，振摇技术包含用机械振摇装置如Wig-L-BugTM(CrescentDental，Lyons，IL)搅动，该技术公开于未决的美国申请160,232申请日1993年11月30日，在此将该公开的整体引作参考。在本发明的某些方案中，组合物进一步含有生物活性剂。这些组合物在此是指“两亲制剂”，并可用于体内生物活性剂的治疗传递。优选地，两亲组合物含有泡囊制剂。在泡囊制剂中，泡囊到靶组织的循环和传递可以通过非侵入法观察到。气体填充或气体前体填充泡囊，如果需要，可以使用高能量超声波，辐射频率，光能，如激光和/或热，产生高热区域，以破裂体内的泡囊从而促进混入气体和/或气体前体和生物活性剂的释放。因此，泡囊制剂的生物活性剂在体内的释放是可控的。本领域普通技术人员应该知道，任意的本发明稳定的组合物和/或制剂可以冻干保存，和重新配制，例如在剧烈搅动下用水介质(如消毒水或磷酸盐缓冲溶液，或盐水溶液)配制。为了避免所得冻干制剂中氟化的两亲化合物和/或附加的两亲化合物粘附或熔化，可以使用可阻止这种熔化或粘附的添加剂。可以使用的添加剂包括山梨糖醇，甘露糖醇，氯化钠，葡萄糖，海藻糖，聚乙烯吡咯烷酮和聚(乙二醇)，例如，PEG400。这些和其它添加剂描述于文献中，如美国药典，USPXXII，NFXVII，美国药典，国内配方集，UnitedStatesPharmacopeialConventionInc.，12601TwinbrookParkwary，Rockville，MD20852，在此将这些文献的全文引作参考。冻干制剂通常有利于延长其保存期限。至于包括微胶粒和脂质体的泡囊组合物，生物活性剂优选截留在泡囊的空隙中。在某些情况下生物活性剂电可以结合入泡囊的膜壁上。至于两亲化合物基本上自由聚集，或基本上不聚集的两亲组合物，生物活性剂通常需要均匀地分散在整个组合物中。本发明组合物中的生物活性剂优选在体外和/或体内具有生物学治疗活性的物质。药物，药和遗传物质是适宜的生物活性剂的实例。遗传物质的实例包括，例如，表达载体上的基因，例如质粒，噬菌体，粘粒，人工染色体酵母(YACs)和缺损-或“辅助”病毒；反义和有义寡核苷酸；硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸；反基因(antigene)核酸；和单或双链RNA和DNA，包括至少编码了一部分基因的DNA，例如，编码人白细胞抗原(HLA)，肌营养不良蛋白，囊性纤维化跨膜受体(CFTR)，白细胞介素-2(IL-2)，肿瘤坏死因子(TNF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)的DNA。DNA也可以编码某些可用于各种与免疫感受态的丧失或恶化有关的病理学状态或疾病的治疗的蛋白质。这些包含免疫感受态的病理学状态和疾病包括，例如，获得性免疫缺乏综合症(AIDS)，癌症，慢性病毒感染，和自身免疫疾病。特别地，可以选择表达腺苷脱氨酶(ADA)的DNA用于治疗ADA缺乏；生长激素用于治疗生长缺陷或用于辅助组织的修复；胰岛素用于治疗糖尿病；促黄体素释放激素(LHRH)用作生育控制剂的拮抗剂；LHRH用于治疗前列腺或乳腺癌；肿瘤坏死因子和/或白细胞介素-2用于治疗晚期癌症(advancedcancer)；高密度脂蛋白(HDL)受体可以用于治疗肝脏疾病；胸苷激酶可以用于治疗卵巢癌，脑癌，或人体免疫缺乏病毒(HIV)感染；HLA-B7用于治疗恶性黑素瘤；IL-2用于治疗成神经细胞瘤恶性黑素瘤或肾癌；白细胞介素-4用于治疗癌症；HIVenv用于治疗HIV感染；反义ras/p53用于治疗肺癌；因子VIII用于治疗HemophiliaB。这些疗法描述于，例如ScienceVol.258，pp.744-746(1992)，在此将这些公开的全文用作参考。在某些方案中需要在两亲组合物中加入含有与生物活性剂共价键连接的材料，例如聚合物，如藻酸聚合物。这些材料的实例是萘啶酮酸藻酸酯，在此聚合物(藻酸)中与生物活性材料(萘啶酮酸)是以共价键连接的。这些材料需要并且据信能够促进和/或增强两亲组合物的稳定性，同时可提供生物活性剂的来源。预计这些材料在给药后，在体内可水解成生物活性物质(萘啶酮酸)和聚合物(藻酸)。对于稳定的两亲组合物，用于制备稳定的两亲制剂的技术有很多变化。例如制剂可以由两亲化合物，生物活性剂和气体或气体前体的混合物来制备。在此情况下，稳定的组合物可以在生物活性剂的存在下用上述方法制备。因此，例如，微胶粒和脂质体可以在生物活性剂存在下制备。制备可以包括，例如，可以将气体直接吹入氟化的两亲化合物和附加的两亲材料，如果需要，还有生物活性剂的混合物中。或者，两亲组合物也可以由氟化的两亲化合物和气体或气体前体制得。在后一种情况下，可以在使用前将生物活性剂加入到两亲组合物中。例如，脂质体和气体的含水混合物在制备时可加入生物活性剂并搅动而得到脂质体制剂。脂质体制剂可以容易地分离因为气体和/或生物活性剂填充的脂质体气泡通常是漂浮在水溶液的上部。过量的生物活性剂可以从剩余的水溶液中回收。本发明的两亲组合物和/或制剂适宜用于诊断和/或治疗中。至于诊断应用，如超声波，两亲组合物可以进一步含有气体前体给患者服用。能量，优选以超声波形式的能量用于至少一部分患者包括靶组织的成像区域，然后在患者的内部区域获得一个可见的影像，这样可以确定疾病组织的存在与否。超声成像技术，包括二次谐振成像在本领域是已知的，并且叙述于，例如Uhlendorf，“PhysicsofUltrasoundContrastImagingScatteringintheLinearRange”，IFFFTransactiononUltrasonics，Ferroelectrics，andFrequencyControl，Vol.14(1)，pp.70-79(1994)和Sutherland，etal.，“ColorDopplerMyocardialImagingANewTechniquefortheAssessmentofMyocardialFunction”，JournaloftheAmericanSocietyofEchocardiography，Vol.7(5)，pp.441-158(1994)，在此将它们的全文引作参考。对于治疗应用，本发明的两亲制剂可在体外或体内应用。对于体外应用，包括细胞培养应用，两亲制剂可以在培养基中加入到细胞中然后保温。如果需要，可以使用脂质体，能量，如声能可以用于培养基中以使脂质体破裂并释放任何治疗剂。对于体内使用，本发明的制剂可以以多种形式并选择相应的给药途径给患者给用，给药途径包括，例如，非肠道给药，口服，或腹膜内给药。优选的非肠道给药，包括通过下列途径给药静脉；肌肉；间质；动脉内；皮下；眼内；滑膜内；transepithelial，包括经皮给药；经吸入的肺给药；眼给药；舌下和颊给药；表面地，包括表皮给药；皮给药；眼给药；直肠；和经吹入而由鼻吸入。非肠道给药途径中优选静脉给药。当含有气体和生物活性剂，和选择地含有气体前体的泡囊制剂给患者服用后，可在靶组织使用能量(优选超声波能)以确定泡囊的位置。所用的能量可影响生物活性剂的释放并有助于细胞对生物活性剂的吸收。本领域普通技术人员应该知道，在本公开的基础上，这种在超声波能的作用下介导细胞吸收生物活性剂的方法是优选的作用于作为超声波能传导声波窗口组织的方法。这适宜体内的大多数组织，包括，例如肌肉和器官组织，如心和肝，同样也适用于大多数其它生命形式。对于脑组织，需要除去一部分头颅产生一个“外科窗口”，因为，超声波能通常不能穿过头骨。血管内和/或内腔超声波转换器可用于将超声波能用于体内选择的组织和/或部位，例如主动脉和食管。氟化的两亲制剂可制成在血管中足够稳定的制剂以使其在全身循环以保证血库的平衡。本领域普通技术人员在本公开的基础上应该知道，制剂(包括悬浮液，乳液和/或泡囊，如脂质体和微胶粒)可以用某些能使网状内皮组织系统吸收降至最小的材料包覆。适宜的包覆包括，例如，神经节苷脂和与糖部分相连的糖脂，如葡萄糖醛酸酯，半乳糖醛酸酯，guluronate，聚(二醇)，聚(丙二醇)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，葡聚糖，淀粉，磷酸化的和磺化的单，双，三，寡和多糖及清蛋白。如果制剂的循环半衰期足够长，则它们通常在通过全身时经过靶组织。对于含有生物活性剂的制剂，可将能量，例如声能集中在要治疗的组织，例如，疾病组织。生物活性剂则可以定向地释放到靶组织。发明人发现也可将抗生素，糖，肽，糖肽，糖脂和外源性凝集素可用于辅助对组织的定向。因此，这些材料也可以加入氟化的两亲制剂中。不同的能量水平通常是与诊断和治疗超声波相关的。例如，与诊断超声波相关的能量水平通常是不足以导致泡囊的破裂和/或促进释放和细胞对生物活性剂的吸收。而且，诊断超声波包含一个或多个声波脉冲的应用。脉冲间的间歇可以接收和分析反射的声波信号。限定用于诊断超声波的脉冲数量可以控制传输到被研究组织的有效能量。另一方面，高能量超声波，例如，由治疗超声波仪产生的超声波，通常能够导致泡囊的破裂。一般地，根据需要用超声波治疗的组织面积的大小，治疗超声波仪用从约10到约100％工作循环。通常以大量肌肉群，例如背和大腿，和高血管化的组织，如心脏为特征的身体面积，需要较大的工作循环，例如，最多约100％。在治疗超声波中，连续波的超声波用于传输高能量水平。为了使泡囊破裂，优选连续波的超声波，虽然声波也是可脉冲的。如果用脉冲的声能，声波通常被脉冲为一次有约8到约20个或更多波动的回声波列宽度。优选地，回声波列宽度为一次约20个波动。此外，所用声波的频率在约0.25到约100兆赫(MHz)。通常，治疗超声波的频率范围优选在约0.75和3MHz之间，更优选约1和约2MHz。此外，能量水平可以在0.5瓦特(W)每平方厘米(cm2)到约5.0W/cm2，的范围内变化，优选的能量水平为约0.5到约2.5W/cm2。可导致高温的超声波能量水平通常是从约5W/cm2到约50W/cm2。对非常小的泡囊，例如，直径小于0.5微米的泡囊，通常优选较高的声波频率。这是因为较小的泡囊在较高的声波频率下通常能够更有效地吸收声能。当用较高的频率时，例如，大于10MHz声能通常可以穿透体液和组织而仅到达一定的深度。声能的外部使用适用于皮肤和表皮组织。而且，对于深层组织通常需要密集超声波能以使其选择地射向焦点带。另一方面，超声波能可以通过一个间质探针，血管超声波导管或内腔导管使用。这些探针或导管可以用于，例如食管中用于诊断和/或治疗食道癌。除了上述的治疗应用外，本发明的组合物也可以用于与食道癌和冠状动脉相关的动脉粥样硬化的治疗，这与美国专利5,149,319中所述一样，在此将该文献的全文引作参考。有效的给药剂量和具体的给药方式取决于年龄，体重和具体动物和所需治疗的区域，具体的两亲化合物或所用的化合物，生物活性剂的存在与否，所期望的诊断或治疗应用，和所用的组合物形式，例如微胶粒或脂质体的因素，这些对于本领域普通技术人员是显而易见的。典型地，给药剂量是较小的并增加至达到所需的治疗作用。给用的两亲化合物的量可以变化并且通常取决于具体的氟化的两亲化合物和附加的两亲材料的数量(如果需要服用的话)。本发明进一步用下列实施例说明。实施例1，2和4至7描述了在本发明范围内的泡囊组合物的制备。实施例1也描述了高压下在本发明范围内的泡囊组合物的稳定性和由非氟化的两亲化合物制备的组合物。实施例3描述了在本发明范围内的泡囊组合物的冷冻—破碎分析。所有的实施例均是象征性的实施例。这些实施例只是为了解释说明，不能解释为是对所附权利要求的限定。实施例在下列实施例中，对于式(V)(A)，(V)(E)和(V)(F)是相应于列于上述表III中的化合物。此外，实施例1中的“DPPC”是指二棕榈酰基磷脂酰胆碱。实施例1用前述方法制备式(V)(A)化合物。将化合物以1mg/mL的浓度悬浮于盐水∶甘油∶丙二醇(8∶1∶1w/w/w)的溶液中。将所得混合物(1.5mL)置于3mL无菌玻璃管形瓶中。管形瓶的上部充满全氟丙烷气体并将管形瓶密封。将管形瓶在Wig-L-BugTM(CrescentDental，Lyons，IL)振摇仪上以4,200r.p.m.振摇5分钟得到全氟丙烷气体填充的泡囊(脂质体)，该泡囊的平均直径为3μm。气体填充的泡囊在室温能稳定数星期。用DPPC代替式(V)(A)化合物重复上述操作。在声学实验室比较含有氟化两亲的式(V)(A)化合物的组合物与含有DPPC的组合物的压力稳定性。将组合物暴露于高压(300mmHg)中比较两个组合物的衰减和反射的损失。含有式(V)(A)的氟化的两亲化合物的泡囊组合物显示了改进的压力稳定性。实施例2用上述方法制备式(V)(F)化合物。含有该化合物的泡囊组合物用实施例1所述方法制备，只是盐水∶甘油∶丙二醇悬浮液的浓度是1.25mg/mL并且管形瓶的上部代之以全氟丁烷气体。所得全氟丁烷填充的泡囊组合物显示改良的特性，包括压力稳定性。实施例3用冷冻-破碎电子显微镜(FFEM)和标准技术研究实施例1和2中制备的泡囊组合物。用FFEM可以看到本发明的气体填充的泡囊具有约单一双层厚度的光滑壁。实施例4用上述方法制备式(V)(E)化合物。将含有式(V)(E)化合物(10mg/mL)与含有海藻糖(20mg/mL)和poloxamerF68(聚氧乙烯-聚氧丙二醇嵌段共聚物)(25mg/mL)的标准盐水的混合物加热到60℃并使其以16,000psi通过一个微观流体仪(MicrofluidicsCorp.，Newton，MA)20次。将所得泡囊组合物冷冻并在储存组合物的容器上部逐渐灌入氮气再使其在环境压力下再平衡48小时。所得泡囊组合物含有平均直径为200nm的气体(氮气)填充泡囊(脂质体)。泡囊可以干燥储存直至使用，根据需要，在注射前加入无菌水并振摇。实施例5用上述方法制备式(V)(E)化合物并将其以1mg/mL的浓度悬浮于盐水∶甘油∶丙二醇(8∶1∶1w/w/w)的溶液中。将所得混合物(1.5mL)在35℃置于3mL无菌玻璃管形瓶中。将管形瓶的上部冲入全氟戊烷气体并将管形瓶密封。将管形瓶在Wig-L-BugTM(CrescentDental，Lyons，IL)振摇仪上以4,200r.p.m.振摇5分钟，同时保持管形瓶的温度为35℃。得到全氟戊烷气体填充的泡囊(脂质体)。实施例6用全氟戊烷气体和氮气的混合物(1∶1v/v)代替全氟戊烷气体重复实施例5的操作。将所得脂质体冷却至30℃可得到浓缩的全氟戊烷气体。而且，浓缩的全氟戊烷在泡囊中是以超微滴形式存在并可通过加热而挥发，从而得到气体填充的泡囊。这种加热可以在体外通过人工方法或通过服用泡囊组合物后患者的体温来实现。实施例7用上述方法制备式(V)(F)化合物，并将其以1mg/mL的浓度悬浮于盐水∶甘油∶丙二醇(7∶1.5∶1.5w/w/w)的溶液中。将所得混合物在60℃置于3mL无菌玻璃管形瓶中。将管形瓶的上部在60℃用全氟己烷气体填充。将管形瓶在Wig-L-BugTM(CrescentDental，Lyons，IL)振摇仪上以4,400r.p.m.振摇5分钟，同时保持管形瓶的温度为60℃。得到全氟己烷气体填充的泡囊(脂质体)。在此，将所引用或在该文献中叙述的每一个专利，专利申请和出版物的公开整体引作参考。本领域普通技术人员从前面的叙述中显然可以对本发明进行除此处所述之外的多种改进。这些改进应该落入所附权利要求的范围内。权利要求1.稳定的组合物，包含与气体混合的下式化合物其中每个x，y和z独立地是0或1；每个X1独立地是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR4-，-C(＝X2)-，-C(＝X2)-O-，-O-C(＝X2)-，-C(＝X2)-NR4-或-NR4-C(＝X2)-；X2是O或S；Y是直接键或-X3-M(＝O)(OR5)q-O-，其中q是1或2；X3是直接键或-O-；M是P或S；Z是氢，亲水聚合物残基，糖基或-N(R6)r，其中r是2或3；每个R1独立地是1至约30个碳的烷基或1至约30个碳的氟代烷基；R2是直接键或1至约10个碳的亚烷基连接基；R3是直接键或1至约10个碳的亚烷基双基；每个R4和R5独立地是氢或1至约8个碳的烷基；以及每个R6独立地是氢，1至约8个碳的烷基或亲水聚合物残基；条件是x、y和z中至少有一个是1，至少一个R1是1至约30个碳的氟代烷基和当R2是直接键时，x、y和z中有两个是0。2.根据权利要求1的组合物，其中x、y和z中有二个是0。3.根据权利要求1的组合物，其中x、y和z之一是0或1，和x、y和z中的其它二个是1。4.根据权利要求3的组合物，其中x、y和z之一是0，和x、y和z中的其它二个是1。5.根据权利要求3的组合物，其中x、y和z各自是1。6.根据权利要求1的组合物，其中X2是O。7.根据权利要求6的组合物，其中每个X1独立地是-O-，-S-，-C(＝X2)-，-C(＝X2)-O-，-O-C(＝X2)-，-C(＝X2)-NR4-或-NR4-C(＝X2)-。8.根据权利要求7的组合物，其中每个X1独立地是-C(＝X2)-O-或-O-C(＝X2)-。9.根据权利要求8的组合物，其中X1是-C(＝X2)-O-。10.根据权利要求9的组合物，其中Y是-X3-M(＝O)(OR5)q。11.根据权利要求10的组合物，其中q是1，X3是直接键，和M是P。12.根据权利要求11的组合物，其中Z是-N(R6)r。13.根据权利要求3的组合物，其中至少一个R1是具有1至约30碳原子的烷基和至少一个R1是具有1至约30碳原子的氟代烷基。14.根据权利要求3的组合物，其中每个R1独立地是具有1至约30碳原子的氟代烷基。15.根据权利要求3的组合物，其中每个R1独立地是具有1至约30碳原子的多氟代烷基。16.根据权利要求15的组合物，其中每个R1独立地是具有1至约30碳原子的全氟代烷基。17.根据权利要求16的组合物，其中R1是CnF2n+1-(CH2)m-，其中n是1至约12和m是0至约18。18.根据权利要求17的组合物，其中n是2至约10和m是2至约14。19.根据权利要求18的组合物，其中n是4至约8和m是4至约10。20.根据权利要求1的组合物，其中R2是直接键或1至约4个碳的亚烷基连接基；R3是直接键或1至约4个碳的亚烷基双基；以及每个R4、R5和R6独立地是氢或1至约4个碳的烷基。21.根据权利要求20的组合物，其中R2是约3个碳的亚烷基连接基；R3是约2个碳的亚烷基双基；每个R4和R5是氢；以及R6是氢或甲基。22.根据权利要求21的组合物，其中R2是-CH2-CH-CH2-；R3是-CH2CH2-；以及R6是甲基。23.根据权利要求1的组合物，所述组合物是稳定的泡囊组合物。24.根据权利要求23的组合物，其中所述泡囊选自微胶粒和脂质体。25.根据权利要求23的组合物，其中所述泡囊包含充气泡囊。26.根据权利要求1的组合物，其中所述气体选自空气、氮、二氧化碳、氧、氟、氦、氩、氙和氖。27.根据权利要求1的组合物，其中所述气体包括氟化气体。28.根据权利要求27的组合物，其中所述氟化气体选自全氟化碳气体和六氟化硫。29.根据权利要求28的组合物，其中所述全氟化碳气体选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷和全氟环丁烷。30.根据权利要求29的组合物，其中所述全氟化碳气体选自全氟丙烷和全氟丁烷。31.根据权利要求30的组合物，其中所述全氟化碳气体包括全氟丙烷。32.根据权利要求1的组合物，其中所述气体至少部分是由气体前体衍生的。33.根据权利要求1的组合物，所述组合物进一步包括气体前体。34.根据权利要求33的组合物，其中所述气体前体包括具有高于约室温的沸点的全氟化碳。35.根据权利要求34的组合物，其中所述气体前体选自全氟戊烷、全氟己烷和全氟辛烷。36.根据权利要求35的组合物，其中所述气体前体包括全氟戊烷。37.根据权利要求1的组合物，所述组合物进一步包括生物活性剂。38.根据权利要求1的组合物，所述组合物用于诊断成像。39.根据权利要求38的组合物，其中所述成像包括超声成像。40.组合物，包含与气体混合的下式化合物其中m是0至约18；n是1至约12；以及w是1至约8。41.根据权利要求40的组合物，其中m是约2至约14；n是约2至约10；以及w是1至约4。42.根据权利要求41的组合物，其中m是约4至约10；n是约4至约8；以及w是约2。43.根据权利要求40的组合物，所述组合物是稳定的泡囊组合物。44.根据权利要求43的组合物，其中所述泡囊选自微胶粒和脂质体。45.根据权利要求43的组合物，其中所述泡囊包括充气泡囊。46.根据权利要求40的组合物，其中所述气体选自空气、氮、二氧化碳、氧、氟、氦、氩、氙和氖。47.根据权利要求40的组合物，其中所述气体包括氟化气体。48.根据权利要求47的组合物，其中所述氟化气体选自全氟化碳气体和六氟化硫。49.根据权利要求48的组合物，其中所述全氟化碳气体选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷和全氟环丁烷。50.根据权利要求49的组合物，其中所述全氟化碳气体选自全氟丙烷和全氟丁烷。51.根据权利要求50的组合物，其中全氟化碳气体包括全氟丙烷。52.根据权利要求40的组合物，其中所述气体至少部分是由气体前体衍生的。53.根据权利要求40的组合物，所述组合物进一步包括气体前体。54.根据权利要求53的组合物，其中所述气体前体包括具有高于约室温的沸点的全氟化碳。55.根据权利要求54的组合物，其中所述气体前体选自全氟戊烷、全氟己烷和全氟辛烷。56.根据权利要求55的组合物，其中所述气体前体包括全氟戊烷。57.根据权利要求40的组合物，所述组合物进一步包括生物活性剂。58.包括气体和磺化或磷酸化的氟化两亲化合物的稳定组合物。59.根据权利要求58的组合物，所述组合物是稳定的泡囊组合物。60.根据权利要求59的组合物，其中所述泡囊选自微胶粒和脂质体。61.根据权利要求59的组合物，其中所述泡囊包括充气泡囊。62.根据权利要求58的组合物，其中所述气体选自空气、氮、二氧化碳、氧、氟、氦、氩、氙和氖。63.根据权利要求58的组合物，其中所述气体包括氟化气体。64.根据权利要求63的组合物，其中所述氟化气体选自全氟化碳气体和六氟化硫。65.根据权利要求64的组合物，其中所述全氟化碳气体选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷和全氟环丁烷。66.根据权利要求65的组合物，其中所述气体选自全氟丙烷和全氟丁烷。67.根据权利要求66的组合物，其中所述气体包括全氟丙烷。68.根据权利要求58的组合物，其中所述氟化两亲化合物包括氟化类脂。69.根据权利要求68的组合物，其中所述氟化类脂包括氟化磷脂。70.根据权利要求69的组合物，其中所述磷脂的有机链被氟化。71.根据权利要求70的组合物，其中所述氟化磷脂包括氟化的单链磷脂。72.根据权利要求70的组合物，其中所述氟化磷脂包括氟化的多链磷脂。73.根据权利要求72的组合物，其中至少一条所述的链为被氟化。74.根据权利要求58的组合物，所述组合物进一步包括气体前体。75.根据权利要求74的组合物，其中所述气体前体包括具有高于约室温的沸点的全氟化碳。76.根据权利要求75的组合物，其中所述气体前体选自全氟戊烷、全氟己烷和全氟辛烷。77.根据权利要求76的组合物，其中所述气体前体包括全氟戊烷。78.根据权利要求59的组合物，所述组合物进一步包括生物活性剂。79.根据权利要求78的组合物，其中所述生物活性剂基本上被截留在所述泡囊中。80.基本上由气体和氟化两亲化合物组成的稳定组合物。81.由气体和氟化两亲化合物组成的稳定组合物。82.制备氟化两亲化合物和气体的组合物的方法，所述方法包括在气体存在下，搅拌氟化两亲化合物的含水混合物。83.提供患者体内部位影像的方法，所述方法包括(i)将包含稳定组合物的造影介质对患者给药，该组合物包括气体和氟化两亲化合物；和(ii)使用超声扫描患者以得到该部位的可视影像。84.提供患者体内部位影像的方法，所述方法包括(i)将泡囊组合物对患者给药，该组合物包括在水载体中的包含氟化两亲化合物和气体或气体前体的泡囊；和(ii)使用超声扫描患者以得到在患者身上任何患病组织的可视影像。85.在患者身上诊断患病组织的存在的方法，所述方法包括(i)将包含稳定组合物的造影介质对患者给药，该组合物包含气体和氟化两亲化合物；和(ii)使用超声扫描患者以得到在患者身上任何患病组织的可视影像。86.生物活性剂在体内的治疗传送方法，所述方法包括将治疗有效量的制剂对患者给药，该制剂包含与生物活性剂混合的氟化两亲化合物和气体的稳定组合物。全文摘要本发明提供了包括与气体混合的氟化两亲化合物的稳定组合物。该组合物特别适用于诊断应用,包括超声。该组合物可采用泡囊组合物的形式,例如微胶粒和脂质体。文档编号A61K49/22GK1185744SQ96194248公开日1998年6月24日申请日期1996年5月28日优先权日1995年6月6日发明者伊万·C·安格尔申请人:ImaRx药物公司