专利名称：未取代和取代的n－(吡咯－1－基)吡啶胺作为抗惊厥药的用途的制作方法
背景技术：
已经公开了某些2，3-二氢-1-吡啶基氨基-吲哚可用于治疗以胆碱能缺乏为特征的记忆功能障碍和用作抗惊厥药及止痛药(例如，参见美国专利5179099和5296488)。此外，已经公开了某些N-(吡咯-1-基)吡啶胺、包括本发明中的某些化合物可用于增强记忆(例如，参见美国专利5032599)。再者，已经公开了某些N-(吡啶基)-1H-吲哚-1-胺、包括本发明中的某些化合物可用于治疗强迫观念与行为疾病(例如，参见美国专利5356910)、用于增强记忆(例如，参见美国专利4880822和4970218)以及用作止痛药和抗抑郁药(例如，参见美国专利4880822)。
发明概述本发明涉及治疗需要缓解惊厥的患者的方法，该方法包括给所述患者施用缓解惊厥量的下式化合物或其可药用酸加成盐
其中R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基或苯基(C1-C6)烷基；
R1是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；或者R1与R2与和其相连的碳原子一起形成与吡咯环稠合的苯环，其中苯环任意地被一个或两个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基的取代基取代；R3是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R4是氢、卤素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
在整个说明书和所附的权利要求书中，所给出的化学式和化学名称将包括所有可能存在立体异构体、旋光异构体和几何异构体(如果存在这种异构体的话)，及其可药用酸加成盐和其溶剂化物，例如水合物。
下列术语的一般原则适用于整个说明书和所附的权利要求书。
除非另外指明或指出，术语(C1-C6)烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。(C1-C6)烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链与支链戊基和己基。
除非另外指明或指出，术语(C1-C6)烷氧基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。(C1-C6)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链与支链戊氧基和己氧基。
除非另外指明或指出，术语(C2-C6)链烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基。(C2-C6)链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
除非另外指明或指出，术语(C2-C6)链炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链链炔基。(C2-C6)链炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基等。
除非另外指明或指出，术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
在本发明优选的实施方案中，用下式化合物或其可药用酸加成盐治疗需要缓解惊厥的患者
其中R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R3是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R4是氢、卤素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
优选的R2和R3是氢，R4是氢或(C1-C6)烷基，并且n是0。
在本发明的另一优选实施方案中，用下式化合物或其可药用酸加成盐治疗需要缓解惊厥的患者
其中R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基或苯基(C1-C6)烷基；R3是氢、卤素、(C1-C6)烷基或(CH2)zNH2；R4是氢、卤素、氨基或(C1-C6)烷基；X是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基；m是1或2；n是0或1；以及z是1或2。
优选的X是氢，R3是氢或甲基，R4是氢或氟，并且n是0。
本发明方法中所用的式I化合物可以采用下面所述的合成方案进行制备，其中，除非另外指明，R、R1、R2、R3、R4、X、m、n和z的含义如上所定义。
步骤A将式II的N-氨基吡咯与式III的氯-或氟吡啶(其中X是氯或氟)反应，得到式Ia化合物。
该反应一般在有机溶剂中、在约20-150℃的温度下进行。所述有机溶剂是例如二(2-甲氧基-乙基)醚、乙醚、二甲醚、二恶烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇等。
步骤B作为步骤A的替代步骤，可以将上述得到的式Ib化合物与强碱(例如氢化钠或氢化钾等)在合适的溶剂(例如极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和醚溶剂，或芳香烃)中、在约-10℃至50℃(优选约0-25℃)的温度下反应，形成相应的氮阴离子，并将后者与式R-Hal的低级烷基氯或溴(其中Hal是氯或溴，并且R是低级烷基)或式(RO)2SO2的硫酸二低级烷基酯在约-10至80℃(优选0℃至25℃)的温度下反应，得到式Ia化合物(其中R是低级烷基)。
步骤C作为步骤A的替代步骤，通过式IV化合物与式V化合物反应，可以制备其中R3是氢或(C1-C6)烷基、并且R1和R2是氢、(C1-C6)烷基或卤代的化合物I。
该反应一般在链烷酸、优选低级链烷酸如冰醋酸、丙酸或甲酸中，在约80℃至约120℃的温度下进行。
步骤D如果R1与R2与和其相连的碳原子一起形成与吡咯环稠合的苯环而形成式VI化合物
其中X是氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基，则采用本领域已知的还原方法，将除X之外、并且X是硝基的具有合适取代基的步骤A或步骤B得到的化合物转化为氨基或或烷氨基化合物。
步骤E如果需要其中X是羟基的式VI化合物，则采用本领域的常规方法，将除X之外、并且X是苄氧基的具有合适取代基的步骤A或步骤B得到的化合物转化为相应的羟基化合物。
步骤F如果需要其中R4是氨基的式I化合物，则采用本领域的已知方法，将除R4之外、并且R4是硝基的具有合适取代基的步骤A或步骤B得到的化合物转化为相应的氨基化合物。
步骤G如果需要其中氮在吡啶环的3-位并且R4是氢的式I化合物，则采用本领域的已知方法，将除R4之外、并且R4是在吡啶环的5-位取代的卤素的具有合适取代基的步骤A或步骤B得到的化合物转化为相应的其中R4是氢的化合物。
由于本发明的化合物对哺乳动物具有抗惊厥活性，因此适用于作为抗惊厥药。通过[3H]南美蟾毒体外结合的抑制测定抗惊厥作用，并且在雄性小鼠中用超大电休克实验测量抗惊厥活性。南美蟾毒(BTX)与脑膜钠通道结合的抑制目的建立该分析的目的是测定实验化合物对[3H]南美蟾毒与由大鼠脑得到的脑膜中钠通道结合的直接影响。已经表明，生物碱南美蟾毒与神经元膜钠通道的独特位点(位点II)结合，从而活化对电压敏感的钠通道(catterall，1980)。再者，已知某些抗惊厥药如苯妥英和卡巴咪嗪(carbamazepine)变构抑制[3H]南美蟾毒与膜钠通道的结合(Willow和Catterall，1982；Olsen，1986)。方法用雄性Wistar大鼠皮质的囊泡样本进行该结合分析。简单地说，切除大鼠的脑，分离皮质并将其置于装有2毫升冰冷的Krebs缓冲液的玻璃匀浆器中。该组织以3,500rpm的转速上下振荡6次，打成匀浆，并以1,000g的速度离心15分钟。弃去上清液，将沉淀再悬浮于结合介质(130mM氯化胆碱，5.5mM葡萄糖，0.8mM硫酸镁，5.4mM氯化钾和50mM HEPES，pH7.4)中。将含有1μM河豚毒素、0.02mg蝎毒、25nM[3H]南美蟾毒、约400μg囊泡样本的蛋白和各种浓度实验化合物的250μl体积的混合物进行培养。在25℃保温60分钟后，通过用3毫升洗涤介质(163mM氯化胆碱，1.8mM氯化钙，0.8mM硫酸镁和5mM HEPES，pH7.4)稀释终止反应，并在真空下在玻璃纤维滤器上收集。然后用3毫升洗涤基质洗涤滤器，并置于含5毫升鲵精蛋白(Esocint)(National Diagnostics)的闪烁瓶中。通过闪烁光谱法测量氚的含量。在300μMvetratridine存在下测定[3H]南美蟾毒的非特异性结合，并且测得为总结合的4.75±0.15％。药物将药物溶解在50mM HEPES缓冲液(pH7.4)中，或者溶解在乙醇中、并用50mM HEPES缓冲液(pH7.4)稀释。参考文献1.Catterall，W.A.(1980)作用于兴奋膜中的电压敏感钠通道的神经毒素。Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20，15-43。2.Willow，M.和Catterall，W.A.(1982)抗惊厥药苯妥英和卡巴咪嗪对[3H]南美蟾毒A20--苯甲酸盐与钠通道结合的抑制作用。Mol.Pharmacol.22，627-635。3.Olsen，R.W.(1986)惊厥与抗惊厥药的受体结合，药物研究中的受体结合(Receptor Binding in Drug Research)(R.A.O′Brien，ed.)MarcelDekker，New York，1986，第93-123页。
在小鼠中的超大电休克目的该方法的目的是通过实验化合物能够体内阻断由超大电休克刺激引起的完全强直发作(full tonic seizure)预测其抗惊厥活性，以此作为预防癫痫大发作效用的指征。方法按照“NIH Guide to Care and Use of Laboratory Animals”(NationalInstitutes of Health Care Publication 85-23，1985年修订)，以12小时光照/黑暗周期饲养体重18-30克的雄性CD-1小鼠(CharlesRiver)，并允许其自由取食和饮水。在实验的第1天，将动物带入实验室，并随机分成时间进程实验组和剂量依赖实验组，每个时间进程实验组有6只动物，每个剂量依赖实验组有10只动物。
该实验所用的装置是Wahlquist Electroshock Stimulator(H型)，其动力源为120伏ac。通过将刺激器的末端穿入动物眼内对其施加持续300毫秒的15.5mA的电流。该刺激导致强直发作，将其定义为后肢屈曲的短暂期、之后为后肢伸展的延长期。如果小鼠没有伸肌紧张，则认为化合物具有保护作用，这可以被定义为发作的后肢伸展部分。以相对于赋形剂处理的对照组的标准化百分抑制率计算保护作用。
进行时间进程实验，以测定药物作用的峰时，然后在峰时进行剂量应答实验，以测定药物的功效。采用总共4个剂量组和1个赋形剂对照组对小鼠随机给药。通过computerized Litchfield和Wilcoxon分析计算ED50值和95％置信范围。药物将药物溶解在蒸馏水中，并且如果不溶，则加入1滴表面活性剂。在该实验中以10毫升/公斤的剂量体积经腹膜内常规给药。参考文献1.Woodbury，L.A.和Davenport，V.P.(1952)新的电休克发作装置的设计和应用与改变发作阈和模式的因素分析。Arch.Int.Pharmacodyn.92，97-107。
可以将有效量的本发明化合物以各种方法给患者施用，例如以胶囊或片剂的形式口服，以无菌溶液或悬浮液的形式经非肠道给药，以及在某些情况下以无菌溶液的形式静脉内给药。尽管游离碱形式的终产物本身有效，但是从稳定、易于结晶、增加溶解性等目的出发，可以将其以可药用酸加成盐的形式进行配制和给药。
适用于制备本发明可药用酸加成盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，以及有机酸如酒石酸、柠檬酸。乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和草酸。
本发明的活性化合物可以例如与惰性稀释剂或与可食用的载体一起口服给药，或者可以将其包封在明胶胶囊中或将其压成片。对于口服治疗给药来说，可以将本发明的活性化合物与赋形剂混合，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂和口胶的形式使用。这些制剂应该含有至少0.5％的活性化合物，但是也可以根据具体的形式改变，并且通常每单位含4％至约70％(重量)。该组合物中活性化合物的含量是将要得到的合适剂量。优选的是，将本发明组合物和制剂制备成含有1.0-300毫克活性化合物的口服剂量单位形式。
片剂、丸剂、胶囊和锭剂等也可以含有下列成分粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel和玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶态二氧化硅；并且可以加入甜味剂如蔗糖或糖精，或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔子矫味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述物质之外，它可以含有液体载体如脂肪油。其它剂量单位形式可以含有其它各种改变剂量单位的物理形态的物质，如包衣材料。因此，片剂或丸剂可以用糖、紫胶或其它肠溶包衣剂包衣。除了活性化合物之外，糖浆可以含有蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。制备这些组合物所用的物质应该是药学纯的和无毒用量的。
对于非肠道给药来说，可以将本发明的活性化合物掺入溶液或悬浮液中。这些制剂含有至少0.1％活性化合物，但是也可以在0.5至约30％(重量)范围内变化。在该组合物中活性化合物的含量是将要得到的合适剂量。优选的是，将本发明组合物和制剂制备成含有5-300毫克活性化合物的非肠道剂量单位形式。
溶液或悬浮液也可以包括下列成分无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂，抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠、螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节渗透压的试剂如氯化钠或右旋糖。可以将非肠道制剂包封在可随意使用的注射器或多剂量玻璃或塑料小瓶中。
本发明化合物的实例包括N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-乙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-苯基甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(丁基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-丙烯基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-丙炔基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-乙基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-丙基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，2-丁基-N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-乙基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺，N-甲基-N-(2-丙基-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-甲氧基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-乙烯基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-乙基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-甲基-5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，2-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-甲基-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-(氟-4-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-丙基-N-(4-吡啶基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-胺，3-乙基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-丁基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2-丙炔基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-戊基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(1-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(1-甲基乙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，2-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-1H-吲哚-1-胺，4-[N-(1H-吲哚-1-基)]-3，4-吡啶胺，3-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-氨基甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-氨基乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，1-[丙基-4-(3-氟吡啶基)氨基]-1H-吲哚-5-醇，3-甲基-1-(4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇，3-甲基-1-(丙基-4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇，3-甲基-1-[丙基-(3-氟-4-吡啶基)氨基]-1H-吲哚-5-醇，N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-(正丙基)-4-吡啶胺，或3-氟-N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺。
给出下列实施例以说明可用于本发明方法的各种化合物的合成。
实施例1
N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺将4-氯吡啶(15克)和N-氨基吡咯(18克)在225毫升二甘醇二甲醚中的溶液在150℃搅拌1小时，然后冷却，用水稀释，并用碳酸钠碱化。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机提取液用无水硫酸镁干燥，过量并蒸发，得到油。该油用硅胶和乙酸乙酯经高效液相色谱(下文以HPLC表示)纯化，得到12克固体，熔点150℃。将5克固体从苯中重结晶两次，得到2.8克结晶，熔点153-154℃。分析C9H9N3的计算值67.90％C 5.70％H 26.40％N实测值67.53％C 5.81％H 26.18％N实施例2
N-甲基-N-(1 H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺盐酸盐向冰冷却的含有1.5克氢化钠的5毫升二甲基甲酰胺悬浮液中缓缓滴加N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在起初活泼的氢气发生停止后，将反应混合物慢慢温热至室温，然后在50℃保温30分钟。将反应混合物再于冰浴中冷却，并缓缓加入硫酸二甲酯(3.8克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。
30分钟后，将反应混合物与300毫升冰水一起搅拌，用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到4克油。该油经高效液相色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到3.5克油。将该油溶于10毫升温热的异丙醇中，过滤，然后加入氯化氢醚溶液将其转化为盐酸盐。收集经冷却产生的结晶并干燥，得到3.1克结晶，熔点226-227℃。在135-150℃和0.01mmHg将这些结晶升华，得到2.9克结晶，熔点226-227℃。分析C10H11N3·HCl的计算值 57.28％C5.77％H20.04％N实测值 57.39％C5.78％H19.99％N实施例3
N-乙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺盐酸盐向冰冷却的含有1.2克氢化钠的5毫升二甲基甲酰胺悬浮液中缓缓滴加N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在起初活泼的氢气发生停止后，将反应混合物在冷却下搅拌30分钟，然后加入硫酸二乙酯(4.3克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室温搅拌20小时后，用500毫升水使反应混合物终止反应，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到4.3克油。该油经高效液相色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到3.7克油。将该油溶于10毫升温热的异丙醇中，过滤，加入氯化氢醚溶液使其酸化。收集经冷却形成的产物并干燥，得到3.3克固体，熔点224-225℃。分析C11H13N3·HCl的计算值 59.06％C6.31％H18.79％N实测值 58.84％C6.52％H18.61％N实施例4
N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺盐酸盐向含有1克氢化钠的5毫升二甲基甲酰胺悬浮液中缓缓滴加N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(3克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液，形成阴离子后，将反应混合物在冰浴中冷却，并缓缓加入1-溴丙烷(2.8克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌1小时后，用水使反应混合物终止反应，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到5克油。将该油在温热的异丙醇中转化为盐酸盐。收集经乙醚稀释产生的结晶并干燥，得到3.3克固体，熔点230-232℃(分解)。该物质从异丙醇-乙醚中重结晶，得到2.6克结晶，熔点232-233℃(分解，下文以“dec.”表示)。分析C12H15N3·HCl的计算值 60.62％C6.78％H17.68％N实测值 60.70％C6.88％H17.67％N实施例5
N-苯基甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺盐酸盐向冰冷却搅拌的含有1.1克氢化钠的5毫升二甲基甲酰胺悬浮液中缓缓加入N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，缓缓加入苄基溴(4.7克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物与500毫升冰水一起搅拌，并用乙醚萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到6克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到4.4克固体产物，熔点77-79℃。将该物质在20毫升温热的乙醇中、通过加入氯化氢醚溶液转化为盐酸盐。收集经冷却和用乙醚稀释产生的结晶并干燥，得到3.1克白色结晶，熔点210-211℃。分析C16H15N3·HCl的计算值 67.24％C5.64％H14.71％N实测值 67.15％C5.67％H14.76％N
实施例6
N-丁基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺盐酸盐向冰冷却的含有氢化钠(60％油悬浮液，1.1克)的5毫升二甲基甲酰胺悬浮液中缓缓加入N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，缓缓加入1-溴丁烷(3.8克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物与300毫升冰水一起搅拌，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到5.5克油。该物质经HPLC(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到4.6克油。将该油在20毫升温热的异丙醇中转化为盐酸盐。收集经冷却沉淀的产物并干燥，得到3.8克结晶，熔点178-179℃分析C13H17N3·HCl的计算值 62.02％C7.21％H16.69％N实测值 62.03％C7.27％H16.61％N实施例7
N-(2-丙烯基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺盐酸盐向冰冷却的氢化钠(60％油悬浮液，1.2克，预先用己烷洗涤)在5毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液中缓缓加入N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，加入烯丙基溴(3.1克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在冷却下搅拌1小时后，将反应混合物与水一起搅拌，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到6克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到5克油。将该油转化为盐酸盐，并从异丙醇/乙醚中重结晶两次，得到3.5克结晶，熔点218-219℃。分析C12H13N3·HCl的计算值 61.14％C5.99％H17.83％N实测值 61.04％C6.16％H17.78％N实施例8
N-(2-丙炔基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺盐酸盐向冰冷却的氢化钠(60％油悬浮液，3克)在10毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液中缓缓加入N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(10克)在70毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，缓缓加入炔丙基溴(80％(重量)，在甲苯中，11克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小时后，将反应混合物与500毫升冰水一起搅拌，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到20克油。该油经HPLC(硅胶，乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化，得到12克油。将4克样品在30毫升温热的异丙醇中转化为盐酸盐，经冷却得到3.3克固体，熔点224-225℃(分解)。该物质从异丙醇中重结晶，得到2.7克固体，熔点230-231℃(分解)。分析C12H11N3·HCl的计算值 61.67％C5.18％H17.98％N实测值 61.41％C5.10％H17.88％N实施例9
N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺盐酸盐向在冰浴中冷却至5℃的N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(7.7克)在300毫升无水四氢呋喃中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(5.2克)。将反应混合物在室温搅拌60小时，然后再加入N-氯琥珀酰亚胺(0.9克)。于室温下再搅拌16小时后，将反应混合物与亚硫酸氢钠水溶液一起搅拌，并用乙醚萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到9.5克油。该油经HPLC(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到4.4克油。该油经柱色谱(氧化铝，乙醚)纯化，得到2.4克油状所需的产物。将该油溶解在25毫升异丙醇中，过滤，并通过加入盐酸醚溶液转化为盐酸盐。该溶液用25毫升乙醚稀释并冷却。收集所得沉淀并干燥，得到2.5克结晶，熔点230-231℃。分析C10H10ClN3·HCl的计算值 49.20％C4.54％H17.22％N实测值 49.15％C4.67％H17.34％N
实施例10
N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯盐酸盐向温热至50℃的N-(4-吡啶基)-N-(1H-吡咯-1-基)氨基甲酸乙酯(9克)在100毫升无水四氢呋喃中的溶液中缓缓滴加N-氯琥珀酰亚胺(5.2克)在75毫升无水四氢呋喃中的溶液。在50℃搅拌7小时后，将反应混合物冷却，与亚硫酸氢钠水溶液一起搅拌，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到11.5油。该油经HPLC(硅胶，20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到3.8克固体状的所需产物。将该物质转化为盐酸盐，从异丙醇-乙醚中重结晶两次，得到3.3克结晶，熔点139-140℃(分解)。分析C12H12ClN3O2·HCl的计算值 47.70％C4.34％H13.91％N实测值 47.58％C4.36％H13.97％N实施例11
N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-乙基-4-吡啶胺盐酸盐向N-乙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(10.2克)在200毫升无水四氢呋喃中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(7.3克)。在室温搅拌20小时后，将反应混合物与亚硫酸钠水溶液一起搅拌，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到12克油。该油经HPLC(硅胶，25％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到3.7克油状所需产物。将该油转化为盐酸盐，并从异丙醇-乙醚中重结晶两次，得到3.1克结晶，熔点206-207℃。分析C11H12ClN3·HCl的计算值 51.18％C 5.08％H16.28％N实测值 51.43％C 4.95％H16.36％N实施例12
N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-丙基-4-吡啶胺盐酸盐向在冰浴中冷却的N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(11克)在250毫升四氢呋喃中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺粉末(8克)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时，然后再加入N-氯琥珀酰亚胺(1克)。再搅拌3小时后，将反应混合物与冷却的水一起搅拌，用碳酸钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到14克油。该油经HPLC(硅胶，乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化，得到4.1克油状所需产物。将该油转化为盐酸盐，并从异丙醇-乙醚中重结晶两次，得到2.4克结晶，熔点210-211℃。分析C12H14ClN3·HCl的计算值 52.95％C 5.56％H15.44％N
实测值 52.76％C 5.40％H 15.25％N实施例13
N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺盐酸盐将由N-(2-氯-1-吡咯-1-基)-N-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯(6克)在50毫升乙醇中的溶液和20毫升10％氢氧化钠水溶液制备的混合物在蒸气浴中温热15分钟，然后冷却，用500毫升水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到5克油。该油经HPLC(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到3.5克固体，熔点115-118℃。将该物质转化为盐酸盐，并从异丙醇-乙醚中重结晶两次，得到3.4克结晶，熔点172-173℃。分析C9H8ClN3·HCl的计算值 46.98％C3.94％H18.27％N实测值 46.76％C3.80％H18.13％N实施例14
2-丁基-N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺马来酸盐向在氮气氛下冷却至-78℃的N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4.2克)在50毫升无水四氢呋喃中的溶液中缓缓滴加正丁基锂(2.1摩尔的己烷溶液，13.8毫升)。添加完成后，使该混合物缓缓温热至室温。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物与300毫升水一起搅拌，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到8.2克油。该油经HPLC(硅胶，50％乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化，得到3.7克油。将该油溶解在25毫升温热的异丙醇中，过滤，加入马来酸(1.9克)在异丙醇中的溶液。收集经冷却产生的结晶并干燥，得到5克结晶，熔点98-110℃。分析C14H19N3·C4H4O4的计算值62.59％C 6.71％H12.17％N实测值 62.33％C 6.81％H11.90％N实施例15
N-(2-乙基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺盐酸盐将含有350毫克氧化铂的N-(2-乙烯基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺(5.2克)在250毫升乙醇中的溶液在344.74千帕(下文以“KPa”表示)[50磅/平方英寸(下文以“psi”表示)]氢化34小时，然后将产物过滤并蒸发，得到5克油。该油经闪式色谱(硅胶，25％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到3.9克油。将该油转化为盐酸盐，并从异丙醇-乙醚中重结晶两次，得到3.0克结晶，熔点197-198℃。分析C12H15N3·HCl的计算值60.62％C 6.78％H 17.68％N实测值 60.32％C 6.77％H 17.54％N实施例16
N-甲基-N-(2-丙基-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺盐酸盐将含有350毫克氧化铂的N-[2-(1-丙烯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基-4-吡啶胺(7h)在250毫升乙醇中的溶液在344.74千帕(50psi)氢化2天，然后将产物过滤并蒸发，得到9克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到8克油。该油经柱色谱(氧化铝、乙醚)纯化得到5克油。将该油转化为盐酸盐，并从异丙醇-乙醚和乙醇-乙醚中重结晶，得到2.8克结晶，熔点210-212℃。分析C13H17N3·HCl的计算值62.02％C 7.21％H 16.69％N实测值 61.92％C 7.24％H 16.64％N实施例17
N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐将1H-吲哚-1-胺(30克)、4-氯吡啶盐酸盐(34克)和吡啶(18克)在250毫升异丙醇中的溶液在85℃搅拌1.5小时，然后冷却，与冰水一起搅拌，用碳酸钠碱化，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黑色的油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，然后经柱色谱(氧化铝，乙醚)纯化，得到24克油。将3.6克样品经高效液相色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到3.5克油。将该油转化为马来酸盐，并从甲醇/乙醚中重结晶两次，得到3.8克针状结晶，熔点145-146℃。分析C13H11N3·C4H4O4的计算值 62.75％C 4.65％H 12.92％N实测值62.62％C 4.81％H 12.73％N实施例18
N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐向冰冷却的氢化钠悬浮液(1.6克60％氢化钠在矿物油中的分散液用己烷洗涤，弃去液体部分，将残留的固体分散于10毫升二甲基甲酰胺中)中加入N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(7.4克)在30毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，加入硫酸二甲酯(5克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室温搅拌1小时后，将反应混合物与冰水一起搅拌，并用乙醚萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到8克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)和HPLC(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到2.9克油。将该油转化为马来酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶两次，得到2.1克结晶，熔点103-104℃。分析C14H13N3·C4H4O4的计算值63.70％C5.05％H12.39％N实测值 63.36％C4.93％H12.39％N实施例19
N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐向冰冷却的氢化钠悬浮液(1.7克60％氢化钠在矿物油中的分散液用己烷洗涤，弃去液体，将残留的固体分散于5毫升二甲基甲酰胺中)中缓缓加入N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(7.6克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，缓缓加入硫酸二甲酯(6.4克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小时后，将反应混合物与冰水一起搅拌，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到11克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到6.2克油。该油经柱色谱(氧化铝，乙醚)纯化，得到6克油。将3克样品转化为马来酸盐，从乙醇/乙醚中重结晶，然后从甲醇/乙醚中重结晶，得到2.7克结晶，熔点119-120℃。分析C15H15N3·C4H4O4的计算值64.58％C 5.42％H 11.89％N实测值 64.27％C 5.49％H 12.11％N实施例20
部分AN-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐向冰冷却的氢化钠悬浮液(1.3克60％氢化钠在矿物油中的分散液用己烷洗涤，弃去液体，将残留的固体分散于5毫升二甲基甲酰胺中)中缓缓加入N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(6克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，加入1-溴丙烷(4克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室温搅拌1小时后，将反应混合物与冰水一起搅拌，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到8克油。该油经HPLC(硅胶，乙酸乙酯)纯化，然后经柱色谱(氧化铝，乙醚)纯化，得到6.4克油。将该油转化为马来酸盐，从甲醇/乙醚中重结晶，得到6.8克结晶，熔点115-116℃。分析C16H17N3·C4H4O4的计算值65.38％C 5.76％H 11.44％N实测值 65.26％C 5.71％H 11.34％N部分BN-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺盐酸盐将游离碱油转化为盐酸盐，从甲醇中重结晶；熔点212-214℃。分析C16H17N3·HCl的计算值 66.78％C 6.03％H 14.60％N实测值 66.77％C 6.39％H 14.59％N实施例21
5-甲氧基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐向冰冷却的氢化钠悬浮液(0.5克60％氢化钠在矿物油中的分散液用己烷洗涤，弃去液体，将残留的固体分散于5毫升二甲基甲酰胺中)中缓缓加入5-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(2.3克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，加入1-溴丙烷(1.4克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌1小时后，将反应混合物与冰水一起搅拌，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2.3克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到2.1克油。在乙醇/乙醚中将该油转化为马来酸盐，得到2.0克结晶，熔点138-139℃。分析C17H19N3O·C4H4O4的计算值 63.46％C 5.83％H 10.58％N实测值63.26％C 5.77％H 10.47％N实施例22
N-甲基-N-(4-吡啶基)-1 H-吲哚-1-胺-3-甲醛马来酸盐向冰冷却的二甲基甲酰胺(4克)中缓缓加入磷酰氯(7克)。配合物形成后，加入N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(5克)在50毫升二氯乙烷中的溶液。在85℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却，用乙酸钠(5克)在25毫升水中的溶液水解，再冷却，用碳酸钠碱化，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到6克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到4.6克油。将该油转化为马来酸盐，并从乙醇/乙醚、然后从甲醇/乙醚中重结晶，得到2.6克结晶，熔点162-163℃。分析C15H13N3O·C4H4O4的计算值 62.12％C 4.66％H 11.44％N实测值61.71％C 4.62％H 11.14％N实施例23
N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛马来酸盐向冰冷却的二甲基甲酰胺(2.2克)中缓缓加入磷酰氯(4.5克)。配合物形成后，加入N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(3.5克)在50毫升二氯乙烷中的溶液。在80℃搅拌该混合物1小时后，用乙酸钠(5克)在25毫升水中的溶液水解，冷却，用碳酸钠碱化，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到3.5克油。将该油转化为马来酸盐，并从乙醇/乙醚、然后从甲醇/乙醚中重结晶，得到3克固体，熔点170-171℃(分解)。分析C16H15N3O·C4H4O4的计算值 62.98％C 5.02％H 11.02％N实测值62.97％C 5.08％H 11.06％N实施例24
3-乙烯基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐向冰冷却的溴化甲基三苯基鏻(13克)在100毫升无水乙醚中的悬浮液中加入叔丁醇钾(4克)。形成正膦后，加入N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛(7.5克)在50毫升乙醚和50毫升四氢呋喃中的溶液。搅拌1小时后，将反应混合物与水一起搅拌，并用乙醚萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到20克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到7克油。在乙醇中将3.5克样品转化为马来酸盐，并从甲醇的乙醚溶液中重结晶，得到3克固体，熔点153-154℃。分析C16H15N3·C4H4O4的计算值 65.74％C 5.24％H 11.50％N实测值 65.94％C 5.39％H 11.45％N实施例25
3-乙基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺盐酸盐将含有0.5克氧化铂的3-乙烯基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(5克)在250毫升乙醇中的溶液在344.74千帕(50psi)氢化1小时，然后将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到5克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到3.5克油。在乙醇/乙醚中将该油转化为盐酸盐，并从甲醇/乙醚中重结晶，得到3.0克结晶，熔点262℃(分解)。分析C16H17N3·HCl的计算值 66.77％C 6.30％H 14.60％N实测值 66.87％C 6.33％H 14.57％N实施例26
5-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐将5-氯-1H-吲哚-1-胺(9克)、4-氯吡啶盐酸盐(12克)和吡啶(6.4克)在100毫升异丙醇中的溶液在回流下搅拌1小时，冷却并与冰水一起搅拌，该混合物用碳酸钠碱化，用二氯甲烷萃取并过滤。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黑色油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到6.2克油。在甲醇-乙醚中将该油转化为马来酸盐，得到7克结晶，熔点148-150℃，2.6克样品从甲醇-乙醚中重结晶，得到2.4克结晶，熔点150-152℃。分析C13H10ClN3·C4H4O4的计算值 56.75％C 3.92％H 11.68％N实测值 56.71％C 4.00％H 11.62％N实施例27
5-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐向冰冷却的氢化钠(0.65克60％油分散液用己烷洗涤)在5毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液中缓缓加入5-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(3.3克)在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，加入1-溴丙烷(2克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小时后，将反应混合物与冰水一起搅拌，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到3.1克油。在乙醇-乙醚中将该油转化为马来酸盐，并从甲醇-乙醚中重结晶，得到3.4克结晶，熔点130℃。分析C16H16ClN3·C4H4O4的计算值 59.77％C 5.02％H 10.46％N实测值 59.97％C 5.13％H 10.35％N
实施例28
5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐将5-溴-1H-吲哚-1-胺(13克)、4-氯吡啶盐酸盐(14克)和吡啶(7.2克)在100毫升异丙醇中的溶液在回流下搅拌1小时，冷却并与冰水一起搅拌，该混合物用碳酸钠碱化，用二氯甲烷萃取并过滤。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黑色油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到11克油。在乙醇-乙醚中将该油转化为马来酸盐，得到13克固体，熔点155-157℃(分解)。将3克样品从甲醇-乙醚中重结晶，得到2.8克结晶，熔点161-162℃(分解)。分析C13H10BrN3·C4H4O4的计算值 50.51％C 3.49％H 10.40％N实测值 50.46％C 3.56％H 10.40％N实施例29
5-溴-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐向冰冷却的氢化钠(0.45克60％油分散液用己烷洗涤)在5毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液中缓缓加入5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(2.7克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，加入硫酸二甲酯(1.4克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小时后，将反应混合物与冰水一起搅拌，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到1.4克油。在乙醇-乙醚中将该油转化为马来酸盐，得到1.2克结晶，熔点110-111℃。分析C14H12BrN3·C4H4O4的计算值 51.69％C 3.86％H 10.05％N实测值 51.55％C 3.89％H 10.14％N实施例30
5-溴-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐向冰冷却的氢化钠(0.8克60％油分散液用己烷洗涤)在5毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液中缓缓加入5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(4.9克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，加入1-溴丙烷(2.5克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小时后，将反应混合物与冰水一起搅拌，并用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到4.5克油。在乙醇-乙醚中将该油转化为马来酸盐，得到5.4克固体，熔点150-152℃(分解)。该固体从甲醇-乙醚中重结晶，得到4.8克结晶，熔点157-158℃(分解)。分析C16H16BrN3·C4H4O4的计算值 53.82％C 4.52％H 9.42％N实测值 53.63％C 4.62％H 9.40％N实施例31
5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺盐酸盐将5-硝基-1H-吲哚-1-胺(4.5克)和4-氯吡啶盐酸盐(4.5克)在175毫升异丙醇中的溶液在回流下搅拌2小时，加入等量的另一份4-氯吡啶盐酸盐，并使该混合物再回流2小时。然后使反应混合物冷却，与水一起搅拌，用碳酸钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到9克黑色油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到3.8克淡棕色固体，熔点183-184℃。将所得物质转化为盐酸盐，并从甲醇-乙醚中重结晶两次，得到3.5克橙色针状结晶，熔点300-302℃(分解)。分析C13H10N4O2·HCl的计算值53.71％C 3.81％H 19.28％N实测值 53.55％C 3.77％H 19.17％N
实施例32
N-甲基-5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐向冰冷却的氢化钠悬浮液(1.2克60％氢化钠在油中的分散液用己烷洗涤，并将残余物悬浮于5毫升二甲基甲酰胺中制得)中缓缓加入5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(6克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成阴离子后，加入硫酸二甲酯(3.7克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌1小时后，将反应混合物与水一起搅拌，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到6克黑色油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到2.7克橙色固体，熔点149-150℃。将所得物质转化为马来酸盐并从甲醇/乙醚中重结晶两次，得到2.7克橙色结晶，熔点174-175℃(分解)。分析C14H12N4O2·C4H4O4的计算值 56.25％C4.20％H 14.58％N实测值56.14％C4.27％H 14.46％N实施例33
3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺草酸盐向200毫升异丙醇中加入4-氯吡啶盐酸盐(7.5克)和3-甲基-1H-吲哚-1-胺(7.6克)。在90℃搅拌该混合物6小时，然后倒入400毫升冰水中，并搅拌5分钟。用碳酸钠溶液调节pH为10，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到8.4克稠的棕色油，该油经HPLC在硅胶柱上用乙酸乙酯洗脱。合并所需馏分并浓缩，得到7.4克棕色油。将2.3克该油的样品溶解在50毫升乙醇中，用草酸的乙醇溶液调节pH至1，并用乙醚稀释该溶液。收集所得白色沉淀并干燥，得到4.0克产物，熔点130-135℃(分解)。该物质从乙醇/乙醚(1∶1)中重结晶，得到3.8克产物，熔点137℃(分解)。分析C14H13N3·C2H2O4的计算值 61.33％C 4.83％H 13.41％N实测值 61.41％C 4.96％H 13.28％N实施例34
3-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐用10分钟，向冷却的氢化钠悬浮液(0.8克60％氢化钠在油中的悬浮液用己烷洗涤，并将残余物悬浮于15毫升无水二甲基甲酰胺中制得)中加入3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(4.0克)在25毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液。10分钟后，加入丙基溴(2.7克)在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室温搅拌该混合物30分钟后，将其倒入200毫升冰水中，搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到5克棕色油。该油经HPLC在硅胶柱上用乙酸乙酯洗脱。合并所需馏分并浓缩，得到2.6克棕色油。将该油溶解在乙醚中，用马来酸醚溶液调节pH至1，收集所得白色沉淀并干燥，得到4.0克产物，熔点148℃(分解)。该物质从甲醇/乙醚中重结晶，得到3.5克白色结晶，熔点148-149℃。分析C17H19N3·C4H4O4的计算值 66.13％C 6.08％H 11.02％N实测值 66.15％C 6.02％H 11.00％N实施例35
N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺向200毫升异丙醇中加入4-氯-3-氟吡啶盐酸盐(10克)和3-甲基-1H-吲哚胺(5.9克)。在90℃搅拌该混合物4小时，冷却，并倒入500毫升冰水中。用碳酸钠溶液调节pH至10，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到约10克黑色油，该油经闪式色谱在硅胶柱上先用二氯甲烷、然后用乙醚/石油醚(1∶1)洗脱。合并所需馏分并浓缩，得到黄色固体，6.2克，熔点45℃。将该物质的样品从异丙醚/己烷(1∶1)中重结晶，得到黄色固体，熔点141-142℃。分析C14H12FN3的计算值 69.69％C 5.02％H 17.42％N实测值 69.52％C 5.01％H 17.57％N实施例36
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-3-甲基-1H-吲哚-1-胺盐酸盐在冰浴温度下、用10分钟，向氢化钠悬浮液(0.5克60％氢化钠在油中的悬浮液用己烷洗涤，并将残余物悬浮于10毫升二甲基甲酰胺中制得)中加入N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺(3.0克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。将该混合物搅拌5分钟，然后用5分钟加入丙基溴(1.2毫升)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室温搅拌该混合物30分钟后，将其倒入10毫升冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到4克棕色油。该油经HPLC在硅胶柱上用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。合并所需馏分并浓缩，得到3.4克稠的黄色油。将该油溶解在乙醚中，用盐酸醚溶液调节pH至1，收集所得白色沉淀并干燥，得到3.4克产物。该物质从乙醇/乙醚(1∶20)中重结晶，得到2.7克白色结晶，熔点193℃(分解)。分析C17H18FN3·HCl的计算值 63.84％C 5.99％H 13.14％N实测值 64.11％C 6.01％H 13.20％N实施例37
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺盐酸盐向氢化钠悬浮液(0.6克60％氢化钠在油中的悬浮液用己烷洗涤，并将残余物悬浮于10毫升冷却的二甲基甲酰胺中制得)中加入N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。将该混合物在5℃搅拌10分钟，然后加入溴丙烷(1.4毫升)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室温搅拌该混合物30分钟，将其倒入200毫升冰水中，搅拌5分钟，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到3.2克棕色油，该油经HPLC在硅胶柱上用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。合并所需馏分并浓缩，得到2.4克棕色油，将该油溶解在40毫升无水乙醇中。用盐酸醚溶液调节pH至1，并用400毫升乙醚稀释。收集所得米色沉淀并干燥，得到2.1克产物，熔点198-200℃(分解)。分析C16H16FN3·HCl的计算值 62.85％C 5.60％H 13.74％N实测值 62.80％C 5.60％H 13.66％N实施例38
2-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺基本上采用与实施例17相同的方法，由2-甲基-1H-吲哚-1-胺和4-氯吡啶盐酸盐在120℃反应30分钟制备标题化合物，熔点75-78℃。分析C14H13N3的计算值75.31％C 5.87％H 18.82％N实测值 75.02％C 5.88％H 18.66％N实施例39
N-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺基本上采用与实施例17相同的方法，由1H-吲哚-1-胺和4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐在异丙醇中、在90℃反应6小时制备标题化合物，熔点78-80℃。分析C14H13N3的计算值 75.31％C 5.87％H 18.82％N实测值 74.98％C 5.83％H 18.86％N实施例40
N-(3-甲基-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺草酸盐基本上采用与实施例17相同的方法，由N-丙基-1H-吲哚-1-胺和4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐在1-甲基-2-吡咯烷酮中、在120℃反应20小时制备标题化合物，熔点155℃(分解)。分析C17H19N3·C2H2O4的计算值 64.21％C 5.96％H 11.82％N实测值 64.15％C 5.85％H 11.69％N实施例41
N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺盐酸盐基本上采用与实施例17相同的方法，由1H-吲哚-1-胺和4-氯-3-氟吡啶盐酸盐在异丙醇中、在90℃反应4小时制备标题化合物，熔点＞250℃。分析C13H10FN3·HCl的计算值 59.21％C 4.21％H 15.93％N实测值 59.35％C 4.36％H 15.81％N
实施例42
N-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺盐酸盐基本上采用与实施例17相同的方法，由1H-吲哚-1-胺和3，4-二氯吡啶盐酸盐在异丙醇中、在100℃反应4小时制备标题化合物，熔点＞230℃。分析C13H10ClN3·HCl的计算值 55.73％C 3.96％H 15.00％N实测值 55.97％C 4.23％H 14.64％N实施例43
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-甲基-1H-吲哚-1-胺基本上采用与实施例17相同的方法，由2-甲基-1H-吲哚-1-胺和4-氯-3-氟吡啶盐酸盐在1-甲基-2-吡咯烷酮中反应1小时制备标题化合物，熔点157-158℃。分析C14H12FN3的计算值69.69％C 5.02％H 17.42％N实测值 69.53％C 4.95％H 17.28％N实施例44
N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺盐酸盐基本上采用与实施例17相同的方法，由3-甲基-1H-吲哚-1-胺和3，4-二氯吡啶盐酸盐在异丙醇中、在80℃反应5小时制备标题化合物。从乙醇中重结晶，熔点278-280℃(分解)。分析C14H12ClN3·HCl的计算值 57.16％C 4.45％H 14.29％N实测值57.20％C 4.44％H 14.28％N实施例45
N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛马来酸盐基本上采用与实施例22相同的方法，由N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺、磷酰氯和二甲基甲酰胺制备标题化合物，熔点169-171℃。分析C17H17N3O·C4H4O4的计算值63.79％C 5.35％H 10.63％N实测值 63.67％C 5.38％H 10.58％N实施例46
N-丙基-N-(4-吡啶基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-胺马来酸盐基本上采用与实施例24相同的方法，由N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛、溴化甲基三苯基鏻和叔丁醇钾制备标题化合物。从甲醇/乙醚中重结晶，熔点157-158℃(分解)。分析C18H19N3·C4H4O4的计算值67.16％C 5.89％H 10.68％N实测值 66.73％C 6.40％H 10.56％N实施例47
3-乙基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐基本上采用与实施例25相同的方法，通过氢化3-乙烯基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺制备标题化合物，熔点133-134℃。分析C18H21N3·C4H4O4的计算值 66.82％C 6.37％H 10.63％N实测值 66.73％C 6.40％H 10.62％N实施例48
N-丁基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和1-溴丁烷与氢化钠制备标题化合物。从乙醇/乙醚(1∶10)中重结晶，熔点108-110℃。分析C17H19N3·C4H4O4的计算值 66.13％C 6.08％H 11.02％N实测值 66.10％C 6.05％H 11.04％N
实施例49
N-(2-丙炔基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和炔丙基溴与氢化钠制备标题化合物。从乙醇/乙醚中重结晶，熔点107-109℃。分析C16H13N3·C4H4O4的计算值 66.11％C 4.72％H 11.56％N实测值 66.04％C 4.69％H 11.45％N实施例50
N-(2-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和1-溴-2-甲基丙烷与氢化钠制备标题化合物，熔点101-103℃。分析C17H19N3·C4H4O4的计算值 66.13％C 6.08％H 11.02％N实测值 66.03％C 6.09％H 11.01％N实施例51
N-戊基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和1-溴戊烷与氢化钠制备标题化合物。从乙醇/乙醚(1∶9)中重结晶，熔点91-93℃。分析C18H21N3·C4H4O4的计算值 66.82％C 6.37％H 10.63％N实测值 66.70％C 6.29％H 10.55％N实施例52
N-(1-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和2-溴丁烷与氢化钠制备标题化合物。从乙醇/乙醚中重结晶，熔点117-118℃。分析C17H19N3·C4H4O4的计算值 66.13％C 6.08％H 11.02％N实测值 65.78％C 5.97％H 10.98％N实施例53
N-(1-甲基乙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和2-溴丙烷与氢化钠制备标题化合物。从甲醇/乙醚中重结晶，熔点121-123℃。分析C16H17N3·C4H4O4的计算值 65.38％C 5.76％H 11.44％N实测值 65.28％C 5.81％H 11.36％N实施例54
2-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺马来酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由2-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和1-溴丙烷与氢化钠制备标题化合物，熔点155-156℃(分解)。分析C17H19N3·C4H4O4的计算值 66.13％C 6.08％H 11.02％N实测值 65.78％C 6.08％H 10.82％N实施例55
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-3-甲1H1H-吲哚-1-胺盐酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺和烯丙基溴与氢化钠制备标题化合物，熔点185-187℃。分析C17H16FN3·HCl的计算值 64.25％C 5.39％H 13.22％N实测值 64.15％C 5.39％H 13.08％N实施例56
N-(3-氯-4-吡啶基)-N-丙基·1H-吲哚-1-胺盐酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和溴丙烷与氢化钠制备标题化合物，熔点202℃(分解)。分析C16H16ClN3·HCl的计算值 59.63％C 5.32％H 13.04％N实测值 60.01％C 5.31％H 12.94％N实施例57
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺盐酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和炔丙基溴与氢化钠制备标题化合物。从甲醇/乙醚(1∶5)中重结晶，熔点211-212℃。分析C16H12FN3·HCl的计算值 63.68％C 4.34％H 13.93％N实测值 63.46％C 4.20％H13.72％N实施例58
N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺盐酸盐基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺和炔丙基溴与氢化钠制备标题化合物。从甲醇/乙醚(1∶5)中重结晶，熔点206-207℃。分析C17H14FN3·HCl的计算值 64.66％C 4.79％H 13.30％N实测值 64.49％C 4.70％H 13.18％N实施例59
N-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-1-胺和1-溴丙烷与氢化钠制备标题化合物，熔点5℃。分析C17H18FN3的计算值 72.06％C 6.40％H 14.83％N实测值71.76％C 6.51％H 14.48％N实施例60
N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺基本上采用与实施例20相同的方法，由N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺和1-溴丙烷与氢化钠制备标题化合物，熔点68-70℃。分析C17H18ClN3的计算值 68.10％C 6.05％H 14.02％N实测值67.99％C 6.01％H 14.01％N实施例61
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-1H-吲哚-1-胺盐酸盐向冷却的N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(2.9克)在70毫升无水四氢呋喃中的溶液中加入叔丁醇钾(1.7克)，并在0℃搅拌该混合物2分钟。向其中加入烯丙基溴(1.3毫升)在10毫升四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌2小时后，将该混合物倒入100毫升水中，搅拌5分钟，并用乙酸乙酯(3×)萃取。有机层用水和盐水洗涤用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3.0克油，该油经HPLC在硅胶柱上用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。合并所需馏分并浓缩，得到2.0克油，将该油溶解在乙醇中。用盐酸醚溶液调节pH至1，并用乙醚稀释该溶液。收集所得沉淀并干燥，得到2.0克标题化合物，熔点204-205℃。分析C16H14FN3·HCl的计算值 63.26％C 4.98％H 13.83％N实测值 63.25％C 4.98％H 13.70％N实施例62
4-[N-(1H-吲哚-1-基)]-3，4-吡啶胺半水合物向10％披钯碳(1.0克)在5毫升无水乙醇中的浆料中加入在245毫升无水乙醇中的N-(1H-吲哚-1-基)-3-硝基-4-吡啶胺(5.0克)。该混合物在344.74千帕(50psi)氢化(Parr装置)2小时。将该混合物过滤并蒸发滤液，得到棕色油(5.4克)，该油经HPLC在硅胶柱上用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸发含有产物的馏分，得到3.8克固体，该固体经HPLC在硅胶柱上用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需馏分蒸发，得到2.5克标题化合物，熔点74-80℃。分析C13H12N4·0.5H2O的计算值 66.93％C 5.62％H 24.04％N实测值 67.31％C 5.22％H 23.98％N实施例63
3-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺水杨酸盐在60℃将粗品3-氯-1H-吲哚-1-胺(65.5克)和4-氯吡啶盐酸盐(45克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(250毫升)中的悬浮液搅拌8小时。将冷却的反应混合物加至5％氢氧化钠水溶液中终止反应，萃取至甲苯中，干燥并浓缩，得到油。将该油的一部分溶解在乙酸乙酯中。加入水杨酸(1.2当量)使盐沉淀。在室温收集固体并干燥。该固体用活性炭处理并从甲醇中重结晶，烘干(75℃，house vacuum)过夜，得到10.9克标题化合物，为固体，熔点185-186℃(分解)。分析C20H16N3O3Cl的计算值 62.91％C 4.22％H 10.01％N实测值 62.74％C 4.12％H 10.93％N实施例64
3-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-1-胺盐酸盐向冷却的(-10℃)3-氯-N-4-吡啶基-1H-吲哚-1-胺(4.5克)在36毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入叔丁醇钾(2.3克)，保持温度为约-10℃。在0℃熟化1小时，加入1-溴丙烷(2.2毫升)在无水二甲基甲酰胺(8.8毫升)中的溶液，保持温度为约0℃。在0℃搅拌3小时后，用水使反应混合物终止反应，萃取至乙酸乙酯中，干燥并浓缩，得到黑色油。将该油的一部分在硅胶上用9∶1二氯甲烷/甲醇作洗脱剂经闪式色谱纯化。合并含有产物的馏分，用活性炭处理并浓缩，得到油。将一部分该油溶解在乙醚中，加入用盐酸醚溶液使盐沉淀。在室温分离所得盐并抽吸干燥。将固体溶解在甲醇中，加入甲基-叔丁基醚使产物沉淀。在室温分离固体并干燥(70℃，house vacuum)，得到3.7克标题化合物，为固体，熔点257-260℃。分析C16H17N3C12的计算值 59.64％C 5.32％H 13.04％N实测值 59.71％C 5.35％H 12.93％N实施例65
N-(正丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛肟马来酸盐向N-(正丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛(10克)在100毫升吡啶中的溶液中加入羟胺盐酸盐(5克)。在室温搅拌1小时后，蒸发反应混合物，将残余物与水一起搅拌，用碳酸钠碱化，并用乙酸乙酯-乙醚萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到12克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到10.3克油。在乙醇-乙醚中将该油的一部分(3.5克)转化为马来酸盐，得到4克标题化合物，为固体。该固体从乙醇-乙醚中重结晶，得到3.5克固体，熔点155-156℃。分析C21H22N4O5的计算值 61.46％C 5.40％H 13.65％N实测值 61.39％C 5.24％H 13.34％N实施例66
3-氨基甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺二盐酸盐用阮内镍铝合金(7.3克，50∶50 Al/Ni合金)迅速处理N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛肟(5.5克)在100毫升95％乙醇中的溶液，然后用溶解在100毫升水中的氢氧化钠(7.8克)进行处理。开始的放热反应用回流冷凝器控制。将该混合物冷却至室温，并搅拌2小时。过滤除去阮内镍铝合金催化剂(引火合金)，用50％乙醇水溶液洗涤。浓缩滤液以除去乙醇，含水残余物用二氯甲烷萃取。有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4.7克油。将该油与试验还原得到的0.9克产物合并，合并的产物经闪式色谱(硅胶，20％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到4.3克油。在甲醇中将该油转化为二盐酸盐，并将溶液浓缩，得到残余物。该残余物从20℃甲醇的乙腈溶液重结晶两次，得到2.9克标题化合物，为固体，熔点254-256℃。分析C17H22Cl2N4的计算值 57.79％C 6.28％H 15.86％N实测值 57.69％C 6.05％H 15.85％N实施例67
3-氰基甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺将3-氰基甲基-1H-吲哚-1-胺(12克)与4-氯吡啶盐酸盐(12克)在250毫升异丙醇中的混合。在回流(90℃)下搅拌6小时后，将该混合物倒入水(500毫升)中，并搅拌5分钟。然后用碳酸钠将该混合物的pH调节至10，并用乙酸乙酯(2次)萃取该混合物。有机层用水(2次)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油(22克)。将该油在硅胶柱上用乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的馏分并浓缩，得到油(16克)，该油一经放置即固化。将一部分固体从乙醇/乙醚(1∶20)中重结晶，得到标题化合物(2克)，为固体，熔点152-153℃。分析C15H12N4的计算值72.56％C 4.87％H 22.57％N实测值 72.41％C 4.86％H 22.16％N实施例68
3-氨基乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺二马来酸盐向3-氰基甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(3.0克)在80毫升95％乙醇中的溶液中加入阮内镍铝合金(4.2克，50％Al/Ni)，然后滴加氢氧化钠(6.0克)在水(85毫升)中的水溶液。有中等程度的放热，并在室温搅拌该混合物2小时。然后将该混合物过滤，并用水(100毫升)稀释滤液。用乙酸乙酯(3次)萃取该混合物。有机层用水(2次)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2.4克油。该油经闪式色谱在硅胶柱上用25％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2.2克固体。将该物质溶解在热乙醇中，用马来酸的乙醇溶液酸化至pH1，然后用乙醚稀释。收集所得沉淀并干燥，得到4.2克标题化合物，为固体，熔点163℃(分解)。分析C15H16N4·2C4H4O4的计算值57.02％C 4.99％H 11.57％N实测值 56.87％C 5.04％H 11.42％N实施例69
3-氟-N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺盐酸盐向预先冷却至5℃的氢化钠(0.8克60％油悬浮液用己烷洗涤)在20毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入3-氟-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(3.5克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在5℃搅拌15分钟后，加入丙基溴(1.8毫升)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室温搅拌该混合物30分钟。然后将该混合物倒入冰水(200毫升)中，搅拌5分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到4.0克油。该油经HPLC在硅胶柱上用乙酸乙酯洗脱。蒸发含有产物的馏分，得到3.6克油。将该油溶解在乙醇(200毫升)中，用盐酸醚溶液酸化至pH1。收集所得沉淀并干燥，得到2.5克固体，熔点194-195℃。分析C12H14FN3·HCl的计算值56.36％C 5.91％H 16.43％N实测值56.21％C 5.87％H 16.39％N实施例70
(5-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-胺向0℃的N-氨基吲哚(6.0克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(150毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾(12.7克)。搅拌30分钟后，加入3，4-二氯吡啶(7.5克)，在室温搅拌所得混合物5小时。用水使反应混合物终止反应，用乙酸乙酯(500毫升)稀释，并用盐水(3×500毫升)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到油。该油经闪式色谱(硅胶，0-2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到11.1克标题化合物，熔点154-156℃。分析C13H10ClN3的计算值64.07％C4.14％H 14.55％Cl 17.24％N实测值 63.77％C4.14％H 14.63％Cl 17.21％N实施例71
N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺向(5-氯-3-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(5.8克)在3∶1乙醇/乙酸乙酯(20毫升)中的溶液中加入10％披钯碳(1.35克)，并在室温和344.74千帕(50psi，Parr振荡器)氢化48小时。将反应混合物过滤并用无水乙醇(100毫升)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到油。粗产物经闪式色谱(硅胶，0-2.5％甲醇/二氯甲烷)纯化，然后从乙醚/庚烷中重结晶，得到2.3克标题化合物，为固体，熔点127-128℃。分析C13H11N3的计算值74.62％C 5.30％H 20.08％N实测值 74.21％C 5.33％H 20.11％N实施例72
N-(2-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺在室温向N-氨基吲哚(2.0克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾(3.4克)。搅拌1小时后，加入2-氯吡啶(1.6毫升)，并搅拌所得溶液48小时。用水使反应混合物终止反应，用乙酸乙酯(250毫升)稀释，并用盐水(3×250毫升)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到油。残余物经闪式色谱(硅胶，0-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到2.0克固体标题化合物，熔点109-110℃。分析C13H11N3的计算值74.62％C 5.30％H 20.08％N实测值 74.34％C 5.29％H 20.05％N实施例73
3-甲基-1-(丙基-4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇半草酸盐在50℃和10％披钯碳(0.8克)存在下，将在无水乙醇(275毫升)中的3-甲基-5-(苯基甲氧基)-1-(丙基-4-吡啶基氨基)-1H-吲哚(7.8克)在344.74千帕(Parr振荡器，50psi)氢化2-3小时。过滤除去催化剂，并用甲醇洗涤固体。浓缩合并的滤液，产物经闪式柱色谱(硅胶，2％三乙胺/乙醚)纯化，得到油状产物。将该油溶解在无水乙醇中。然后加入溶解在无水乙醇中的1当量草酸，从溶液中沉淀并过滤收集得到标题化合物，熔点235-237℃。分析C17H19N3O·0.5C2H2O4的计算值 66.23％C 6.19％H12.88％N实测值 65.91％C 6.33％H12.58％N实施例74
3-甲基-1-(4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇在50℃和10％披钯碳(0.26克)存在下，将溶解在无水乙醇(80毫升)中的3-甲基-5-苯基甲氧基-1-(4-吡啶基基)-1H-吲哚(2.2克)在344.74千帕(Parr振荡器，50psi)氢化2小时。过滤除去催化剂，并用甲醇洗涤固体。浓缩并从甲醇中重结晶，得到0.5克标题化合物，为固体，熔点239-241℃(分解)。分析C14H13N3O的计算值 70.28％C 5.48％H 17.56％N实测值69.95％C 5.46％H 17.41％N实施例75
1-[丙基-4-(3-氟吡啶基)氨基]-1H-吲哚-5-醇盐酸盐在50℃和10％披钯碳(1.5克)存在下，将在乙醇(200毫升)中的N-(3-氟吡啶-4-基)-5-苯基甲氧基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺(15.0克)在344.74千帕(Parr振荡器，50psi)氢化3小时。冷却后，将该混合物过滤并蒸发滤液，得到固体(11.4克)。该物质经制备HPLC色谱[硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶3)]纯化。蒸发含有产物的馏分，得到固体(8.5克)。将该物质的一部分(2.0克)溶解在乙醇(50毫升)中。用盐酸醚溶液调节至pH1，然后用乙醚(200毫升)稀释。收集所得沉淀并干燥，得到2.1克标题化合物，熔点218℃(分解)。分析C16H16FN3O·HCl的计算值59.72％C 5.33％H 13.06％N实测值 59.30％C 5.36％H 12.62％N实施例76
1-[(3-氟-4-吡啶基)丙基氨基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇将1-[(3-氟-4-吡啶基)丙基氨基]-3-甲基-5-(苯基甲氧基)-1H-吲哚(15.8克)溶解在无水乙醇(200毫升)中，并在50℃和344.74千帕(Parr振荡器，50psi)氢化7.5小时。然后，将该混合物过滤，用无水乙醇洗涤固体。浓缩合并的滤液，残余物经制备HPLC(硅胶，3∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到5.0克油状产物。加入乙酸乙酯使产物固化，从乙酸乙酯中重结晶，得到固体，熔点157-160℃。分析C17H18FN3O的计算值 68.21％C 6.06％H 14.04％N实测值 67.81％C 6.09％H 13.73％N实施例77N-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-正丙基-4-吡啶胺马来酸盐向冰冷却的氢化钠(0.6克60％油分散液用己烷洗涤)在5毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入N-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(2.2克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。阴离子形成后，加入1-溴丙烷(1.7克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小时后，加入冰水使反应混合物终止反应，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到2.7克油。该油经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到2.5克油。将该油在甲醇-乙醚中转化为马来酸盐，得到3.0克结晶状的标题化合物，熔点133-135℃。分析C14H19N3·C4H4O4的计算值62.59％C 6.71％H 12.17％N实测值 62.58％C 6.71％H 12.10％N
权利要求
1.治疗惊厥患者的方法，该方法包括给所述患者施用缓解惊厥量的下式化合物或其可药用酸加成盐
其中R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；或者R1与R2与和其相连的碳原子一起形成与吡咯环稠合的苯环，其中苯环任意地被一个或两个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基的取代基取代；R3是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R4是氢、卤素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
2.权利要求1的方法，其中的化合物具有下列结构式或其可药用酸加成盐
其中R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R3是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R4是氢、卤素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
3.权利要求2的方法，其中R2和R3是氢，R4是氢或(C1-C6)烷基，并且n是0。
4.权利要求1的方法，其中的化合物具有下列结构式或其可药用酸加成盐
其中R是氢、(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基或苯基(C1-C6)烷基；R3是氢、卤素、(C1-C6)烷基或(CH2)zNH2；R4是氢、卤素、氨基或(C1-C6)烷基；X是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基；m是1或2；n是0或1；以及z是1或2。
5.权利要求4的方法，其中X是氢，R3是氢或甲基，R4是氢或氟，并且n是0。
6.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
7.权利要求1的方法，其中的化合物是N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
8.权利要求1的方法，其中的化合物是N-乙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
9.权利要求1的方法，其中的化合物是N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
10.权利要求1的方法，其中的化合物是N-苯基甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
11.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(丁基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
12.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-丙烯基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
13.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-丙炔基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
14.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
15.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-乙基-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
16.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-丙基-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
17.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
18.权利要求1的方法，其中的化合物是2-丁基-N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
19.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-乙基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
20.权利要求1的方法，其中的化合物是N-甲基-N-(2-丙基-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
21.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
22.权利要求1的方法，其中的化合物是N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
23.权利要求1的方法，其中的化合物是N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
24.权利要求1的方法，其中的化合物是N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
25.权利要求1的方法，其中的化合物是5-甲氧基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
26.权利要求1的方法，其中的化合物是3-乙烯基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
27.权利要求1的方法，其中的化合物是3-乙基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
28.权利要求1的方法，其中的化合物是5-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
29.权利要求1的方法，其中的化合物是5-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
30.权利要求1的方法，其中的化合物是5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
31.权利要求1的方法，其中的化合物是5-溴-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
32.权利要求1的方法，其中的化合物是5-溴-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
33.权利要求1的方法，其中的化合物是5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
34.权利要求1的方法，其中的化合物是N-甲基-5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
35.权利要求1的方法，其中的化合物是3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
36.权利要求1的方法，其中的化合物是3-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
37.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
38.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-3-甲基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
39.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
40.权利要求1的方法，其中的化合物是2-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
41.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
42.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-甲基-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
43.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
44.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
45.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-(氟-4-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
46.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
47.权利要求1的方法，其中的化合物是N-丙基-N-(4-吡啶基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
48.权利要求1的方法，其中的化合物是3-乙基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
49.权利要求1的方法，其中的化合物是N-丁基-N-(4-吡啶基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
50.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-丙炔基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
51.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
52.权利要求1的方法，其中的化合物是N-戊基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
53.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(1-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
54.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(1-甲基乙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
55.权利要求1的方法，其中的化合物是2-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
56.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
57.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氯-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
58.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
59.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
60.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
61.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
62.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
63.权利要求1的方法，其中的化合物是4-[N-(1H-吲哚-1-基)]-3，4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
64.权利要求1的方法，其中的化合物是3-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
65.权利要求1的方法，其中的化合物是3-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
66.权利要求4的方法，其中的化合物是3-氨基甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
67.权利要求4的方法，其中的化合物是3-氨基乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
68.权利要求1的方法，其中的化合物是1-[丙基-4-(3-氟吡啶基)氨基]-1H-吲哚-5-醇或其可药用酸加成盐。
69.权利要求1的方法，其中的化合物是3-甲基-1-(4-吡啶基基)-1H-吲哚-5-醇或其可药用酸加成盐。
70.权利要求1的方法，其中的化合物是3-甲基-1-(丙基-4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇或其可药用酸加成盐。
71.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
72.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可药用酸加成盐。
73.权利要求1的方法，其中的化合物是3-氟-N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
74.权利要求1的方法，其中的化合物是1-[(3-氟-4-吡啶基)丙基氨基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其可药用酸加成盐。
75.权利要求1的方法，其中的化合物是N-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-(正丙基)-4-吡啶胺或其可药用酸加成盐。
76.药物组合物，含有可药用载体和抗惊厥有效量的下式化合物或其可药用酸加成盐
其中R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；或者R1与R2与和其相连的碳原子一起形成与吡咯环稠合的苯环，其中苯环任意地被一个或两个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基的取代基取代；R3是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R4是氢、卤素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
77.下式化合物或其可药用酸加成盐在制备治疗惊厥的药物组合物中的应用
R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；或者R1与R2与和其相连的碳原子一起形成与吡咯环稠合的苯环，其中苯环任意地被一个或两个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基的取代基取代；R3是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R4是氢、卤素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
78.权利要求77的化合物的应用，其中所述的化合物具有下列结构式或其可药用酸加成盐
其中R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R3是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R4是氢、卤素、氨基或(C1-C6)烷基；以及n是0或1。
79.权利要求78的化合物的应用，其中R2和R3是氢，R4是氢或(C1-C6)烷基，并且n是0。
80.权利要求77的化合物的应用，其中的化合物具有下列结构式或其可药用酸加成盐
其中R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基或苯基(C1-C6)烷基；R3是氢、卤素、(C1-C6)烷基或(CH2)zNH2；R4是氢、卤素、氨基或(C1-C6)烷基；X是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基；m是1或2；n是0或1；以及z是1或2。
81.权利要求80的化合物的应用，其中X是氢，R3是氢或甲基，R4是氢或氟，并且n是0。
82.权利要求77的化合物的应用，其中所述的化合物是N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-乙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-苯基甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(丁基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-丙烯基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-丙炔基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡-1-基)-N-乙基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-丙基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，2-丁基-N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-乙基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺，N-甲基-N-(2-丙基-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-甲氧基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-乙烯基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-乙基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-甲基-5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，2-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-甲基-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-(氟-4-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-丙基-N-(4-吡啶基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-胺，3-乙基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-丁基-N-(4-吡啶基-1H-吲哚-1-胺，N-(2-丙炔基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-戊基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(1-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(1-甲基乙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，2-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-1H-吲哚-1-胺，4-[N-(1H-吲哚-1-基)]-3，4-吡啶胺，3-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-乙基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺1-[丙基-4-(3-氟吡啶基)氨基]-1H-吲哚-5-醇，3-甲基-1-(4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇，3-甲基-1-(丙基-4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇，1-[(3-氟-4-吡啶基)丙基氨基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-(正丙基)-4-吡啶胺，或3-氟-N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺。
83.权利要求80的化合物的应用，其中所述的化合物是3-氨基甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，或3-氨基乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺。
全文摘要
本发明涉及治疗需要缓解惊厥的患者的方法,该方法包括给所述患者施用缓解惊厥量的右式化合物,其中R、R
文档编号A61K31/4439GK1191486SQ96195780
公开日1998年8月26日 申请日期1996年7月8日 优先权日1995年7月27日
发明者F·P·休格, S·康萨姆特, C·P·史密斯, L·唐 申请人:赫彻斯特马里恩鲁斯公司