专利名称：噁唑烷酮衍生物,它们的制备和医疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及异吲哚衍生物，更具体而言涉及5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，它的3-位被吲唑、苯并异噁唑或苯并异噻唑环体系取代，本发明还涉及它们的制备方法和它们在医疗上的应用。
本发明的化合物对应于通式(I)，
其中X代表氧原子、硫原子或NR基团，R是氢原子或直链或支链C1-C4烷基链，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表(i)R3O基团，其中R3代表氢原子，或苄基，它任选地被卤原子或硝基或亚甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羟丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，或(ii)-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基团，其中R4代表氢原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羟丙基。
式(I)的化合物包含了一个或两个不对称碳原子，因而它们能以对映体或非对映异构体的形式存在。这些不同的形式和它们的混合物，包括外消旋混合物，是本发明的一部分。
式(I)的化合物，其中X是氧原子，R2代表-CH＝CH-R4基团，R4是除了氢原子以外的基团，以顺式或反式异构体存在。这些不同的形式和它们的混合物是本发明的一部分。
式(I)的化合物，其中R2代表OR3基团，而R3代表4，4，4-三氟丁-2-烯基，以顺式或反式异构体存在。这些不同的形式和它们的混合物是本发明的一部分。
优选的化合物是那些X代表氧原子、硫原子或NR基团，R是氢原子或直链或支链C1-C4烷基链，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表(i)R3O基团，其中R3代表氢原子，或苄基，它任选地被卤原子或硝基或亚甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羟丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，它们以对映体或非对映异构体的形式，或这些不同形式的混合物，包括外消旋混合物的形式存在。
其它优选的化合物是那些X代表氧原子、硫原子或NR基团，R是氢原子或直链或支链C1-C4烷基链，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基团，其中R4代表氢原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羟丙基，它们以对映体或非对映异构体的形式，或这些不同形式的混合物，包括外消旋混合物的形式存在。
可选的化合物是那些X代表氧原子，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表(i)R3O基团，其中R3代表氢原子，或苄基，它任选地被卤原子或硝基或亚甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羟丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，或(ii)-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基团，其中R4代表氢原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羟丙基，它们以对映体或非对映异构体的形式，或这些不同形式的混合物，包括外消旋混合物的形式存在。
在后者中，可例举的化合物为X代表氧原子，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表羟基，或苯甲氧基，它任选地被卤原子或硝基或亚甲二氧基取代，或代表4，4，4-三氟丁氧基或4，4，4-三氟-3-羟丁氧基，它们以对映体或非对映异构体的形式，或这些不同形式的混合物，包括外消旋混合物的形式存在，并且，尤其特别地，可例举的化合物为(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮。
式(I)的化合物，其中R1为甲基，R2为OR3基团，可以按照附录1所示的方法制备。按此法，式(II)的异吲哚衍生物在碳酸钾存在下，用式(IIIa)4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮的4(R)或4(S)异构体之一处理，以得到本发明式(Ia)化合物的5(S)或5(R)异构体。然后，可用本领域的技术人员以往的方法，或在路易斯酸，如氯化铝的存在下通过催化氢化使化合物(Ia)脱苄基，以得到本发明式(Ib)化合物的5(S)或5(R)异构体。接着，可以在碳酸钾的存在下，用通式为R3Y的化合物处理，其中R3如上文式(I)所定义，但不代表氢和未取代的苄基，Y是一个离去基团，如氯原子或溴原子或对甲苯磺酰氧基；或者在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，用通式为R3OH的化合物处理，其中R3如上定义，用如上两种方法之一，由化合物(Ib)得到本发明式(Ic)化合物的5(S)或5(R)异构体，其中R3如上定义。上文提到的式(II)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物中，X为式(I)给出的定义之一，Bn代表苄基。
式(I)的化合物，其中X代表NH基团，可以在过氧化苯甲酰的存在下，通过去甲基化由式(Ic)的化合物制备，式(Ic)的化合物中X代表NCH3基团。
式(I)的化合物，其中R1是甲基，R2是-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基团，可以通过附录2所示的方法制备。依此法，本发明式(Ib)的化合物用三氟甲磺酸酐处理。由此得到的式(IV)的化合物在氯化锂和四(三苯基膦)钯存在下与三丁基乙烯基锡反应。本发明式(Id)的化合物然后用臭氧处理，然后在二氯甲烷中用甲硫醚处理，得到的式(V)的化合物在碳酸钾的存在下，与通式为R4CH2PPH3+I-的三苯基磷鎓碘盐反应，其中R4如上文式(I)所定义，除了不代表氢。然后，本发明式(Ie)的化合物，其中R4如上定义，在催化剂存在下用氢气还原，以得到本发明式(If)的化合物，其中R4如上定义。在化合物(Ib)、(IV)、(Id)、(V)、(Ie)和(If)中，X都如上文式(I)所定义。
式(I)的化合物，其中R1是氢原子，R2是OR3基团，R3如上文式(I)定义，可以通过附录3所示的方法制备。依此法，式(II)的化合物在碳酸钾的存在下，用4-苯基甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮(IIIb)的4(R)或4(S)异构体之一处理，以得到式(VI)的化合物的5(S)或5(R)异构体。式(VI)的异构体通过催化氢化脱苄基，得到如上文定义的式(Ib)化合物的5(S)或5(R)异构体。后者接着用通式为R3Y的化合物处理，其中R3如上文式(I)所定义，不代表氢，Y是一个离去基团，如氯原子或溴原子或对甲苯磺酰氧基，得到本发明式(Ic)化合物的5(S)或5(R)异构体，其中R3如上定义。如上定义的(II)、(Ib)、(Ic)和(VI)的化合物中，X都如上文式(I)所定义。
化合物(Ig)，其中R1代表氢原子，R2是-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基团，通过如附录2所示的方法制备在三溴化硼的存在下，由本发明中化合物(If)脱甲基化制得。
式(II)的化合物通过如附录4所示的方法制备。依此法，在碳酸钾的存在下，2-氟-4-羟基苄腈用溴苄处理。由此得到的2-氟-4-苯基甲氧基苄腈，后依X的不同采用三条不同的路线处理-当X代表氧原子时2-氟-4-苯基甲氧基苄腈在叔丁醇钾的存在下，用丙酮肟处理，以制备2-[[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基]-4-苯基甲氧基苄腈，它在乙醇中与盐酸溶液反应，-当X代表硫原子时2-氟-4-苯基甲氧基苄腈在丙醇中与硫和氨反应，-当X代表NR基团时，R为直链或支链C1-C4烷基链2-氟-4苯基甲氧基苄腈在乙醇中，用R5NHNH2处理，其中R5为直链或支链C1-C4烷基链。这些路线都能制备式(VII)的化合物，其中X代表氧原子、硫原子或NR基团，R是直链或支链C1-C4烷基链。式(VII)的化合物在碳酸氢钠的存在下，用氯甲酸乙酯处理，得到式(II)的化合物，其中X如上定义。
式(IIIa)的化合物的4(S)异构体是一个已知的化合物，其制备见专利EP-0511031。它的4(R)异构体依照同样的方法由(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇制得。
式(IIIb)4(R)-苯基甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮化合物的4(S)异构体是一个已知的化合物，其制备见Helvetica ChimicaActa，66，1210-1240(1983)。它的4(R)异构体依照同样的方法由(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇制得。
以下的实施例说明了本发明。实施例1(S)-5-甲氧甲基-3-[1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.1.(R)-4-甲氧甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环装有冷凝器、温度计和滴液漏斗的6L反应器中加入420mL去离子水和420g(10.5mol)粒状氢氧化钠。20℃时，搅拌下向溶液中加入2.3L二氯甲烷、396g(3.00mol)(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-甲醇([α]D20＝-11°；c＝4；甲醇)和20.5g(0.090mol)氯化苄基三乙基铵。后保持温度低于30℃，加入567g(4.50mol)硫酸二甲酯，需时50min。混合物搅拌18h后加入1L水。分出有机相，并用0.5L水洗涤。水相再用3L二氯甲烷萃取，合并有机相，过滤，减压蒸馏浓缩。得496g产物。1.2.(S)-3-甲氧基丙烷-1，2-二醇上步得到的496g产物和220mL去离子水混合，搅拌加热至60℃，后加入1.5mL36％盐酸。继续加热40min，然后加入19mL三乙胺，将pH值调为8-9。5.2kPa压力下，温度低于70℃，蒸去溶剂；残余物在13Pa压力下，61℃蒸馏。得246g产物。[α]D20＝+5.8°(c＝4；甲醇)。1.3.(R)-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮顶部安装蒸馏装置并装有滴液漏斗的圆底烧瓶中，加入245g(3.31mol)(S)-3-甲氧基丙烷-1，2-二醇和560mL(4.62mol)碳酸二乙酯。混合物加热至95℃，加入由10mL甲醇和0.5g(0.02mol)钠制得的甲醇钠溶液。蒸除反应中形成的乙醇(溶液温度95～112℃；蒸气温度82～78℃)，需时2h；后将混合物冷却，在13Pa压力下蒸馏，以除去过量的碳酸二乙酯。得267g产物。[α]D20＝+30.3°(c＝1；二氯甲烷)。1.4. 2-氟-4-(苯基甲氧基)苄腈13.3g(0.106mol)2-氟-4-羟基苄腈溶于150mL乙腈配得的溶液中，加入15.2mL(0.127mol)溴苄和29.3g(0.212mol)碳酸钾。混合物搅拌回流1.5h，然后过滤，滤液减压浓缩，得到的油状物用尽量少的二氯甲烷稀释。加入异丙醚结晶，过滤，干燥，得20.3g产物。熔点87℃1.5. 1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-胺20g(0.088mol)2-氟-4-(苯基甲氧基)苄腈与60mL乙醇和15.45mL(0.29mol)甲基肼混合，加热回流11h。混合物充分冷却至0℃，过滤。滤板上的物质先用乙醇，后用乙醚洗涤。得20.2g产物。熔点150℃。1.6. [1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-基]氨基甲酸乙酯19.7g(0.078mol)1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-胺和200mL9∶1的四氢呋喃/水配得的溶液中加入9.8g(0.117mol)碳酸氢钠后保持温度为25℃，滴加8.9mL(0.093mol)氯甲酸乙酯。得到的乳状液，搅拌30min后减压蒸去溶剂。残留物用二氯甲烷和水处理。有机相倾出，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。产物用异丙醚结晶。得20.1g产物。熔点204℃1.7. (S)-5-甲氧甲基-3-[1-甲基-6-(苯基甲氧基)1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.03g(7.8mmol)(R)-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和82mg(0.6mmol)碳酸钾溶于30mL无水二甲基甲酰胺，混合物加热至135℃，在20min内加入1.95g(6mmol)[1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-基]氨基甲酸乙酯和30mL二甲基甲酰胺配得的溶液。混合物在135℃下，搅拌45min后冷却，减压蒸去溶剂。残留物用50∶50乙酸乙酯和环己烷的混合物在硅胶柱上纯化。分离出的产物呈油状，用异丙醚结晶、研磨。得1.5g产物。熔点116-117℃[α]D20＝+26.1°(c＝1；甲醇)。实施例2(S)-3-(6-羟基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮3.1g(8.4mmol)(S)-5-(甲氧甲基)-3-[1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮，在500mg10％钯碳(含50％水分)的存在下，在40mL四氢呋喃和40mL乙醇中氢化。滤除催化剂，减压蒸去溶剂，残留物用二氯甲烷在硅胶柱上纯化，得2.1g产物。熔点50-55℃[α]D20＝+33.8°(c＝1；甲醇)。实施例3(S)-5-甲氧甲基-3-[1-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮524mg(2mmol)(S)-3-(6-羟基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮、478mg(2.5mmol)4，4，4-三氟-1-溴丁烷和552mg(4mmol)碳酸钾在10mL乙腈中回流搅拌3h。后将混合物冷却、过滤，减压蒸去溶剂，残留物用异丙醇/异丙醚混合物重结晶纯化。得0.4g白色粉末状产物。熔点103-104℃[α]D20＝+25.6°(c＝1；甲醇)。实施例4(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮0.30g(0.77mol)(S)-5-甲氧甲基-3-[1-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮和0.47g(1.9mol)过氧化苯甲酰在10mL二氯甲烷中回流12h。减压蒸去溶剂，残留物用甲醇溶解，不溶物过滤除去。然后加入4mL1N的氢氧化钠溶液。混合物搅拌15min。过滤，并用正丁醇重结晶以分离产物。得0.20g产物。熔点184.9℃-185.3℃[α]D20＝+11.6°(c＝1；二甲亚砜)。实施例5(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮5.1. 2-[[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基]-4-(苯基甲氧基)苄腈7.83g(0.107mol)丙酮肟溶于200mL二甲基甲酰胺，在12g(0.11mol)95％叔丁醇钾存在下，搅拌30min。后在15min内加入20.3g(0.089mol)2-氟-4-(苯基甲氧基)苄腈和100mL二甲基甲酰胺配得的溶液。混合物搅拌2h，然后倒入冰水中。过滤得到晶状产物，将其溶于二氯甲烷，溶液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得21.2g产物。熔点102℃5.2. 6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基胺20.2g(0.072mol)2-[[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基]-4-(苯基甲氧基)苄腈和340mL 4N的盐酸溶液在乙醇中反应20h，然后蒸去溶剂。接着晶状产物在二氯甲烷中研磨，后将混合物过滤，固体溶于最少量的微温甲醇。溶液用氨碱化，后用水稀释。过滤，并用水洗涤后，得16.3g产物。熔点166℃5.3. [6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]氨基甲酸乙酯10.1g(0.042mol)6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-胺和100mL 9∶1四氢呋喃和水的混合物配得的溶液中加入8.8mL(0.092mol)氯甲酸乙酯和10.6g(0.126mol)碳酸氢钠。混合物搅拌18h，蒸去溶剂，残留物用二氯甲烷和水处理。倾出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。从异丙醇中结晶出后，用正丁醇重结晶，得11.5g产物。熔点144～146℃5.4. (S)-5-甲氧甲基-3-[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮4.5g(0.034mol)4(R)-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和0.24g(1.7mmol)碳酸钾在35mL无水二甲基甲酰胺中加热至140℃，然后在20min内加入5.5g(18mmol)6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-氨基甲酸乙酯和20mL二甲基甲酰胺配得的溶液。混合物在140℃下搅拌40min后，冷却，溶剂减压蒸除。残留物用30∶70乙酸乙酯和环己烷的混合物在硅胶柱上纯化。再用异丙醚重结晶，得4.1g产物。熔点92.0～92.1℃[α]D20＝+8.6°(c＝1；二氯甲烷)。实施例6(S)-3-(6-羟基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮3.9g(0.011mol)(S)-5-甲氧甲基-3-[6-苯基甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮与60mL四氢呋喃和60mL乙醇的溶液在1.1g5％钯碳(含50％水分)的存在下，氢化30min。然后滤除催化剂，滤液减压蒸馏。得2.3g产物。熔点148.7～148.8℃[α]D20＝+14.2°(c＝1；二甲亚砜)。实施例7(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.3g(4.9mmol)(S)-3-(6-羟基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮，1.4g(7.3mmol)1，1，1-三氟-4-溴丁烷和1.4g(9.8mmol)碳酸钾的混合物在20mL乙腈中回流搅拌30min。后将混合物冷却、过滤，减压蒸去溶剂，残留物用二氯甲烷在硅胶柱上纯化。用油烟在二氯甲烷中处理后，得1.5g产物。熔点120.4-120.5℃[α]D20＝+8.7°(c＝1；二氯甲烷)。实施例8(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(苯基甲氧基)-1，2-装并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.4g(0.010mol)4(S)-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和0.1g(0.73mmol)碳酸钾在35mL无水二甲基甲酰胺中加热至140℃，然后在20min内加入2.5g(8.0mmol)6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-氨基甲酸乙酯和10mL二甲基甲酰胺配得的溶液。混合物在140℃下搅拌35min后，冷却，溶剂减压蒸除。残留物用25∶75乙酸乙酯和环己烷的混合物在硅胶柱上纯化。再用异丙醚重结晶，得1.65g产物。熔点92.0～92.2℃[α]D20＝-9.6°(c＝1；二氯甲烷)。实施例9(R)-3-(6-羟基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮21g(0.059mol)(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮与310mL四氢呋喃和310mL乙醇的溶液在6g5％钯碳(含50％水分)的存在下，氢化30min。然后滤除催化剂，滤液减压蒸馏。残留物用含2％甲醇的二氯甲烷在硅胶柱上纯化，得2.3g产物。熔点151.4～151.5℃[α]D20＝-14.2°(c＝1；二甲亚砜)。实施例10(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟-3-(R)-羟基丁氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.0g(3.8mmol)(R)-3-(6-羟基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮，1.8g(6.2mmol)对甲苯磺酸4，4，4-三氟-3(R)-羟基丁酯和1.0g(7.6mmol)碳酸钾的混合物在25mL乙腈中回流搅拌3h。后将混合物冷却，减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，并用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得产物用含1％甲醇的二氯甲烷在硅胶柱上纯化。再用乙酸乙酯和异丙醚的混合物重结晶后，得0.6g产物。熔点147℃[α]D20＝+16.6°(c＝1；二氯甲烷)。实施例11(S)-5-羟甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮11.1. (S)-5-苯基甲氧甲基-3-[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮4.2g(0.02mol)(R)-4-苯基甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和0.14g(1.0mmol)碳酸钾在50mL无水二甲基甲酰胺中加热至140℃，然后在10min内加入3.1g(1.0mmol)6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-氨基甲酸乙酯和10mL二甲基甲酰胺配得的溶液。混合物在140℃下搅拌30min后，冷却，溶剂减压蒸除。残留物用含20％乙酸乙酯的环己烷在硅胶柱上纯化。得2.0g产物。熔点98～99℃[α]D20＝-1.0°(c＝1；二氯甲烷)。11.2. (S)-5-羟甲基-3-(6-羟基-1，2-苯并异噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮1.7g(0.040mol)(S)-5-苯基甲氧甲基-3-[6-苯基甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮与20mL四氢呋喃和2mL3N盐酸的乙醇溶液的混合物，在0.5g5％钯碳(含50％水分)的存在下，氢化50min。然后滤除催化剂，滤液减压蒸馏。残留物在二氯甲烷中研磨，得0.85g产物。熔点226～228℃[α]D20＝+18.1°(c＝1；二甲亚砜)。11.3. (S)-5-羟甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮0.75g(30mmol)(S)-5-羟甲基-3-(6-羟基-1，2-苯并异噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮，0.63g(3.3mmol)1，1，1-三氟-4-溴丁烷和0.83g(6.0mmol)碳酸钾的混合物在12mL二甲基甲酰胺和2.5mL乙腈中回流搅拌1h。后将混合物冷却，并倒入水中，过滤。沉淀用水、石油醚洗涤后，用含50％乙酸乙酯的二氯甲烷在硅胶柱上纯化，得0.70g产物。熔点159.6～159.9℃[α]D20＝+12.1°(c＝1；二氯甲烷)。实施例12(R)-5-(甲氧甲基)-3-(6-乙烯基-1，2-苯并异噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮12.1.三氟甲磺酸[(R)-5-(甲氧甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-1，2-苯并异噁唑-6-酯11g(0.042mol)(R)-5-(甲氧甲基)-3-(6-羟基-1，2-苯并异噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮溶于110mL吡啶，0℃时在10min内加入8.4mL(0.050mol)三氟甲磺酸酐。混合物搅拌18h后，倒入冰冷却的2N盐酸水溶液中。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。得16.5g产物。熔点94℃12.2. (R)-5-(甲氧甲基)-3-(6-乙烯基-1，2-苯并异噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮14.9g(0.038mol)三氟甲磺酸[(R)-5-(甲氧甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-1，2-苯并异噁唑-6-酯、12.3g(0.038mol)三丁基乙烯基锡、765mg(0.66mmol)四(三苯基膦)钯和4.8g(0.11mol)氯化锂在160mL二氧杂环己烷中搅拌回流2h。后将溶剂减压蒸去，残留物用乙酸乙酯溶解，在硅胶上过滤，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。油状物再溶于乙腈，溶液用己烷洗涤，浓缩。残留物用含30％乙酸乙酯的环己烷在硅胶柱上纯化，得16.5g产物。熔点79.2～79.4℃[α]D20＝-5.4°(c＝1；二氯甲烷)。实施例13反式-(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羟基-1-戊烯基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮13.1.(R)-5-甲氧甲基-3-(6-甲酰基-1，2-苯并异噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮8.0g(0.029mol)(R)-5-(甲氧甲基)-3-(6-乙烯基-1，2-苯并异噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮溶于210mL二氯甲烷，-40℃时通入臭氧2h后，用氩气赶走臭氧，并加入10.7mL(0.15mol)二甲硫醚。混合物搅拌3h，在此期间允许温度回到室温，后减压蒸去溶剂。残留物用含30％乙酸乙酯的环己烷在硅胶柱上纯化，得5.0g产物。熔点116℃13.2. 反式-(R)-5-(甲氧甲基)-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羟基-1-戊烯基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.8g(6.5mmol)(R)-5-甲氧甲基-3-(6-甲酰基-1，2-苯并异噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮、4.0g(7.8mmol)(4，4，4-三氟-3(R)羟丁基)三苯基磷鎓碘盐和1.25g(9.1mmol)碳酸钾在1.4mL甲酰胺和18mL二氧杂环己烷中搅拌回流2h后，倒入冰水中。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用含30％乙酸乙酯的环己烷在硅胶柱上纯化，并在异丙醚中研磨，得1.2g产物。熔点141.1～141.6℃[α]D20＝+15.8°(c＝1；二氯甲烷)。实施例14(R)-5-(甲氧甲基)-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羟戊基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.0g(2.6mmol)反式-(R)-5-(甲氧甲基)-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羟基-1-戊烯基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮溶于30mL乙醇，在0.22g含50％水的5％钯碳存在下氢化30min。过滤后，滤液减压浓缩。残留物用含1.5％甲醇的二氯甲烷在硅胶柱上纯化，并在石油醚和异丙醚的混合物中研磨，得0.88g产物。熔点129.0～129.4℃[α]D20＝+4.9°(c＝1；二氯甲烷)。实施例15(R)-5-羟甲基-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羟戊基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮0.495g(1.27mmol)(R)-5-(甲氧甲基)-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羟戊基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮溶于5mL二氯甲烷，0℃时逐滴滴入3.8mL(3.8mmol)1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液。反应2h后，混合物用二氯甲烷稀释，并用稀氨水处理至弱碱性。分离出有机相，硫酸钠干燥，蒸发。残留物用乙酸乙酯和环己烷的混合物在硅胶柱上纯化，并在乙酸乙酯中研磨，得0.12g产物。熔点135.1～136.2℃[α]D20＝0.0°(c＝1；甲醇)。实施例16(S)-5-甲氧甲基-3-(6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮16.1. 6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-胺13.2g(0.058mol)2-氟-4-(苯基甲氧基)苄腈和1.85g(0.058mol)硫与15mL(0.58mol)氨水和50mL甲基乙二醇的混合物在高压釜中于5h内达到100℃。后减压蒸去甲基乙二醇。混合物溶于二氯甲烷，不溶物滤除，后减压蒸去溶剂。产物用60∶40的环己烷和乙酸乙酯在硅胶柱上纯化。然后，再用99∶1的异丙醚和甲醇在硅胶柱上进行二次纯化，得1.7g产物。熔点158℃16.2. [6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-基]氨基甲酸乙酯根据实施例1.6.的方法，1.19g[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-基]氨基甲酸乙酯可由1.28g(0.005mol)6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-胺制得。熔点149～150℃16.3. (S)-5-甲氧甲基-3-(6-苯基甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-基)噁唑烷-2-酮根据实施例1.7.的方法，0.4g(S)-5-甲氧甲基-3-〔6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-基〕噁唑烷-2-酮可由0.57g(1.73mmol)[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-基]氨基甲酸乙酯、0.29g(2.2mmol)(R)-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和24mg(0.17mmol)碳酸钾制得。熔点105～106℃[α]D20＝+9.9°(c＝1；甲醇)。实施例17(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-基]噁唑烷-2-酮17.1. (S)-5-甲氧甲基-3-(6-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-基)噁唑烷-2-酮2.10g(5.67mmol)(S)-5-甲氧甲基-3-(6-苯基甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-基)噁唑烷-2-酮溶于76ml二氯甲烷，溶液冷至-8℃，4小时内分三批加入8.7ml(68mmol)二甲苯胺和6.9g(0.051)mol氯化铝。混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用99∶1的二氯甲烷和甲醇在硅胶柱上纯化，并在异丙醚中研磨，得1.4g产物。熔点142～143℃17.2. (S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-基]噁唑烷-2-酮根据实施例3的方法，0.42g(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-基]噁唑烷-2-酮可由0.4g(1.43mmol)(S)-5-甲氧甲基-3-[6-羟基-1，2苯并异噻唑-3-基]噁唑烷-2-酮、0.34g(1.25mmol)4，4，4-三氟-1-溴丁烷和0.42g(3.1mmol)碳酸钾在8mL乙腈中制得。熔点78～79℃[α]D20＝+8.9°(c＝1；甲醇)。
下表汇集了本发明一些化合物的物理性质。
标注为R和/或S，及5R和/或5S的构型，指的是噁唑烷酮杂环；标注为3R、3S和4R的构型，指的是链R2。
表
>*c＝1；二甲亚砜**c＝1；甲醇本发明的化合物形成了药物测试的测试主体，该测试可测定它们对于单胺氧化酶A和单胺氧化酶B的抑制能力。
MAO-A和MAO-B在体外的活性，依照C.Fowler和M.Strolin-Benedetti在J.Neurochem，40，1534-1541(1983)中描述的方法，用小鼠大脑的匀浆作为酶源来测量。
标准化验包含将小鼠大脑在20体积0.1M磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中匀浆化，及将100μl匀浆(5mg组织)，在被测试抑制剂不存在或以各种浓度存在时，在37℃预保温20min。反应通过加入[14C]5-羟色胺([14C]5HT，最终浓度为125μM)开始，以测量MAO-A的活性，或加入[14C]苯基乙胺([14C]PEA，最终浓度为8μM)开始，以测量MAO-B的活性，最终体积均为500μl。在[14C]5HT的情况下保温5min及在[14C]PEA的情况下保温1min后，反应通过加入200μl 4N盐酸终止。然后将由氧化去胺作用得到的放射性代谢物，通过萃取到有机相中，与未转化底物分离，再通过测量放射性将其定量。
对于MAO-A和MAO-B的抑制活性，分别由抑制常数Ki(MAO-A)和Ki(MAO-B)给出。
对本发明的化合物来说，Ki(MAO-A)值分布于15nM和大于1μM之间，Ki(MAO-B)值分布于1nM和大于1μM之间。
本发明的某些化合物的Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B)的比例为103数量级时，可以作为MAO-B的选择性抑制剂。
然而，其它化合物的Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B)的比例小于10时，可以作为MAO-A和MAO-B的混合抑制剂。
得到的结果显示，本发明的化合物可以用于MAO-B的选择性抑制剂或MAO-A和MAO-B的混合抑制剂的制备。这些药物，特别地，用于以下方面的治疗各种的抑郁状态、老年精神抑郁、意志减弱、社会恐惧、情绪失常；用于常见大脑行为的改善，用于神经衰弱症的预防和治疗，如帕金森症、阿耳茨海默氏病及所有记忆失常；用于紧张、恐慌发作；用于治疗对烟草、酒精和/或毒品的依赖性和停药反应及食欲减退。
本发明的化合物，与赋形剂相结合，可以以口服、非肠道或直肠用药的制剂提供，其形式例如，普通药片、包衣药片、胶囊、溶液、浊液或栓剂。
口服的话，有效成分的，每日剂量可以高达50mg/kg，可以一次或多次用药。
非肠道或直肠用药的话，每日剂量可以高达10mg/kg，可以一次或多次用药。
附录1
附录2
附录3
附录权利要求
1.通式(I)
的5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，其中X代表氧原子、硫原子或NR基团，R是氢原子或直链或支链C1-C4烷基链，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表(i)R3O基团，其中R3代表氢原子，或苄基，它任选地被卤原子或硝基或亚甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羟丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，或(ii)-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基团，其中R4代表氢原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羟丙基，它们以对映体或非对映异构体的形式，或这些不同形式的混合物，包括外消旋混合物，的形式存在。
2.通式(I)的5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，其中X代表氧原子、硫原子或NR基团，R是氢原子或直链或支链C1-C4烷基链，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表R3O基团，其中R3代表氢原子，或苄基，它任选地被卤原子或硝基或亚甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羟丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，它们以对映体或非对映异构体的形式，或这些不同形式的混合物，包括外消旋混合物，的形式存在。
3.通式(I)的5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，其中X代表氧原子、硫原子或NR基团，R是氢原子或直链或支链C1-C4烷基链，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基团，其中R4代表氢原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羟丙基，它们以对映体或非对映异构体的形式，或这些不同形式的混合物，包括外消旋混合物，的形式存在。
4.通式(I)的5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，其中X代表氧原子，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表(i)R3O基团，其中R3代表氢原子，或苄基，它任选地被卤原子或硝基或亚甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羟丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，或(ii)-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基团，其中R4代表氢原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羟丙基，它们以对映体或非对映异构体的形式，或这些不同形式的混合物，包括外消旋混合物，的形式存在。
5.通式(I)的5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，其中X代表氧原子，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表羟基，或苯甲氧基，它任选地被卤原子或硝基或亚甲二氧基取代，或代表4，4，4-三氟丁氧基或4，4，4-三氟-3-羟丁氧基，它们以对映体或非对映异构体的形式，或这些不同形式的混合物，包括外消旋混合物，的形式存在。
6.(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮。
7.式(I)的化合物的制备方法，化合物中X代表氧原子、硫原子或NR基团，R是氢原子或直链或支链C1-C4烷基链，R1代表甲基，并且R2代表R3O基团，其中R3代表氢原子，或苄基，它任选地被卤原子或硝基或亚甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羟丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，其特征在于式(II)
的化合物在碳酸钾存在下，用式(IIIa)
4-甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮的4(R)或4(S)异构体之一处理，以得到式(Ia)
化合物的5(S)或5(R)异构体，它通过催化氢化，或在路易斯酸的存在下脱苄基，以得到式((Ib)，
R1＝CH3R1＝CH3)化合物的5(S)或5(R)异构体。然后或者可以在碳酸钾的存在下，用通式为R3Y的化合物处理，其中R3如式(I)所定义，除了不代表氢和未取代的苄基，Y是一个离去基团，如氯原子或溴原子或对甲苯磺酰氧基；或者在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，用通式为R3OH的化合物处理，其中R3如上定义，用如上两种方法之一，得到式((Ic)，R1＝CH3)
R1＝CH3化合物的5(S)或5(R)异构体，并且，必要的话，X＝NCH3的化合物用过氧化苯甲酰处理，以制备式(Ih)的化合物，其中X＝NH
8.式(I)的化合物的制备方法，化合物中R1代表氢原子，取代基X和R2定义同上，其特征在于式(II)的化合物
6-苯基甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-氨基甲酸乙酯在碳酸钾的存在下，用式(IIIb)
4-苯基甲氧甲基-1，3-二氧戊环-2-酮的4(R)或4(S)异构体之一处理，以得到式(VI)的化合物
的5(S)或5(R)异构体，式(VI)的异构体通过催化氢化脱苄基，得到式((Ib)，R1＝H)化合物
R1＝H的5(S)或5(R)异构体，接着在碳酸钾的存在下，用通式为R3Y的化合物处理，其中R3如式(I)所定义，但是不代表氢，Y是一个离去基团，如氯原子或溴原子或对甲苯磺酰氧基，得到式((Ic)，R1＝H)化合物
R1＝H的5(S)或5(R)异构体
9.通式(I)的化合物的制备方法，化合物中X代表氧原子、硫原子或NR基团，R是氢原子或直链或支链C1-C4烷基链，R1代表氢原子或甲基，并且R2代表-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基团，其中R4代表氢原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羟丙基，其特征在于包含有以下步骤用三氟甲磺酸酐处理式((Ib)R1＝CH3)的化合物；
将得到的式(IV)的化合物
在氯化锂和四(三苯基膦)钯存在下与三丁基乙烯基锡反应；将式(Id)的化合物
用臭氧处理，然后用二甲硫醚处理；将式(V)
的化合物在碳酸钾的存在下，与通式为R4CH2PPH3+I-的三苯基磷鎓碘盐反应，其中R4如上文式(I)所定义，但是不代表氢；将式(Ie)的化合物，
在催化剂存在下用氢气还原，以得到式(If)的化合物，
其中R4如上定义；最后用三溴化硼处理该化合物，以得到式(Ig)的化合物
10.药物，其特征在于它由权利要求1的式(I)的化合物组成。
11.药物组合物，其特征在于它包含与任何合适的赋形剂相结合的权利要求1的式(I)的化合物。
全文摘要
本发明涉及异吲哚衍生物,更具体而言涉及5－(羟甲基)噁唑烷－2－酮衍生物,它的3位被吲唑、苯并异噁唑或苯并异噻唑环体系取代,涉及它们的制备方法和它们在医疗上的应用。
文档编号A61K31/427GK1191534SQ9619571
公开日1998年8月26日 申请日期1996年5月28日 优先权日1995年6月2日
发明者S·耶哈姆, F·普赫, P·布尔尼尔 申请人:合成实验室公司