专利名称：作为神经激肽受体拮抗剂的1－苯甲酰基－2－(吲哚基－3－烷基)－哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的哌嗪衍生物及其药物上可接受的盐。
更具体说，本发明涉及具有药理活性如速激肽拮抗作用，尤其物质P拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等的新的哌嗪衍生物及其药物上可接受的盐，涉及其制备方法、含有这类化合物的药物组合物，以及这类化合物作为药剂的用途。
因此，本发明的一个目的是提供具有药理活性如速激肽拮抗作用，尤其物质P拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等的新的和有用的哌嗪衍生物及其药物上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种制备所述哌嗪衍生物及其盐的方法。
本发明的再一个目的是提供一种含有作为活性成分的所述哌嗪衍生物及其药物上可接受的盐的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供所述哌嗪衍生物或其药物上可接受的盐作为速激肽拮抗剂，尤其物质P拮抗剂、神经激肽A拮抗剂或神经激肽B拮抗剂的用途，用于治疗或预防人类或哺乳动物中由速激肽介导的疾病，例如，呼吸疾病如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等；眼病如结膜炎、春季(卡他性)结膜炎等；皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹及其它湿疹样皮炎等；炎性疾病如类风湿关节炎、骨关节炎等；疼或痛(如偏头痛、头痛、牙痛、癌痛、背痛等)；等等。
发明公开本发明的目的化合物是下式(I)的化合物
即(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-〔N-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基甲酰基甲基〕-哌嗪，或其富马酸盐，即(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-〔N-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基甲酰基甲基〕-哌嗪富马酸盐〔以下简称为(If)〕。
本发明的其他目的化合物可用如下通式(Ig)所示的化合物或其药物上可接受的盐代表
其中R1是三卤(低级)烷基，R2是三卤(低级)烷基，R3是吲哚基(低级)烷基，-A-是-CH2-或
，以及-R4是
其中R5是氢或低级烷氧羰基，R6是氢或低级烷酰基，R7是氢、低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基(低级)烷酰基、环(低级)烷基羰基、芳酰基或低级烷基磺酰基。
按照本发明，所述目的化合物可通过下列方案所说明的方法来制备。方法1
方法2
或其盐，但不是其富马酸盐
方法3
方法4
其中R1、R2、R3和R4的定义同上；-A1-是-CH2-；以及W是离去基团。
起始化合物和目的化合物的适用的盐及药物上可接受的盐是一般的无毒性的盐，包括酸加成盐，例如有机酸的盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)，或与氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐，或金属盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)，铵盐，有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-苄基亚乙基二胺盐等)，或类似的盐。
在本说明书的上述及随后的叙述中，包括在本发明范围内的各个定义的适用例子和具体说明详细解释如下。
“低级”这一术语是指1-6个，优选1-4个碳原子，除非另有指明。
在术语“吲哚基(低级)烷基”和“低级烷基磺酰基”中适用的“低级烷基”和“低级烷基部分”是含1-6个碳原子的直链或支化基团，可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。
适用的“三卤(低级)烷基”可以包括三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基等。
在术语“低级烷氧羰基”和“低级烷氧基(低级)烷酰基”中适用的“低级烷氧基”和“低级烷氧基部分”可以包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
在术语“低级烷氧基(低级)烷酰基”中适用的“低级烷酰基”和“低级烷酰基部分”可以包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、新戊酰基等。
在术语“环(低级)烷基羰基”中适用的“环(低级)烷基部分”可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
适用的“芳酰基”可以包括苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等。
适用的“离去基团”可以包括羟基、由羟基衍生的活性基团等。
适用的“由羟基衍生的活性基团”可以包括酸残基等。
适用的“酸残基”可以包括卤素(如氟、氯、溴、碘)、酰氧基(如乙酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等。
下面详细解释制备本发明目的化合物的方法1-4。
方法1目的化合物(I)或其盐可通过使化合物(II)或其羧基上的活性衍生物或其盐与化合物(III)或其氨基上的活性衍生物或其盐反应制备。
化合物(II)中羧基上的适用的活性衍生物可以包括酰氯、酸酐、活化酰胺、活化酯，等。
适用的活性衍生物的例子可以是酰基氯；酰基叠氮；与酸例如取代的磷酸〔如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化磷酸等〕、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸〔如甲磺酸等〕、脂族羧酸〔如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸，等〕或芳族羧酸〔如苯甲酸，等〕形成的混合酸酐；对称酸酐；用咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑活化的酰胺；或活化的酯〔如氰甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚胺基甲基〔(CH3)2N+＝CH-〕酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯偶氮基苯基酯、苯硫酯、对硝基苯硫酯、对甲苯硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等〕，或与N-羟基化合物〔如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酯、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等〕形成的酯等。根据所使用的化合物(II)的种类可任选地从上述选择活性衍生物。
化合物(III)的氨基上适用的活性衍生物可以包括由化合物(III)与羰基化合物如醛、酮或类似的化合物反应生成的席夫碱类型的亚氨基或其互变烯胺类型的异构体；由化合物(III)与甲硅烷基化合物如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)脲或类似的化合物反应生成的甲硅烷基衍生物；由化合物(III)与三氯化磷或光气及类似物反应生成的衍生物。
该反应通常在常用溶剂中进行，例如在水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、丙酮、2-丁酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它对该反应不产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
在该反应中，当化合物(II)以游离酸形式或其盐形式使用时，该反应优选地在常用的缩合剂存在下进行，例如在N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺、 N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺、二苯基烯酮-N-环己基亚胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、三烷基亚磷酸酯、乙基多磷酸盐、异丙基多磷酸盐、氧氯化磷(磷酰氯)、三氯化磷、二苯基磷酰叠氮、亚硫酰氯、草酰氯、卤甲酸低级烷基酯〔如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等〕、三苯膦、2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐、氢氧化2-乙基-5-(间-磺基苯基)异噁唑鎓分子内盐、1-(对-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑、1-羟基苯并三唑、所谓的Mukaiyama试剂如碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐本身或与1-羟基苯并三唑的组合物、由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、氧氯化磷等反应制备的所谓Vilsmeier试剂、或类似的缩合剂，或其混合物中进行。
该反应也可以在无机碱或有机碱如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺，或类似的碱存在下进行。
反应温度并不严格，反应通常在冷却或温热的条件下进行。
方法2目的化合物(If)可通过使化合物(I)或其盐(富马酸盐除外)与富马酸反应来制备。
该反应通常在常用溶剂中进行，例如在水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、丙酮、2-丁酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它对该反应不产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
反应温度并不严格，反应通常在冷却或温热的条件下进行。
方法3目的化合物(Ig′)或其盐可通过使化合物(IV)或其亚胺基上的活性衍生物或其盐与化合物(V)或其盐反应来制备。
化合物(IV)的亚胺基上的适用活性衍生物可以包括由化合物(IV)与羰基化合物如醛、酮或类似的化合物反应生成的席夫碱类型的亚氨基或其互变烯胺类型的异构体；由化合物(IV)与甲硅烷基化合物如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)脲或类似的化合物反应生成的甲硅烷基衍生物；由化合物(IV)与三氯化磷或光气及类似物反应生成的衍生物。
该反应通常在溶剂中进行，例如在醇〔如甲醇、乙醇等〕、二氯甲烷、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二乙醚或任何其它对该反应不产生不利影响的溶剂中进行。
该反应可以在无机碱或有机碱的存在下进行，例如可在碱金属氢氧化物〔如氢氧化钠、氢氧化钾等〕、碱金属碳酸盐〔如碳酸钠、碳酸钾等〕、碱金属碳酸氢盐〔如碳酸氢钠、碳酸氢钾等〕、碱金属氢化物〔如氢化钠、氢化钾等〕、三(低级)烷基胺〔如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺等〕、吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶、卢剔啶、4-二甲基氨基吡啶等〕，或类似的碱中进行。在所使用的碱为液体的情况下，该碱也可用作溶剂。
反应温度并不严格，反应可在冷却下、在室温下或在温热或加热的条件下进行。
方法4化合物(Ig″)或其盐可以通使化合物(IV)或其亚胺基上的活性衍生物或其盐与化合物(VI)或其羧基上的活性衍生物或其盐反应来制备。
该反应可按制备10中所叙述的方式或其类似的方式进行。
本发明的目的化合物有药理学活性，例如速激肽拮抗作用，特别是物质P拮抗作用、神经激肽A拮抗作用或神经激肽B拮抗作用，因而可用于治疗或预防速激肽介导的疾病、尤其物质P介导的疾病，例如，呼吸疾病如哮喘、支气管炎(如慢性支气管炎、急性支气管炎和扩散性全支气管炎等)、鼻炎、咳嗽、咳痰等；眼病如结膜炎、春季(卡他性)结膜炎等；皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹及其它湿疹样皮炎等；炎性疾病如类风湿关节炎、骨关节炎等；疼或痛(如偏头痛、头痛、簇状头痛、牙痛、癌痛、背痛、神经痛等)；等等。
进而，预期本发明的目的化合物还可用于治疗或预防眼病，如青光眼、眼色素层炎等；胃肠疾病，如溃疡、溃疡性结肠炎、刺激性肠综合征、食物过敏反应等；炎性疾病，如肾炎等；循环性疾病，如高血压、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、雷诺病等；癫痫；痉挛性麻痹；频尿；膀胱炎；膀胱逼肌反射亢进；尿失禁；帕金森病；痴呆；与艾滋病有关的痴呆；阿尔茨海默病；唐氏综合征；亨廷顿舞蹈病；类癌瘤综合征；与免疫增强或抑制有关的失调；幽门螺杆菌或另一种螺旋脲酶阳性革兰阴性菌引起的失调；晒伤；血管生成或由血管生成引起的疾病；等等。
进一步预期，本发明的目的化合物还可用于治疗或预防慢性阻塞性肺病，尤其慢性肺气肿、虹膜炎；增生性玻璃体视网膜病；牛皮癣；炎性肠疾病、尤其节段性回肠炎；肝炎、冻伤、烧伤、带状疱疹或糖尿病性神经病的表面疼痛；血脂过多伴随的腱痛；手术、尤其乳房切除术后的神经瘤；阴道前庭炎；与血液渗析相联系的痒病；扁平苔癣；喉咽炎；支气管扩张；粉尘病；百日咳；肺结核；膀胱纤维变性；呕吐；精神性疾病，尤其焦虑、抑郁、精神抑郁性失调和精神分裂症；脱髓鞘疾病，例如多发性硬化和肌萎缩性(脊髓)侧索硬化；吗啡脱瘾弱化；浮肿，例如热伤引起的浮肿；小细胞癌，尤其小细胞肺癌(SCLC)；超敏反应失调，例如毒常青藤(poisonivy)；纤维化和胶原疾病，例如硬皮病和嗜曙红片吸虫病；反射交感神经营养不良，例如肩/手综合征；瘾性失调，例如酒精中毒；与应激反应有关的躯体失调；风湿性疾病，例如纤维变性；等等。
为了治疗目的，本发明的目的化合物可以以医药制剂形式使用，其中含有作为有效成分的所述化合物之一，并掺合医药上可接受的载体，例如，适合于经口给药、非经肠给药、外部给药(包括局部给药)、经肠给药、经静脉内给药、经肌内给药、吸入式给药、经鼻给药、经关节内给药、经脊柱内给药、经气管给药或经眼给药的有机或无机固体或液体赋形剂。医药制剂可以是固体、半固体或液体的，例如，胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶剂、带剂、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、悬浮液剂、乳液剂等。如果希望，这些制剂中还可以包括辅助性物质、增溶剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂及其它常用添加剂。
虽然这些目的化合物的剂量将因患者的年龄和病情而异，但这些目的化合物约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的平均单一剂量就可以有效地用于治疗速激肽介导的疾病，例如哮喘等。一般来说，每天的给药量可以在0.1mg/躯体-约1000mg/躯体之间。
为了说明这些目的化合物的有用性，以下说明本发明的代表性化合物的药理学试验数据。
以下试验化合物显示，以0.1μg/ml的浓度，对与h-NK1受体结合的125I-BH-物质P的抑制率达90％以上。
试验化合物实例2的目的化合物与h-NK1受体结合的125I-BH-物质P试验方法与h-NK1受体结合的125I-BH-物质P(a)粗CHO细胞膜制剂收取永久性表达h-NK1受体的CHO细胞，在一种缓冲剂(0.25M蔗糖，25mM Tris-HCl pH7.4，10mM MgCl2，1mM EDTA，5μg/ml p-APMSF)中在4℃用一台Dounce匀化器匀化。匀化物离心分离(500xg，10分钟)，片状沉淀物重新悬浮于相同缓冲剂中、匀化和离心分离。两次上清液合并，离心分离(100,000xg，1小时)。这样分离的粗细胞膜重新悬浮于缓冲剂(25mM Tris-HCl pH7.4，10mM MgCl2，1mM EDTA，5μg/ml p-APMSF)中，在-80℃贮存直至使用。
(b)与制剂膜结合的125I-BH-物质P细胞膜(6μg/ml)与125I-BH-物质P(0.1nM)一起，有或无试验化合物，在0.25ml培养基2(50mM Tris-HCl pH7.4，5mM MnCl2，20μg/ml抑糜蛋白酶素，40μg/ml杆菌肽，4μg/ml leupeptin，5μg/mlp-APMSF，200μg/ml BSA)中，在22℃培养90分钟。在培养期结束时，内容物用一个Wahtman GF/C玻璃过滤器(使用前用0.1％聚乙烯亚胺预处理3小时)在吸气下迅速过滤。然后，每个过滤器都用5ml缓冲剂(50mM Tris-HCl pH7.4，5mM MnCl2)洗涤4次。用自动γ计数器(Packerd RIASTAR 5420A)进行放射性计数。表述的数据全部是定义为可用3μM无标记物质P置换的那种特定结合。
此外，本发明的目的化合物，尤其化合物(If)，在稳定性等方面也是优异的。
实例给出以下制备和实例，是为了更详细地说明本发明。制备1
在氮气氛中往N2-(叔丁氧羰基)-N′-甲酰基-D-色氨酸(3.99g)和N-苄基对羟苯基甘氨酸苄酯盐酸盐(3.50g)在二氯甲烷(70ml)中的混合物中加入三乙胺(5.85ml)。在室温下往该混合物中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(3.67g)，然后将所形成的混合物搅拌2小时。反应完毕后，加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)。分离出有机层，依次用0.5N盐酸(10ml)、水(10ml)、碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，再用硫酸镁干燥。在溶剂蒸发之后，残留物用硅胶柱(140g)提纯，用甲苯和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脱，得到油状的(2R)-N-苄基-N-苄氧羰基甲基-2-(叔丁氧羰氨基)-3-(N-甲酰基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(6.41g)。
IR(CHCl3)3300，2970，1740，1700，1644，1604cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.89，1.22和1.29(9H，3s)；2.80-3.10(2H，m)；3.95-4.25(2H，m)；4.40-4.90(3H，m)；4.95-5.20(2H，m)；7.05-7.75(15H，m)；7.98 and 8.22(1H，2 br s)；9.22和9.61(1H，2 brs)MASS570(M+1)制备2
往制备1的目的化合物(6.39g)在二氯甲烷(50ml)中的冰冷却的溶液中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(50ml)。该混合物在同样的温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。在溶剂蒸发之后，让残留物在二氯甲烷(50ml)和碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配。分离出有机层，用硫酸镁干燥，并过滤。在室温下往滤液中加入三乙胺(1.67ml)，将混合物搅拌1.5小时。蒸发后，残留物用二异丙醚研制，过滤收集及干燥后得到(3R)-1-苄基-3-(N-甲酰基-1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪-2，5-二酮(3.93g)。
mp176-178℃IR(液体石蜡)3250，1709，1648，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.95-3.30 and 3.35-3.70(4H，2m)；4.22(1H，d，J＝14.6Hz)；4.30-4.40(1H，m)；4.54(1H，d，J＝14.9Hz)；6.80-7.75(9H，m)；7.95-8.50(2H，m)；9.20和9.65(1H，2br s)制备3
往制备2的目的化合物(3.89g)在甲醇(175ml)和四氢呋喃(50ml)的混合物中的冰冷却的溶液中加入0.1N氢氧化钠水溶液(108ml)。该混合物在同样温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌1.5小时。在溶剂蒸发之后，残留物用二氯甲烷萃取。有机层用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。溶剂蒸发后得到(3R)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪-2，5-二酮(3.68g)。
mp207-208℃IR(液体石蜡)3402，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.68(1H，d，J＝17.2Hz)；3.04(1H，dd，J＝14.4和4.4Hz)；3.20-3.40(2H，m)；4.24(1H，s)；4.10-4.40(2H，m)；6.75-7.60(10H，m)； 8.35(1H，s)；10.94(1H，s)MASS334(M+1)制备4
在0℃在氮气氛中往氢化锂铝(0.77g)在四氢呋喃(40ml)中的悬浮液中滴加制备3的目的化合物(3.40g)的四氢呋喃(40ml)溶液。该混合物在室温下搅拌50分钟，在回流温度下搅拌1小时。所得混合物用四氢呋喃(60ml)稀释，并冷却至0℃。慢慢加入水(3.0ml)和15％氢氧化钠水溶液(0.8ml)。过滤取出所生成的不溶无机物质，并用四氢呋喃洗涤。将滤液和洗涤液合并，在减压下蒸发，得到油状的(3R)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(3.68g)。IR(CHCl3)3240，3040，2900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.00和2.30-2.45(2H，2m)；2.50-3.00(7H，m)； 3.25-3.60(3H，m)；6.80-7.60(10H，m)；10.80(1H，s)MASS306(M+1)制备5
在室温下，在氮气氛中往3，5-二(三氟甲基)苯甲酸(1.15g)和(3R)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(1.61g)在二氯甲烷(80ml)中的混合物中加入三乙胺(1.55ml)。然后加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(1.37g)，在室温下将该混合物搅拌2.5小时。将所得混合物倒入水(20ml)中。有机层依次用0.5N盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下蒸发之后残留物用硅胶柱进行色谱提纯，用甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作洗脱剂，得到(2R)-4-苄基-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.87g)。呈浆状物形式。
IR(CHCl3)3430，3300，3000，2910，2800，1630-1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90-2.40(2H，m)；2.70-3.90(8H，m)；4.25-4.40和4.75-4.90(1H，m)；6.50-7.45(10H，m)；7.50-8.25(3H，m)；10.77(1H，s)MASS546(M+1)
制备6
(2R)-4-苄基-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(5.20g)、甲酸铵(1.50g)和10％Pd/炭(0.52g)在乙醇(50ml)中的混合物在氮气氛中回流7.5小时。让反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土层过滤。滤液在减压下浓缩，残留物用硅胶柱提纯，用二氯甲烷和甲醇(20∶1)的混合物洗脱，得到(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(2.67g)浆状物。
IR(CHCl3)3280，2900，1622cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.50-3.50(9H，m)；3.6-4.8(1H，m)；6.55-7.40(5H，m)；7.50-8.22(3H，m)；10.84(1H，s)MASS456(M+1)制备7(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(1.5g)、2-溴乙酸苄酯(0.79g)、三乙胺(0.55ml)和四氢呋喃(15ml)在室温下搅拌过夜。过滤移出所形成的不溶物质，滤液在减压下浓缩。残留物用硅胶柱进行色谱提纯，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)的混合物洗脱，得到(2R)-4-(苄氧羰基甲基)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(1.92g)。
D21-11.6°(C＝1.0，MeOH)IR(净相)3600-3100，1735，1626，1275，1129，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.20-5.20(13H，m)； 6.60-8.20(13H，m)；10.85(1H，br s)MASS604(M+1)，454制备8(2R)-4-(苄氧羰基甲基)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(1.86g)、10％Pd/炭(0.186g)和四氢呋喃(93ml)的混合物在氢气氛围(1大气压)中搅拌17小时。过滤除去催化剂，滤液浓缩。残留物用乙醚研制，得到(2R)-4-(羧甲基)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.83g)白色粉末。
D19-3.0°(C＝0.5，DMF)mp152-156℃IR(液体石蜡)3600-3100，1654，1630，1277，1196，1130cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20-5.20(11H，m)； 6.60-8.20(8H，m)；10.85(1H，s)MASS514(M+1)制备9往(2R)-2-苄基-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕哌嗪(0.3g)和三乙胺(0.39ml)在二甲基甲酰胺(8ml)中的冰冷却的混合物中加入3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.12g)。在同样温度下将反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。再加入额外的三乙胺(0.39ml)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.12g)，将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液浓缩后进行硅胶柱色谱提纯，用甲苯和乙酸乙酯(5∶1)的混合物洗脱。洗出液用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到(2R)-2-苄基-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪二盐酸盐。
mp164-168℃[α]D25+9.1°(C＝1.0，MeOH)IR(液体石蜡)3700-3100，2700-2000，1630，1270，1120，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.40(11H，m)；6.85-6.90(1H，m)；7.10-7.40(4H，m)；7.46(1H，s)；7.75(1H，s)；7.90-8.00(1H，m)；8.19-8.23(1H，m)；8.66-8.70(1H，m)；8.88-8.91(1H，m)；9.09(1H，s)MASS508(M+1)(游离)制备10
在室温下在氮气氛围中往(2R)-2-苄基-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕哌嗪(0.3g)和2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(0.13g)在含有三乙胺(0.25ml)的二氯甲烷(8ml)中的搅拌着的混合物中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(0.22g)。搅拌5小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。脱除溶剂后，残留物用硅胶柱进行色谱提纯，用氯仿/甲醇(50∶1)洗脱，得到(2R)-2-苄基-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基〕哌嗪(0.34g)白色粉末。
mp201-210℃[α]D27+27.6°(C＝1.0，MeOH)IR(液体石蜡)3270，1630，1276，1115，900，737cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.00(11H，m)； 6.7 0-7.70(12H，m)；8.10-8.20(1H，m)；10.85-11.10(1H，m)MASS574(M+1)，417
制备11在0℃往(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.1g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(0.05ml)。所得混合物在同样温度下搅拌50分钟，然后在减压下浓缩。过滤收集所得粉末，用乙醚洗涤，得到(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪盐酸盐(0.1g)。
IR(液体石蜡)3340，1648cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.9-3.9(8H，m)；3.9-5.2(1H，m)；6.57-7.50(5H，m)；7.50-8.30(3H，m)；9.40-10.00(2H，m)；10.96(1H，s)MASS456(M+1)(游离)制备12在0℃在搅拌下往(2R)-4-(2-氨基乙基)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪二盐酸盐(110mg)、三乙胺(0.2ml)在二氯甲烷中的混合物中加入甲磺酰氯(0.1ml)。搅拌1小时后将反应混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并进行干燥。溶剂真空蒸发后，残留物用硅胶柱色谱法提纯，用二氯甲烷和甲醇(40∶1)的混合物洗脱，然后用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(3，4-二甲基苄基)-4-〔2-(甲磺酰基氨基)乙基〕哌嗪盐酸盐(50mg)。
mp＞220℃[α]D22+0.2°(C＝0.5，DMF)IR(液体石蜡)3350，2700-2400，1645，1500，1450，1380cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10 and 2.18(6H，2s)；2.7-5.2(17H，m)；6.6-7.7(5H，m)；8.1-8.2(1H，m)；11.05-11.4(1H，m)MASS566(M+1)(游离)
实例1在室温下在搅拌下往(2R)-4-(羧甲基)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(1g)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.29g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.41g)。在室温下搅拌15分钟后加入1-氨基-4-甲基哌嗪(320mg)，并在同样温度下再搅拌5小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠(1.8g)的水(100ml)溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，每次用20ml。将有机层合并，用盐水(30ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发器脱除溶剂。粗产物用色谱法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)提纯，得到浅红色粉末状的(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-〔N-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基甲酰基甲基〕哌嗪(0.94g)。
IR(液体石蜡)3180，1680，1630，1276，1170，1130，1005，897cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.16(3H，s)；2.0-5.0(19H，m)；6.6-8.2(8H，m)； 8.47，8.77(1H，2s)；10.85(1H，s)实例2将(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-〔N-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基甲酰基甲基〕哌嗪(10.89g)和富马酸(2.07g)溶解在70℃乙醇(50ml)中。冷却后将所得溶液在减压下浓缩，得到粉末(13.18g)。将该粉末(9.68g)溶解在回流温度下的2-丁酮(194ml)中，在室温下将该溶液进行搅拌，得到结晶体，过滤收集该结晶体，干燥后得到(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-〔N-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基甲酰基甲基〕哌嗪富马酸盐(7.94g)。
mp169.5-171℃IR(液体石蜡)3220，1700，1653，1630，1275，1217，1168，1122，979，894，730cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.23，2.26(3H，2s)；2.10-4.93
(19H，m)；6.60(2H，s)；6.54-8.23(8H，m)；8.50，8.85(1H，2s)；10.85(1H，s)实例3化合物(If)，即(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-〔N-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基甲酰基甲基〕哌嗪富马酸盐也可按照下面方案制得
实例4将(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(120mg)、4-氯甲基-2-(2-甲氧基乙基羰基氨基)三唑(70mg)和粉状碳酸氢钠(27mg)在干燥二甲基甲酰胺中的混合物搅拌5小时，在60℃搅拌20分钟。将反应混合物倒入水中，过滤收集形成的沉淀物。粗产品用硅胶柱色谱法提纯，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)的混合物洗脱。流出物在减压下蒸发，然后用17.6％氯化氢乙醇溶液(0.12ml)处理，得到(2R)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[[2-(3-甲氧基丙酰基氨基)噻唑-4-基]甲基]哌嗪盐酸盐(140mg)。
D22-34.0°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3650-3100，2750-2000，1635，1275，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.20(18H，m)；6.60-8.21(9H，m)；10.90-11.00(1H，m)；11.20-12.00(1H，m)；12.19(1H，s)MASS654(M+1)(游离)实例5用类似于“方法”栏中指出的各实例号或制备号的方式制备了下列哌嗪衍生物(表1)。各目的化合物的物理性质列于表后。
表1
表1(续)
表1(续)
实例5化合物的物理性质实例5-1)mp185-189℃[α]D2430.2°(c＝0.5，Me0H)IR(液体石蜡) 3660-3100，2800-2000，1635，1545，1276，1183，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36-5.10(14H，m)；6.59-8.22(10H，m)，10.90-11.00(1H，m)；12.15(1H，s)MASS610(M+1)(游离)，456实例5-2)[α]D22-33.4°(c＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡) 3650-3100，2800-2000，1715，1635，1555，1274，1130,900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)；2.73-5.10(13H，m)，6.60-8.30(9H，m)；10.90-11.00(1H，m)；11.81(1H，br s)MASS640(M+1)(游离)，456实例5-3)[α]D22-42.0°(c＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3600-3100，2750-2000，1635，1540，1277，
1175，1130cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73-5.20(11H，m)；6.59-8.21(14H，m)；10.90-11.00(1H，m)；12.69(1H，s)MASS672(M+1)(游离)，456实例5-4)[α]D22-24.2°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡) 3650-3100，2750-2000，1635，1540，1276，1170，1129，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.23(9H，s)； 2.73-5.10(11H，m)；6.50-8.20(9H，m)；10.80-11.00(1H，m)；11.84(1H，s)MASS652(M+1)(游离)，456实例5-5)[α]D22-35.8°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3650-3100，2750-2000，1635，1540，1276，1170，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80-1.00(4H，m)；1.90-2.00(1H，_m)；2.73-5.15(11H，m)； 6.60-8.21(9H，m)；10.90-11.00(1H，m)；12.43(1H，m)MASS636(M+1)(游离)，456实例5-6)[α]D22-30.4°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3650-3100，2750-2000，1635，1542，1275，1170，1131，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝7.4Hz)；1.56-1.67(2H，m)； 2.40-2.50(2H，m)； 2.73-5.15(11H，m)；6.56-8.21(9H，m)；10.90-10.94(1H，m)；12.12(1H，s)MASS638(M+1)(游离)实例5-7)[α]D22-34.0°(C＝0.5，MeOH)
IR(液体石蜡)3650-3100，2750-2000，1635，1543，1277，1170，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.08(3H，t，J＝7.4Hz)；2.43-2.50(2H，m)； 2.73-5.15(11H，m)； 6.55-8.21(9H，m)；10.90-10.94(1H，m)；12.11(1H，s)MASS624(M+1)(游离)实例5-8)[α]D22-15.2°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3600-3100，2750-2000，1635，1278，1172，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73-5.20(11H，m)； 6.60-8.52(11H，m)；10.94(1H，s)MASS596(M+1)(游离)，456实例5-9)[α]D22-20.6°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3650-3100，2750-2000，1635，1276，1170，1129，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.09(3H，s)；2.73-5.20(11H，m)；6.60-8.20(11H，m)；10.46(1H，s)；10.91(1H，s)MASS604(M+1)(游离)实例5-10)[α]D22-13.0°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3650-3050，2750-2000，1685，1636，1524，1275，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.31(3H，t，J＝6.5Hz)；2.24(3H，s)；2.73-5.20(13H，m)； 6.66-8.25(8H，m)；10.94(1H，s)，12.71(1H，s)MASS682(M+1)(游离)实例5-11)[α]D18-20.8°(C＝0.5，MeOH)IR(净相)3700-3000，1615，1515，1272，1125，
900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.00-5.00(13H，m)；6.38-8.20(9H，m)；10.80(1H，s)MASS568(M+1)，456实例5-12)[α]D22-10.4°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3650-3100，2750-2000，1635，1277，1130cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.00-5.20(11H，m)；6.60-8.30(11H，m)；10.95(1H，s)MASS568(M+1)(游离)，456实例5-13)[α]D22-31.8°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3270，2750-2000，1637，1531，1279，1124，964cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73-5.15(14H，m)；6.60-8.25(10H，m)；10.89(1H，s)MASS646(M+1)(游离)，568，456实例5-14)[α]D2311.8°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3650-3100，1625，1543，1275，1130cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.09-2.11(3H，m)；2.52-5.00(11H，m)，6.63-8.20(9H，m)；10.85(1H，s)；12.07(1H，s)MASS638(M+1)，456实例5-15)[α]D18-51.6°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3650-3100，2750-2000，1634，1540，1274，1170，1127，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.31(3H，s)；2.73-5.35(11H，m)；6.63-8.25(8H，m)；10.94-11.00(1H，m)；13.20(1H，
s)MASS611(M+1)(游离)实例5-16)[α]D22-23.4°(C＝0.5，MeOH)IR(液体石蜡)3650-3000，2750-2000，1620，1274，1175，1128，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，2.60-5.10(16H，m)；6.50-8.21(9H，m)；10.91(1H，s)；11.50-11.90(1H，br s)MASS638(M+1)(游离)
权利要求
1.下式所示的化合物或其富马酸盐
2.权利要求1所述的化合物，该化合物是下式所示的化合物
3.制备下式所示化合物
或其富马酸盐的方法，该方法包括(1)使下式所示的化合物
或其羧基上的活性衍生物或其盐与下式所示的化合物
或其氨基上的活性衍生物或其盐反应，得到下式所示的化合物
或其富马酸盐，或(2)使下式所示的化合物
或其盐(其富马酸盐除外)与富马酸反应，得到下式所示的化合物
4.一种药物组合物，其中包含作为活性成分的权利要求1的化合物，并结合有药物上可接受的、基本上无毒的载体或赋形剂。
5.一种治疗或预防由速激肽介导的各种疾病的方法，该方法包括对人类或哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
6.用作药物的权利要求1的化合物。
7.权利要求1的化合物用于制造治疗或预防由速激肽介导的各种疾病的药物的用途。
8.如下通式所示的化合物或其药物上可接受的盐
其中R1是三卤(低级)烷基，R2是三卤(低级)烷基，R3是吲哚基(低级)烷基，-A-是-CH2-或，
以及-R4是
其中R5是氢或低级烷氧羰基，R6是氢或低级烷酰基，R7是氢、低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基(低级)烷酰基、环(低级)烷基羰基、芳酰基或低级烷基磺酰基。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐、其制备方法、含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物作为药剂的用途。在式(Ⅰ)中:R
文档编号A61P17/00GK1191533SQ96195744
公开日1998年8月26日 申请日期1996年5月21日 优先权日1995年5月25日
发明者松尾昌昭, 萩原大二郎, 真锅孝司, 小西信清, 重永信次, 村埜贤司, 松田博, 三宅宏 申请人:藤泽药品工业株式会社