专利名称：药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含羟氨苄青霉素和克拉维酸盐(下文中除具体指明“盐”而外，均称作“clavulanate”)的药物制剂。
羟氨苄青霉素和克拉维酸盐结合是经验性治疗细菌感染的有效方法，并可以口服剂型给药，例如以片剂形式，及小儿科制剂，即水溶液或悬浮液，一般为香甜的糖浆。
克拉维酸盐是β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺抗生素羟氨苄青霉素一起抵御β-内酰胺酶介导的抗性机理。某些微生物，例如肺炎链球菌，具有非β-内酰胺酶介导的抗性机理。WO 94/16696披露，总的来说克拉维酸盐可以提高羟氨苄青霉素之类的β-内酰胺抗生素，抵抗具有非β-内酰胺酶介导的抗性机理之微生物的效果。
肺炎链球菌是社区中呼吸道感染的重要病原菌。它对于儿童中中耳炎严重呼吸道感染、所有年纪病人的窦炎、成年人支气管炎急性恶化和肺炎球菌肺炎，都是最为普遍的致病菌。在欧洲和美国都有越来越多的有关DRSP(抗药性链球菌肺炎)急诊病例的记载，β-内酰胺和其它抗生素对该病越来越不起作用。
虽然确信DRSP感染病例可用相对高剂量羟氨苄青霉素来成功治疗，但仍需改进经验性治疗效果。在怀疑发生DRSP的地方，例如DRSP高流行区，也可能存在产生β-内酰胺酶的其它生物体。
目前发现用含有相对高剂量的羟氨苄青霉素的羟氨苄青霉素及克拉维酸盐的联合制剂，可以成功地经验性治疗由DRSP可能引起的感染。
因此本发明提供适宜于口服给药的药物制剂，该制剂含重量比为10∶1至20∶1的羟氨苄青霉素和克拉维酸盐，并与适宜于药用的载体或赋形剂相结合。
所述制剂用于经验性治疗由DRSP可能引起的感染，尤其是呼吸道感染、例如儿童中耳炎和各年龄患者的窦炎，以及成年人的支气管炎急性恶化和肺炎球菌肺炎。
本发明也提供10∶1至20∶1之配比的羟氨苄青霉素和克拉维酸盐，在制备经验性治疗由DRSP可能引起的人类感染之口服药物方面的应用。
本发明也提供一种经验性治疗人类患者由DRSP可能引起之感染的方法，包括给需要此种治疗的患者，口服含重量比为10∶1至20∶1的羟氨苄青霉素和克拉维酸盐的药物制剂。
本发明的制剂适用于所有年龄患者，包括成年人、少年及小儿。
本文中所述羟氨苄青霉素对克拉维酸盐之重量比是按游离酸的相当量计。优选该比例为12∶1至16∶1，特别是约14∶1±5％。
本发明制剂中，羟氨苄青霉素优选其三水合物形式，当然羟氨苄青霉素钠，例如EP 0131147A所公开的结晶羟氨苄青霉素钠也可以使用。
克拉维酸盐优选克拉维酸钾，该盐极容易吸湿，所以应贮存和处理于30％RH以下的环境中，湿度越低越好。固体剂型应包装于与大气隔绝的容器中，剂型中和/或容器中可含干燥剂。
本发明的制剂可用制药技术领域常规方法制成口服固体剂型，例如制成供再配成悬浮液或溶液的片剂、粉末，或颗粒。适宜的成份及制备该片剂的适宜方法，例如公开于GB 2005538-A、WO 92/19227和WO95/28927中。粉末或粒剂、儿科悬浮液制剂等，也可用制药领域一般常用技术配制，并可制成供再配制悬浮剂的干性制剂。例如，一种适宜的工艺是将干粉状或颗粒料混合，装填进适当的容器中。
对于小儿科剂型，本发明优选制成常规香甜的含水糖浆(与常规制剂不同之处只在于羟氨苄青霉素与克拉维酸盐之配比是新的及应用对象不同)，所述糖浆1单位体积剂量(例如5ml或2.5ml糖浆)中含适当重量的羟氨苄青霉素及克拉维酸盐。因为克拉维酸盐对水很敏感，因此，优选以其装入隔绝大气湿气的容器或囊中的干粉或颗粒，在临使用之前与水或其它适当含水介质现配成糖浆制剂。
除含活性物质羟氨苄青霉素三水合物及克拉维酸钾之外，本发明制剂一般也含口服制剂领域标准赋形剂，且一般使用标准比例，标准粒径及等级等等。
小儿口服悬浮剂的情况下，所述赋形剂可含悬浮助剂、助流剂(有助填充)、稀释剂、香味剂、甜味剂、稳定剂。而在用于配制水悬浮剂的干性制剂中，可含可食用的干燥剂，以便贮存时有助于克拉维酸钾免于大气水分的水解。克拉维酸钾一般是以二氧化硅作为稀释剂制成混合物供应。
适宜的赋形剂包括黄原胶(悬浮助剂)、胶体二氧化硅(助流剂)、丁二酸(稳定剂)、天冬酰苯丙氨酸甲酯(甜味剂)、羟丙基甲基纤维素〔悬浮助剂)和二氧化硅(干燥剂、克拉维酸钾的稀释剂及增量剂)。香味剂可以包括普遍香味剂，例如桔子、香蕉、复盆子及金色糖浆，或它们的混合物，以适应地域性口味上的需要。
与水介质配制成本发明溶液、悬浮液或糖浆制剂所用的干性制剂中，活性物羟氨苄青霉素三水合物及克拉维酸钾所占比例一般为30-80wt％左右。
因此，本发明也提供制备上述制剂之方法。
本发明制剂适宜于配成小儿用剂型，即年纪为3至12岁的患者。此制剂可形成的剂量剂型，可达到羟氨苄青霉素及克拉维酸盐的最大正常允许剂量。
本发明制剂对小儿的适宜剂量是每天每公斤体重75-115mg羟氨苄青霉素，及5-7.5mg克拉维酸盐。该剂量以每日两次给药，例如每天给药二单位剂量、优选等分给药，宜于12小时左右间隔。这种给药方式适宜剂量是每天90mg/kg±10％(特别是±5％)羟氨苄青霉素，和6.4mg/kg±10％(特别是±5％)克拉维酸盐(即以14∶1之原则控制)。
如前所述的适宜小儿制剂，经再配制时，每5ml该制剂含500-700mg(优选600mg左右)羟氨苄青霉素，及35-50mg(优选43mg左右)克拉维酸。
对于少年或成年患者该剂量可按比例提高。此情况下适宜剂量是每天3500mg±10％(特别是±5％)羟氨苄青霉素及250mg±10％(特别是±5％)克拉维酸盐(即以14∶1之原则控制)。优选每日两次，即每天给与二剂量单位(优选等分给药)，宜于间隔12小时左右。
本发明的制剂可以提供包含此种以日剂量给药适宜之量的固体单位剂量形式。例如该单位剂量形式可以是供再配制的片剂、含颗粒或粉末的囊，按每日两次剂量之间隔服一粒或二粒。此外单位剂量还可以是固体，溶液或悬浮剂(例如小儿口服糖浆)的批量，配有已知适当取量装置，以方便取用恰当单位剂量制剂。一种适宜的单位剂量是能将上述的剂量分成二剂服用的单位剂量。
对小儿患者而言，适宜的单位剂量优选能将上述日剂量分二次给与的剂量，例如将适宜口服的含上述日剂量一半体积的溶液或悬浮液给小儿患者，优选2.5至10ml，优选糖浆。因此，小儿制剂可以包括溶液或悬浮液(例如糖浆)，或颗粒、粉末等批量制剂，该批量制剂可以配成一定体积中含所述剂量的一定浓度的溶液或悬浮液。
因此本发明提供按所述剂量给药的上述制剂。
对成人而言，可以用片剂提供适宜的单位剂量。例如，若每单位剂量以1750mg羟氨苄青霉素/125mg克拉维酸盐为基础，每日两次，可以方便地采用2片提供，一片含羟氨苄青霉素和克拉维酸盐，而第二片只含羟氨苄青霉素。因此，进一步说，本发明提供由两片给药的1750mg羟氨苄青霉素和125mg克拉维酸盐的单位剂量，一片含875mg羟氨苄青霉素和125mg克拉维酸盐，而第二片含875mg羟氨苄青霉素。含875mg羟氨苄青霉素和125mg克拉维酸盐的适宜片剂已由SmithKlineBeecham在几个国家推入市场，并在WO 95/28927(SmithKlineBeecham)中有所介绍。
本发明现参考图1、2和3举例说明之，所述
下面例3之结果。
图1、2和3分别表示大鼠中各肺所观察到的肺炎链球菌株N1387、14319和410101的菌落形成单位(cfu)的log10值，所述大鼠施用本发明羟氨苄青霉素∶克拉维酸钾(AMX∶CA)制剂剂量是45∶3.2mg/kg羟氨苄青霉素∶相当的克拉维酸，对比制剂组是服用22.5∶3.2mg/kg及未处理对照组(NTC)，见下面所述。
实施例1小儿制剂当重配制时，下述小儿制剂每5ml悬浮液含600mg羟氨苄青霉素及42.9mg克拉维酸。配料 Quantity(mg)羟氨苄青霉素三水合物 697.00*(相当游离羟氨苄青霉素量) 600.00克拉维酸钾/Syloid 1∶1混合物 113.00**(相当克拉维酸量，包括8％过量)46.332黄原胶 12.500天冬酰苯丙氨酸甲酯 12.500丁二酸 0.835胶体二氧化硅 25.00羟丙基甲基纤维素 79.650香味剂72.500二氧化硅 86.315***总重量1100.00*按羟氨苄青霉素游离酸86％含量计**按克拉维酸钾/Syloid 1∶1混合物中克拉维酸含量41％计，包括8％过量***根据羟氨苄青霉素三水合物和克拉维酸钾/Syloid混合物之量不同，二氧化硅(Syloid)之量有变，以使总重量保持1100.00mg不变。
瓶内装入23.92g配制的粉末，在临使用以前现以84ml水再配制，得到100ml悬浮液。
实施例2片剂配制组成如下，含875mg羟氨苄青霉素和125mg克拉维酸盐的片剂配料 (mg) wt％活性成份羟氨苄青霉素三水合物 1017.4 70.2(相当羟氨苄青霉素量) 875.00克拉维酸钾 152.45 10.5(相当克拉维酸量) 125.0其它成份硬脂酸镁 14.50 1.00淀粉乙醇酸钠 29.00 2.00胶体二氧化硅 10.0 0.70微晶纤维素 226.65 15.6片核重量 1450.00100.00
将羟氨苄青霉素、克拉维酸钾、几份微晶纤维素及硬脂酸镁混合，用滚筒压制该混合物，然后再与其它成份混合，尔后按常规法压片及包衣。该片以从含水溶剂体系形成的膜(Opadry White YS-1-7700/Opadry White OY-S-7300 ex Colorcon)包衣，得到标定包衣重1482mg的片剂。制造片剂的详细介绍参见WO 95/28927(SmithKlineBeecham)。
用敲击代替滚筒压制和/或从有机溶剂系统(如二氯甲烷)而不从含水溶剂体系涂覆最终膜包衣，可制得相似的片剂。
配制组成如下，含875mg羟氨苄青霉素的片剂核心成份(mg/片)羟氨苄青霉素三水合物 1017.4(875fa)交联聚维酮，NF30.5微晶纤维素，NF204.4淀粉乙醇酸钠，NF 26.0胶体二氧化硅，NF 8.7硬脂酸镁，NF 13.0膜包衣Opadry PinK 39.0将羟氨苄青霉素和几份微晶纤维素及硬脂酸镁混合，用滚筒压制该混合物，然后与其它成份混合，最后按常规压片法压制成片剂并包衣。
实施例3生物学数据-大鼠体内模式方法将动物麻醉，于外颈静脉插套管，供施用化合物用。至少48小时后，通过非手术插管，从支气管滴注50微升肺炎链球菌接种物，使该动物感染。所述接种物在冷熔营养琼脂中配制，50微升琼脂中最终接种物为约106cfu。感染后24小时开始施药，使化合物连续输注入颈静脉，其输注之量要使该大鼠血浆中“浓度对时间”曲线，模拟口服羟氨苄青霉素/克拉维酸盐后人血清所获得之曲线。每实验一种生物体，使用三组动物。前两种给与羟氨苄青霉素和克拉维酸盐，模拟每日两次给与儿童22.5/3.2mg(7∶1比例)，或45/3.2mg/kg(14∶1比例)该结合物剂量。其余一组给鼠输注与给药组相似的盐水，作为感染未治疗对照组。连续2-5天给药，治疗结束后14天杀死动物，并于无菌条件下取出肺进行细菌学评定。结果表1表示对于所试验的肺炎链球菌三种抗性菌株而言，羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素∶克拉维酸盐和青霉素G的MIC。表1MIC(mcg/ml)菌株羟氨苄青霉素 羟氨苄青霉素∶克拉维酸盐青霉素GN13872 2 2(R)143194 4 8(R)410101 4 4 4(R)肺炎链球菌N1387以盐水治疗的动物肺中的细菌数是6.97±0.30 log 10cfu/肺。羟氨苄青霉素∶克拉维酸的两种剂量组同对照组动物相比，均明显减少了肺中的活细菌数(对于7∶1和14∶1两种比例来说分别为4.37±0.93 log 10cfu/肺和2.62+0.85log 10cfu/肺，p＜0.01)，但正如图1所示，14∶1的羟氨苄青霉素∶克拉维酸，比较低比例7∶1给药来说，明显更为有效。肺炎链球菌14319以盐水治疗的动物肺中细菌数是6.8±0.62log 10cfu/肺，7∶1比例的羟氨苄青霉素∶克拉维酸盐减少了肺中存活细菌(6.26±0.47 log 10cfu/肺)，但与对照动物相比减少并不明显。但正如图2所示，14∶1的羟氨苄青霉素∶克拉维酸盐每日两次服用，将细菌数减至4.28±0.82 log10cfu/肺，因此该剂量组与对照动物及较低比例7∶1治疗动物相比，有更为明显的效果。肺炎莲球菌410101以盐水治疗的动物肺中的细菌数为7.11±0.45log 10cfu/肺。7∶1比例的羟氨苄青霉素∶克拉维酸盐组与对照动物相比明显减少了肺中存活细菌数(6.14±0.6log 10cfu/肺，p0.05)。但正如图3所示，14∶1羟氨苄青霉素∶克拉维酸盐每日两次服用，使该数减至3.91±0.81 log 10cfu/肺，比用较低比例7∶1治疗动物，明显更为有效。
权利要求
1.含有重量比为10∶1至20∶1羟氨苄青霉素和克拉维酸盐在内的药物制剂。
2.权利要求1的制剂，其中所含羟氨苄青霉素与克拉维酸盐之比为12∶1至16∶1。
3.权利要求1的制剂，其中羟氨苄青霉素与克拉维酸盐之比为约14∶1。
4.权利要求1-3任意之一的制剂，其中羟氨苄青霉素是羟氨苄青霉素三水合物形式。
5.权利要求1-4任意之一的制剂，其中克拉维酸盐是克拉维酸钾形式。
6.权利要求1-5任意之一的制剂，是适宜于给与小儿患者，供再配制成悬浮液或溶液的粉末或颗粒产物形式，当再配制时，其含量为每5ml含500-700mg羟氨苄青霉素，及含35-50mg克拉维酸盐。
7.权利要求1-5任意之一的制剂，是片剂形式，每单位剂量适宜含约1750mg羟氨苄青霉素和125mg克拉维酸盐。
8.权利要求7的制剂，包括含875mg羟氨苄青霉素和125mg克拉维酸盐的第一种片剂，和含875mg羟氨苄青霉素的第二种片剂。
9.配制前述权利要求任意之一药物制剂的方法，该方法包括以方便的任何次序将各组份加以混合。
10.羟氨苄青霉素和克拉维酸盐以10∶1至20∶1之比例范围，在配制口服药物方面的应用，所述药物给人类患者经验性治疗由DRSP可能引起的感染。
11.给人类患者经验性治疗由DRSP可能引起之感染的方法，包括给所需该治疗的患者口服含10∶1至20∶1重量比的羟氨苄青霉素和克拉维酸盐在内的药物制剂。
12.权利要求11的方法，其中给小儿患者的剂量是每天75至115mg/kg羟氨苄青霉素，和每天5至7.5mg/kg克拉维酸盐。
13.权利要求12的方法，其中所述剂量是90±10％mg/kg羟氨苄青霉素和6.4±10％mg/kg克拉维酸盐。
14.权利要求11的方法，其中给少年患者或成人患者的剂量是3500±10％mg羟氨苄青霉素和250±10％mg克拉维酸盐。
15.权利要求13或权利要求14的方法，其中该剂量以每日两次服用。
全文摘要
含有10∶1至20∶1重量比羟氨苄青霉素和克拉维酸盐的药物制剂,该制剂用于经验性治疗可能由DRSP引起的感染。
文档编号A61P31/04GK1200672SQ96197879
公开日1998年12月2日 申请日期1996年9月5日 优先权日1995年9月7日
发明者D·J·布尔赫 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司