专利名称：包含托芬那酸或其医药可接受盐的快速释出片剂及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含选自托芬那酸或其医药可接受盐活性成分的片剂，其可快速释出活性成分。此外本发明涉及该片剂的制备方法。
托芬那酸(即N-(2-甲基-3-氯苯基)-邻氨基苯甲酸)及其盐为具有抗炎及镇痛活性的已知化合物。该化合物及其前述活性以及制备该化合物的方法已叙述于丹麦专利第116061号。
在以托芬那酸制剂来治疗患风湿性疾病患者期间，某些患者注意偏头痛的发生率减低，且托芬那酸现已标记可作为抗炎剂及镇痛剂，特别是用于治疗风湿性疾病及痛经，并可作为镇偏头痛剂(作预防及治疗用)。
托芬那酸制剂起初是配制成胶囊，由硬质胶囊壳组成，内含托芬那酸与常见片剂及胶囊填料相混合的疏松粉末，当胶囊溶解时粉末可溶解于胃肠道中。
以前是选择胶囊配方，因为难以制备含有治疗剂量且仍保持合理大小的片剂，因为当其制成患者可轻易吞咽大小的片剂时，其变得难以崩解。
之后的研究开发出了片剂，其能够提供相当于托芬那酸胶囊的托芬那酸生物利用度。进而已发现就片剂配方而言其最大血浆浓度略高于胶囊配方。然而，Tmax，即得到最大血浆浓度的时间基本上并未改变。
治疗偏头痛的托芬那酸的效能强化了获得可于短时间内提供高血浆浓度的托芬那酸的较小片剂的需求。
为了达到此目标经充分研究，现已开发出具这种特性的片剂。在此提供一片剂，其提供的托芬那酸最大血浆浓度为胶囊配方的几乎两倍(对12名测试者进行交叉测试所得，平均值分别为5.60μg/ml及2.95μg/ml)，并且是在给药后一半的时间内发生(Tmax中点值分别为1.0小时及1.8小时)。更重要地一点，已发现本发明片剂于给药后半小时所达到的平均血浆浓度为使用已知片剂的2倍，分别为2.60μg/ml及1.18μg/ml。因此施用本发明片剂较施用已知片剂可以更迅速地达到治疗水平的托芬那酸量，相较于其他药物，本发明片剂特别适于急性治疗偏头痛发作。
这些令人惊异的结果是基于选择特定结合的片剂制剂助剂及特定粒度的活性成分。
因此本发明提供一片剂，其包含的活性成分选自托芬那酸及其医药可接受盐，该活性成分平均粒度≤10μm，且该片剂进一步包含1.5-6.0重量％藻酸或其医药可接受盐，及至少6重量％超崩解剂。
选定超崩解剂可参考熟悉此技术人员熟知的崩解用试剂类。一般而言超崩解剂是可以常见崩解剂的部分份量得到相同效果的崩解剂。依超崩剂制造商的产品说明应使用的超崩解剂份量为1-8％，以约2％至约4％为最优选。故而本发明所用超崩解剂的份量较寻常使用的份量高。
根据本发明的片剂使用的优选超崩解剂的实例有交联聚乙烯吡咯烷酮，特别是crospovidone，改性淀粉，特别是淀粉羟基乙酸钠，淀粉1500，改性纤维素，特别是croscarmellose sodium(交联羧甲基纤维素钠)，LHPC(低取代羟丙基纤维素)及铝硅酸镁盐等。
交联羟甲基纤维素钠由f.inst.以商品名Ac-Di-Sol出售，且淀粉羟基乙酸钠以商品名Primojel及Explotab来出售。Kollidon CL及Polyplasdone XL为市售交联PVP产品。
根据本发明，片剂中存在的超崩解剂份量至少6重量％，如份量至少8重量％，特别是份量至少10重量％且更优选份量至少12重量％，超崩解剂可为单一超崩解剂或混合超崩解剂，且通常与一或多种常见崩解剂，如淀粉(例如玉米淀粉)混合使用。
对于超崩解剂的份量并无具体上限，只要片剂的机械性质可与其目标用途相适应。然而，通常超崩解剂的份量不超过25重量％。就成本观点来看，超崩解剂的份量优选不超过15-20重量％，因为通常超出此范围不会具有特殊的好处。
超崩解剂可以粒外崩解剂及/或粒内崩解剂的形式存在。根据本发明一实施方案，超崩解剂是同时以粒内崩解剂及粒外崩解剂存在。虽然超崩解剂可单独以粒内崩解剂存在，多数情况下，它是以粒外崩解剂存在，抑或单独作为粒外崩解剂或如上所述结合粒内崩解剂使用。
活性成分的粒度可以不同方式获得，例如研磨或微粒化。平均粒度可例如以所谓Malvern技术来测定，例如使用Malvern仪器M6.10型。
一般性地研磨生成的平均粒度是在范围0至10μm的上半部分，然而微粒化导致的平均粒度是在该范围的下半部分。
在本发明优选的实施方案中，活性成分的平均粒度为≤8μm。
经研磨所得在本发明片剂中作为活性成分的托芬那酸的典型平均粒度在5-7μm范围内，其比表面积范围为1.0-1.8m2/cm3，特别是1.1-1.7m2/cm3的范围，如上述Malvern技术所测定。
经微粒化所得在本发明片剂中作为活性成分的托芬那酸的典型平均粒度在1.5-2.5μm范围内，其比表面积于2.5-3.5m2/cm3范围内，如Malvern技术所测得。
一般活性成分的比表面积于1.0-4.0m2/cm3范围内。
由于微粒化方法较研磨昂贵，且微粒化产物与研磨产生相比较并无特殊优点，就成本观点而言通常优选后者。
由于托芬那酸的极亲水性质故需使用能够减少颗粒亲水性的试剂，已发现藻酸及其医药可接受盐特别适于此目的。故而在使用藻酸为制粒剂时可于3分钟内使得片剂中作为活性成分的托芬那酸的86％溶出，而使用传统制粒剂聚乙烯吡咯烷酮及明胶分别为32％及47％。
类似地研磨或微粒化导致溶解度增加，可于3分钟内溶解，与未研磨产物相比为其三分之二的时间。故而粒度似乎亦很重要。
最后，使用份量至少6重量％的超崩解剂为得到所需迅速释出活性成分作用的重要因素。
通常所包含的藻酸或其医药可接受盐的份量为1.5-6.0重量％，优选2.5-5.0重量％。
根据本发明所使用的藻酸可接受盐的实例为碱金属盐类，例如钠盐及钾盐。
在本发明优选的实施方案中，藻酸或其医药可接受盐是用来作为制粒剂以制备片剂。
本发明目前优选的实施方案涉及一种片剂，其包含40-70重量％活性成分，2.5-5.0重量％藻酸或其医药可接受盐，6-10重量％粒内淀粉羟基乙酸钠、3-5重量％粒外淀粉羟基乙酸钠及1-3重量％粒外交联羧甲基纤维素钠，其余由传统片剂配方助剂加至100重量％，如用填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂等所组成。
本发明另一方面提供制备如上所述片剂的方法，该方法包含如下步骤a)将平均粒度≤10μm的选自托芬那酸及其医药可接受盐的活性成分与崩解剂及视需要其他粒内片剂配方助剂相掺合，b)将所得掺合物与藻酸或其医药可接受盐分散液或溶液捏合以形成湿润均质块，使用份量为使其浓度达到所得片剂的1.5-6重量％的适量藻酸及其医药可接受盐，且令湿润均质块粒化，c)干燥所得颗粒，视需要可在掺合填充剂及/或其他片剂配方助剂后进行干燥，d)将干燥颗粒与崩解剂掺合并且视需要可与其他粒外片剂配方助剂掺合，及e)将所生掺合物压制成片剂，条件是用于步骤a)及/或步骤d)的崩解剂包含一种或多种超崩解剂，其总量为可在所得片剂中提供至少6重量％的超崩解剂浓度。
本发明还涉及使用平均粒度≤10μm的托芬那酸或其医药可接受盐结合藻酸或其医药可接受盐以及超崩解剂以制备治疗疼痛、发炎，偏头痛，痛经及发烧等片剂的用途，特别是紧急治疗这些症状的片剂，藻酸或其医药可接受盐及超崩解剂的使用量分别为1.5-6.0重量％及至少6重量％。
本发明的包含托芬那酸或其医药可接受盐作为活性成分的片剂通常以相当于200-600mg的托芬那酸的每日剂量给药，单位剂量为每片200mg。使用本发明配方时，含有200mg单位剂量的快速释出片剂可以总重量低至如约350-375mg来制得。如需要，本发明亦可制成含有多份这样的单位剂量的片剂，在这种情况下，片剂可具有如凹痕等结构以适于分离成适当小份。例如可以制备含有双份剂量且具有凹痕以易于分离成两半的片剂。含有单一剂量的片剂亦可具凹痕以便于需要时易于分开。进一步地片剂可具有辨别码。
优选地，本发明提供一种片剂，其包含的托芬那酸或其医药可接受的单位剂量为约200mg的托芬那酸，或含多份这样的单位剂量，且每单位剂量的总重为350-400mg，优选每单位剂量为约375mg。
进一步优选地，本发明提供了一种片剂，可于给药半小时后提供平均约2.00μg/ml的托芬那酸血浆浓度。
附图的简要说明
图1显示本发明的托芬那酸片剂及先有技术的托芬那酸胶囊及片剂的平均血浆浓度曲线。
图2为相同的托芬那酸制剂的溶解曲线。
下面，进一步以实施例来说明本发明片剂及其制备方法，实施例不应认为是限制本发明。实施例1使用如下成分及步骤来制备快速释出片剂，每片中含有200mg的托芬那酸活性成分。
成分 份量Ⅰ．托芬那酸，研磨至平均大小约5.7μm 1000g-淀粉(Amyl.maidis)(玉米淀粉)320--淀粉羟基乙酸钠 150-Ⅱ．藻酸60g-纯水100℃ 500--纯水10-12℃750-Ⅲ．纤维素，微晶型ad 1530gⅣ．纤维素，微晶型 120g-聚乙二醇6000 75--交联羧甲基纤维素钠 35--二氧化硅 10--淀粉羟基乙酸钠 75--硬脂基富马酸钠 15-将Ⅰ在适当的充分搅拌器中掺合60秒，而后加入制备的溶液Ⅱ且引入Ⅰ内直到足够湿润。
将Ⅰ+Ⅱ的湿润块通过筛孔宽2.5mm(8筛目)的筛子。而后所制得的颗粒于适当流化器中干燥成重量1480-1530g且根据所需添加Ⅲ至1530g。
干燥后，将颗粒于筛孔宽度1.5mm(12筛目)的筛子上过筛。
将Ⅳ中的成分用筛孔宽度0.15mm(100筛目)的筛子过筛，然后于适当混合装置中加至干燥过筛的颗粒作最终混拌。
所得颗粒使用7×14mm的卵形模，视需要其表面具有分裂凹痕及辨别码，制成总重372mg的药片且各包含200mg托芬那酸。
上述份量适当制备5000粒药片。实施例2使用实例1所述相同步骤，制备具如下内容物的一个药片。托芬那酸，研磨成平均粒度约6.2μm 200mgAmyl.maidis 64-淀粉羟基乙酸钠 22.5-聚乙二醇15-藻酸12-纤维素，微晶型 24-交联羧甲基纤维素钠A 5.25-二氧化硅 2-淀粉羟基乙酸钠 11.25-硬脂基富马酸钠 3-比较实施例1根据先有技术制备托芬那酸胶囊使用如下成分及步骤制备胶囊，各含有200mg托芬那酸为活性成分。
成分 份量Ⅰ．托芬那酸，未研磨1000g-乳糖 403.5--Amyl.maidis 167.5-Ⅱ．聚乙烯吡咯烷酮 16.5g-乙醇 160.0--纯水 200.0-Ⅲ．Amyl.maidis ad 1587.5g-滑石 87.5-将Ⅰ在适当的充分搅拌器中掺合60秒，而后加入制备的溶液Ⅱ且引至Ⅰ内直到足够湿润。
令Ⅰ+Ⅱ的湿润块通过筛孔宽2.5mm(8筛目)的筛子。而后将制得的颗粒于适当流化器中干燥成重量1550-1587.5，根据所需添加Ⅲ至1587.5g。
干燥后，将颗粒于筛孔宽度1.0mm(18筛目)的筛子上过筛。
将Ⅳ中的成分用筛孔宽度0.15mm(100筛目)的筛子过筛然后于适当混合装置中加至干燥-过筛的颗粒作最终混拌。
所得颗粒用适当胶囊填充装置以350mg/胶囊的份量填入2号硬质明胶胶囊，相当于200mg托芬那酸/胶囊。
上述份量适于制备5000颗胶囊。比较实施例2根据先有技术制备托芬那酸药片使用如下成分及步骤制备药片，每片含有200mg托芬那酸为活性成分。
成分 份量Ⅰ．托芬那酸，未研磨 1000g-乳糖250--Amyl.maidis 300-Ⅱ．聚乙烯吡咯烷酮75g-乙醇80--纯水100-Ⅲ．Amyl.maidis ad 1625gⅣ．纤维素，微晶型100g-二氧化硅10--交联羧甲基纤维素钠 35--硬脂基富马酸钠 15--聚乙二醇6000 75-将Ⅰ在适当的充分搅拌中掺合60秒，而后加入制备的溶液Ⅱ且引入Ⅰ内直到充分湿润。
将Ⅰ+Ⅱ的湿润块通过筛孔宽2.5mm(8筛目)的筛子。而后所制得的颗粒于适当流化器中干燥成重量1600-1625g根据所需添加Ⅲ至1625g。
干燥后，将颗粒于具筛孔宽度1.5mm(12筛目)的筛子上过筛。
将Ⅳ中的成分用筛孔宽度0.15mm(100筛目)的筛子过筛然后于适当混合装置中加至干燥过筛的颗粒作最终混拌。
所得颗粒使用7×14mm的卵形模，视需要其表面具有分裂凹痕及辨别码制成总重372mg的药片且各包含200mg的托芬那酸。
上述份量适于制造5000粒药片。比较实施例3生物利用度的研究用如实施例1所述制备的本发明的托芬那酸片剂及如比较实施例1所述制备的托芬那酸胶囊，对12位健康自愿者进行随机单一剂型交叉研究以比较口服给药后的托芬那酸的生物利用度。
于1/4,1/2,1,1.5,2,3,4,6及8小时后收集血样并且测定以μg/ml计的托芬那酸血浆浓度。各结果列于如下表Ⅰa及Ⅱa，并列出了于1/4,1/2,1小时等所得血浆浓度的平均值和SEM值。
表Ⅰa本发明托芬那酸片剂200mg<
<p>表Ⅱa托芬那酸胶囊200mg
在下表Ⅲa中，将各受试者的最大血浆浓度，Cmax及血浆浓度曲线下面积，AUCo→∞，与平均值及SEM共同示出表Ⅲa
如上所示，本发明片剂产生的最大血浆浓度为胶囊配方所得值的几乎两倍(5.60μg/ml对2.95μg/ml)。此外，本发明片剂血浆浓度曲线下的总面积较胶囊制剂更大，表明本发明片剂中的托芬那酸软胶囊配方内的更能有效地被利用。
其进一步的重要特征为以极短时间(Tmax中点值分别为1.0小时和1.8小时)获得最大血浆浓度，如下表Ⅳa可见，各测试者达到Cmax的时间，Tmax，与其中间值共同列示。
表Ⅳa
在对12名健康自愿者进行相应的随机单一剂量交叉研究中，比较实施例2所述制得的托芬那酸片剂，与比较实施例1制得的胶囊配方相比较，结果示于下表Ⅰb-Ⅳb，表Ⅰb对应于上表Ⅰa等。
表Ⅰb先有技术的托芬那酸片剂200mg
<p>表Ⅱb托芬那酸胶囊200mg
表Ⅲb<
<p>表Ⅳb
虽然先有技术片剂软胶囊制剂有略高的最大血浆浓度，3.81μg/ml对2.54μg/ml，参考表Ⅲb，此增加量远低于本发明片剂所得结果，其产生由2.95μg/ml至5.60μg/ml的增加量，如上表Ⅲa所示。并且，先有技术片剂与胶囊制剂有相同Tmax中点值。
故而本发明的托芬那酸片剂确实在较短时间产生了实质性升高的最大血浆浓度，这不仅可以与已知胶囊制剂相比较而且可以与已知托芬那酸片剂相比较之结果。并且，本发明片剂产生较其他两种制剂更高的血浆浓度曲线下总面积值，这意味可达到较高活性成分利用度。
上述结果进一步示于图1，其中显示了此三种制剂的平均血浆浓度曲线。溶出试验溶出试验是根据欧洲药典，V.5.4的方法使用以100rpm运转的浆式装置来进行。
首先制备如下溶液40.8gKH2PO4溶于1500ml水。以NaOH(40％)调整pH值至7.2且加入4500ml水。
将待测试片剂、胶囊加入37℃的1000ml介质中，该介质是用如上溶液稀释150ml96％乙醇而制得。经3,5,10,15,30及60分钟后取出10ml样品使用介质为参考值，用介质稀释(2→100)的25mg托芬那酸于50.00ml 0.1N NaOH中的溶液作标准，在289nm下以UV分光光度计分析。
在图2中，示出了本发明片剂及先有技术片剂及胶囊配方的溶出曲线图。很明显地本发明片剂具极快速的溶出效果。
在前文中，已经用优选实施方案的具体实施例描述了本发明。然而应理解，本领域熟练技术人员可不悖离本发明精神及范围进行各种修正。
权利要求
1．一种包含选自托芬那酸及其医药可接受盐活性成分的片剂，该活性成分平均粒度≤10μm，且该片剂进一步包含份量1.5-6.0重量％藻酸或其医药可接受盐以及份量至少6重量％的超崩解剂。
2．如权利要求1的片剂，其中超崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮，特别是Crospovidone，改性淀粉，特别是淀粉羟基乙酸钠，淀粉1500，交联羧甲基纤维素钠，LHPC(低取代羟丙基纤维素)及铝硅酸镁盐。
3．如权利要求1或2的片剂，其中超崩解剂存在的份量为至少8重量％，特别是份量为至少10重量％，且优选份量为至少12重量％。
4．如前述权利要求中一或多项的片剂，其中超崩解剂是作为粒外崩解剂。
5．如前述权利要求中一或多项的片剂，其中超崩解剂是同时作为粒内崩解剂及粒外崩解剂。
6．如前述权利要求中一或多项的片剂，其中包含藻酸或其医药可接受盐作为制粒剂。
7．如前述权利要求中一或多项的片剂，其中活性成分的粒度是通过研磨或微粒化提供。
8．如前述权利要求中一或多项的片剂，其中活性成分的比表面积是在1.0-4.0m2/cm3范围内。
9．如前述权利要求中一或多项的片剂，其包含40-70重量％的活性成分，2.5-5.0重量％的藻酸或其医药可接受盐，6-10重量％粒内淀粉羟基乙酸钠，3-5重量％粒外淀粉羟基乙酸钠及1-3重量％粒外交联羧甲基纤维素钠，其余为用传统片剂配方助剂，如填充剂，粘合剂，崩解剂，润散剂等加至100重量％。
10．如前述权利要求中一或多项的片剂，包含的单位剂量托芬那酸或其医药可接受盐为约200mg托芬那酸，或包含多份这样的单位剂量，且每单位剂量总重量350-400mg，优选每单位剂量约375mg。
11．如前述权利要求中一或多项的片剂，可于用药半小时内提供托芬那酸平均血浆浓度约2.00μg/ml。
12．一种制备如前述权利要求中一或多项的片剂的方法，包括如下步骤a)将平均粒度≤10μm的选自托芬那酸及其医药可接受盐的活性成分与崩解剂及视需要其他粒内片剂配方助剂相掺合，b)将所得掺合物与藻酸或其医药可接受盐分散液或溶液捏合以形成湿润均质块，使用份量为使其浓度达到所得片剂的1.5-6重量％的适量藻酸及其医药可接受盐，且令湿润均质块粒化，c)干燥所得颗粒，视需要可在掺合填充剂及/或其他片剂配方助剂后进行干燥，d)将干燥颗粒与崩解剂掺合并且视需要可与其他粒外片剂配方助剂掺合，及e)将所生掺合物压制成片剂，条件是用于步骤a)及/或步骤d)的崩解剂包含一种或多种超崩解剂，其总量是使超崩解剂占所得片剂的至少6重量％。
13．使用平均粒度≤10μm的托芬那酸或其医药可接受盐结合藻酸或其医药可接受盐及超崩解剂来制备片剂的用途，该片剂可治疗疼痛，发炎，偏头痛，痛经及发烧，特别是紧急治疗这些症状，所用藻酸或其医药可接受盐及超崩解剂的份量分别为1.5-6.0重量％及至少6重量％。
全文摘要
一种快速释出片剂,包含选自托芬那酸及其医药可接受盐的活性成分,活性成分平均粒度≤10μm。该片剂包含1.5—6.0重量%的藻酸或其医药可接受盐及至少6重量%的超崩解剂。
文档编号A61K31/196GK1208345SQ96199865
公开日1999年2月17日 申请日期1996年12月19日 优先权日1995年12月20日
发明者K·E·盖伯哈德－汉森, K·布裘斯多蒂尔, L·H·克里斯坦森, S·B·派德森 申请人:Gea药物有限公司