含硫氮酮活性成分的缓释微粒的制作方法

专利名称：含硫氮酮活性成分的缓释微粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及含硫氮酮活性成分的新型缓释(SR)微粒。
硫氮酮是钙离子拮抗剂苯并硫氮杂衍生物，用于治疗动脉高血压。可以以多种形式给药片剂、注射液或含缓释颗粒的明胶胶囊。后者的优点是能满足每日治疗所需的单剂量给药。
现有技术已描述了多种形式的硫氮酮缓释微粒，专利申请EP-A-0149920描述的是最令人感兴趣的种类，它包括硫氮酮和水溶性有机酸特别是富马酸结合的核芯。事实上硫氮酮或其药用盐在中性和碱性pH下难溶于水，水溶性有机酸的存在被证明是特别重要的，这样可创造缓冲的酸性微环境，提高硫氮酮在pH较高的消化道内的稀释度和吸收性。尽管如此，已观察到对于这些SR形式，硫氮酮的溶解性和吸收性依赖于食物的吸收，当空腹或饭后摄入微粒时，其结果是不同的。
专利申请EP-A-0613370中描述了无有机酸的SR微粒。微粒的核芯由被水溶性聚合物和硫氮酮涂层依次包衣的中性颗粒组成。
对于这些不同的形式，由包封微粒核芯的一层或多层包衣确保活性成分的缓释，一般联合使用两种类型的膜包衣聚合材料，一种是水不溶性的而另一种是水溶性的。
本发明涉及含硫氮酮或其药用盐的SR微粒的新剂型，其中不含水溶性有机酸，该剂型有可能得到至少与在有机酸存在下获得的形式相同的活性成分的溶解性和吸收性。此外，本发明涉及含硫氮酮的SR微粒的简单的新剂型，该剂型易于制备。
本发明的微粒中含有中性颗粒载体，该载体被含硫氮酮或其药用盐、表面活性剂和粘合剂的活性层，及保证活性成分缓释的包衣层(下文中称其为SR层)包衣。
具体地讲，本发明的微粒可以有若干种类。
第一类是其SR层保证活性成分慢缓释的微粒。
第二类是其SR层保证活性成分快缓释的微粒。
这两类单层微粒的根本不同点在于SR层中含有的包衣剂的厚度。事实上，SR层越厚，活性成分扩散得越慢。
以水为溶解介质在体外测定这两类微粒中每种的溶解特性，并描述如下快缓释微粒
慢缓释微粒
混合
本发明还涉及第三类微粒，该微粒由确保活性成分慢缓释的SR层，即上述第一类微粒的SR层，及另外含下列成分的活性包衣层包衣制得·作为活性成分的硫氮酮或其药用盐，·表面活性剂和·粘合剂，其本身被确保此活性层中的活性成分快缓释的外层包衣。
换言之，这些所谓的“双层”微粒由核芯至外周由中性颗粒载体、第一活性层、保证第一活性层中所含活性成分慢缓释的SR层、第二活性层和保证第二活性层中所含活性成分快缓释的SR层组成。
应理解所谓“双层”微粒，只适用于上述并对应于慢缓释和混合微粒的内容。
有利的是，在微粒的保证活性成分慢缓释的SR层和第二活性层之间涂覆所谓的保护层或夹层。
业已表明在涂覆第二层硫氮酮和/或在微粒溶解时，硫氮酮和位于两个活性层之间的SR层相互作用，于是使第一活性层中所含的硫氮酮的缓释效果得到改进。此嵌入层的作用是将此相关的两层隔离，对它们进行分别保护。得到与此相同结果的另一种方法是对上述SR层使用包衣剂，该包衣剂不与硫氮酮作用。
此中性颗粒载体由任何药用中性颗粒载体组成，其平均直径为0.4至0.9mm，优选0.4至0.6mm。这些颗粒优选由蔗糖和淀粉以75/25的重量比组成，例如名称为“糖球”的颗粒(药物赋形剂手册，第二版，药学出版社，伦敦，1994)。
硫氮酮的药用盐优选盐酸盐。
表面活性剂可以是阴离子、非离子、阳离子或两性离子表面活性剂。优选阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂中有(C10-C20)烷基硫酸碱金属盐，优选十二烷基硫酸钠，(C10-C20)烷基磺酸碱金属盐或(C10-C20)烷基苯磺酸碱金属盐。术语碱金属优选是钠或钾。
粘合剂包括任何用于包衣中性颗粒载体的药用粘合剂，特别是其商品名为聚维酮的药用聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，(药物赋形剂手册，第二版，药学出版社，伦敦，1994)，或羟丙甲基纤维素(HPMC)，聚乙二醇(PEG)等。
含有硫氮酮的活性层也可含有其它普通添加剂，如增塑剂。
活性成分/中性颗粒载体的重量比一般为约4/1。术语活性成分指硫氮酮或其药用盐。
活性成分/表面活性剂的重量比为99/1至95/5是有利的，优选约98/2。
活性成分/粘合剂的重量比本身为99/1至90/10，优选约97/3。
本发明的单层微粒优选载体和活性层含有下列成分，将总重量视为100给出百分数中性颗粒载体 20-25％活性成分 70-75％表面活性剂0.5-5％粘合剂0.5-10％增塑剂0-5％本发明的双层微粒优选载体和活性层含有下列成分，将总重量视为100给出百分数中性颗粒载体 10-20％活性成分 75-85％表面活性剂 0.5-5％粘合剂 0.5-10％增塑剂 0.5-5％每个SR层由保证缓释的包衣剂组成，它们视具体情况而定与一种或多种普通添加剂结合，特别是生物利用率的辅剂和/或增塑剂和/或润滑剂。
保证缓释的包衣剂优选水溶性成膜聚合物，如聚甲基丙烯酸酯(药物赋形剂手册，第二版，药学出版社，伦敦，1994)，特别是聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯三甲基氯化铵)，其商标为EudragitRS。
生物利用率的辅剂优选为聚氧乙烯的脂肪酸酯，特别是多乙氧基醚(药物赋形剂手册，第二版，药学出版社，伦敦，1994)，尤其是商品名为Montanox的。
润滑剂由用于制备微粒的药用普通润滑剂组成，特别是滑石。
增塑剂是用于制备微粒的药用普通增塑剂，特别是柠檬酸、邻苯二甲酸、癸二酸酯，尤其是脂族酯，如柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯或邻苯二甲酸二乙酯及其混合物。
优选每个活性层中使用邻苯二甲酸酯，而每个SR层中使用柠檬酸酯和癸二酸酯的混合物。
保护层或夹层由甲基丙烯酸型聚合物、增塑剂、润滑剂和视具体情况而存在的生物利用率辅剂组成。
本发明的单层微粒有利地含有下列最终组成，百分比是以占总重量(100％)的百分数表达中性颗粒载体 10-20％·活性层活性成分 45-65％粘合剂 0.5-2％表面活性剂0.5-1％增塑剂 0.5-1％·SR层包衣剂 10-30％生物利用率辅剂 0.05-0.15％增塑剂 2-10％润滑剂 2-10％本发明的双层微粒有利地含有下列最终组成，百分比是以占总重量(100％)的百分数表达中性颗粒载体 10-20％·活性层活性成分 45-60％粘合剂 0.5-2％表面活性剂0.5-1％增塑剂 0.5-1％·SR层包衣剂 10-30％生物利用率辅剂 0.05-0.15％增塑剂 2-10％润滑剂 2-10％每个活性层中的活性成分的含量可以相同或不同，这取决于释放速率和在释放时间内要释放的活性成分的量。根据预期目的对此作必要的改变对本领域技术人员来说是显而易见的。
本发明的微粒可按照常规技术制备，即将活性成分加在中性颗粒载体上，然后用SR层包衣，对于双层微粒重复上述步骤。
将含粘合剂、表面活性剂和视具体情况而存在的增塑剂的含水醇溶液不连续喷雾，交替进行以粉尘形式喷撒活性成分的步骤和将其沉降的步骤，由此加入活性成分。
然后将这样获得的硫氮酮微粒过筛并干燥。
然后包衣各个SR层，通过喷雾含包衣剂和常规添加剂的的含水混悬液进行。然后将由此获得的SR微粒过筛并干燥。
包衣各个SR层的这种操作按照要求的释放动力学特性可重复多次。
本发明微粒的其它特性在阅读后面的实施例后是显而易见的，其中优选使用旋转叶轮涂布混合器，也可使用任何其它包衣机，特别是带流化床的Glatt或Niro型，可以在对其进行本领域技术人员已知的常规改造的条件下加以使用。
实施例1微粒的制备1.1加料溶液的制备加料赋形剂的重量比例如下
*购自BASF公司将95％乙醇倒入第一个不锈钢混合器中，然后边搅拌边分批加入PVPK17。继续搅拌至溶液均匀。得到15％PVP K 17的醇溶液。
将纯水倒入第二个不锈钢混合器中，然后边搅拌边分批加入十二烷基硫酸钠。继续搅拌至溶液均匀。得到7.5％十二烷基硫酸钠水溶液。
然后将上述两种溶液混合，并边搅拌边加入邻苯二甲酸二乙酯。
1.2加入硫氮酮将载体颗粒(糖球)置于旋转包衣叶轮涂布混合器中。通过将上面获得的加料混悬液不连续喷雾，交替进行以粉尘形式喷撒活性成分和使其沉降，将活性成分(盐酸盐)加到载体颗粒上。喷撒操作重复进行直至得到需要的活性成分含量为止。将得到的微粒过筛并干燥。
得到成分如下的速释微粒，百分比为重量百分比
硫氮酮(盐酸盐)含量为735.75mg/g微粒。
1.3包衣溶液的制备按照给出的比例称量下列包衣赋形剂
*由Rhom Pharma购买DV*＝干燥清漆或干燥提取物(溶剂蒸除后残余物)**得自Seppic公司S0＝用于溶解或稀释赋形剂的溶剂。
将纯水倒入不锈钢杯中，边搅拌边分批加入Montanox 80 DF、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯。继续搅拌至溶液均匀，并再边搅拌边分批加入滑石。最后，加入Eudragit RS 30 D，搅拌至混悬液均匀为止，随后在包衣全过程中持续进行搅拌。
1.4微粒的包衣上述获得的微粒被置于旋转包衣叶轮涂布混合器中，然后通过连续将上述悬浮液喷雾包衣微粒。将得到的包衣微粒物质过筛，并随后在室温下在旋转叶轮涂布混合器中干燥，或如果室温在24℃以上时通过吹入冷气干燥。
按照所需动力学的要求，将此操作步骤重复多次。
最后，通过在混合阶段中加入滑石润滑得到的SR微粒。实施例2按照实施例1描述的方法进行，改变Eudragit RS 30 D和赋形剂的量，得到成分如表I描述的微粒。表I
其中给出的百分数以干燥微粒为基础，缩略语意义如下AP＝活性成分--硫氮酮盐酸盐；N30＝Neutral 30；PVP＝PVP K 17；LAS＝十二烷基硫酸钠；DP＝邻苯二甲酸二乙酯；E RS＝Eudragit RS 30 D；DS＝癸二酸二丁酯；M 80＝Montanox 80 DF；TC＝柠檬酸三乙酯；mg/g＝每克SR微粒中硫氮酮的毫克含量。
微粒4由微粒2和3的混合物组成，用0.5％滑石润滑(％＝滑石的重量/被润滑微粒的重量)。
用实施例1.1的混悬液将400g微粒2第二次包衣得到微粒5。
用实施例1.1的混悬液将500g微粒2第二次包衣得到微粒6。
微粒7由微粒5和6的混合物组成，其用0.5％滑石润滑。
用实施例1.1的混悬液将400g微粒2第二次包衣得到微粒8。
微粒9由微粒5和8的混合物组成，用0.5％滑石润滑。实施例3溶解动力学对上述微粒进行水中24小时溶解动力学试验。下表II总结了得到的结果，以溶液中活性成分占总活性成分的百分数表示。
表II
实施例4与CardizemCD生物等值体内比较含300mg硫氮酮并含成分9微粒(硫氮酮CD)的明胶胶囊和从美国Marion Merrell Dow Inc.公司购买的CardizemCD 300mg的生物当量。
试验分3组，共12个病人，检测血浆中活性成分的浓度。
第一组，空腹使用CardizemCD(对照)。
第二组，空腹使用硫氮酮CD(禁食试验)。
第三组，使用硫氮酮CD，同时食用标准餐，即美国“早餐”(进食试验)。
后面的

图1报告了平均血浆浓度曲线。
本试验明确地表明本发明的硫氮酮CD与CardizemCD生物等值，这与同时进食无关。实施例5双层微粒的制备5.1不预加溶液的双层微粒(批号YED 006×1383.1)A)加入第一层硫氮酮，生产批号为YED 006的产品。
a)加料溶液的制备赋形剂的用量比例为
DV*＝干燥清漆或干燥萃取物(溶剂蒸除后的残余物)。S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备此溶液，·将95％乙醇，然后是纯水倒入此容器中，然后搅拌，·依次并分批加入PVP K 17及十二烷基硫酸钠，·继续搅拌至PVP K 17和十二烷基硫酸钠完全溶解为止，·然后，加入邻苯二甲酸二乙酯，继续搅拌至溶液变为均匀为止。
b)将硫氮酮加入到中性载体颗粒上·将Neutral 30载体颗粒置于旋转包衣叶轮涂布混合器中，·通过将上述混悬液不连续喷雾，交替以粉尘形式喷撒硫氮酮并使其沉降，将活性成分加到Neutral 30颗粒上，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛目大小为0.85至1.18mm，·然后在旋转叶轮涂布混合器中干燥该微粒，★在室温，在两个相继进行的阶段之间间隔2小时30分钟，★在35℃，每天最后加入阶段时间为4至6小时。干燥后，将叶轮涂布混合器不加热的情况下旋转4小时。·然后，将得到的物质用滑石润滑。
c)加入第一层硫氮酮后，制备微粒
DV*＝干燥物(指蒸除溶剂后的残余物)B)批号YED 006产品的内包衣，制备批号YED 006×1383产品a)包衣混悬液的制备·使用的赋形剂比例
DV*＝干燥物(指蒸除溶剂后的残余物)。·在不锈钢容器中制备此混悬液，向其中加入丙烯酸分散体ECD 30，·向搅拌的丙烯酸分散体中分批加入癸二酸二丁酯，·继续搅拌至混悬液均匀为止(约15分钟)。
b)硫氮酮微粒的内包衣·将要包衣的微粒(由批号YED 006产品得到)置于包衣叶轮涂布混合器中，·通过将上述混悬液连续喷雾包衣该微粒，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.25mm，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中，在40℃将这些微粒干燥2小时，然后在室温干燥7小时。
c)内包衣后制备批号YED 006×1383
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)C)在批号YED 006×1383产品上加入第二层硫氮酮，制备批号YED 006×1383.1a)制备加料溶液·参考A)a)。b)加入硫氮酮·通过将上述混悬液不连续喷雾，交替进行硫氮酮喷撒过程并使其沉降，将活性成分硫氮酮加入到批号YED 006×1383包衣后的微粒上，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.50mm，·然后，将此微粒在旋转叶轮涂布混合器中在室温干燥8小时。c)加入第二层硫氮酮后制备批号YED 006×1383.1
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)D)批号YED 006×1383.1的外包衣a)包衣混悬液的制备·所用赋形剂的比例
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·然后加入Eudragit RS 30 D和滑石，·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个包衣过程中进行搅拌。b)硫氮酮微粒的外包衣·将要包衣的微粒放置于叶轮涂布混合器中，·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣，·得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.40mm，·然后将微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时，再于30℃干燥8小时。c)外包衣后得到的批号YED 006×1383.1的制剂
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)E)内包衣，加入第二层硫氮酮和外包衣后溶解结果
F)批号YED 006×1383.1的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数
以最终组合物的总干重为100％给出百分数
5.2-含保护包衣溶液的双层微粒I-批号YED 005B×1350A)加入第一层硫氮酮，制备批号YED 005a)制备加料溶液·参考5.1A)a)。b)在中性载体颗粒上加入硫氮酮·参考5.1A)b)。c)加料后制备批号YED 005
DV*＝干燥物(指蒸除溶剂后的残余物)B)批号YED 005产品的内包衣，制备批号YED 006 B产品a)包衣混悬液的制备·使用赋形剂比例
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·然后加入Eudragit RS 30 D，·向此混悬液中分批加入滑石，·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个包衣过程中持续搅拌。·准备与被加入混悬液中的滑石等量的滑石，在包衣过程中将其以粉尘的形式加在物料中，b)硫氮酮微粒的内包衣·将要包衣的微粒(由批号YED 005产品得到)置于多孔叶轮涂布混合器中，·通过将上述混悬液在30℃连续喷雾，交替撒滑石粉(该量等于加入混悬液中的量)包衣该微粒，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.18mm至1.25mm，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中，在30℃将这些微粒干燥1小时，在40℃干燥2小时，·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃，筛孔大小为1.18mm至1.25mm，·然后在30℃，将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中，该过程贯穿于完成包衣阶段和下步之间的间隔，·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质为止，·包衣步骤后，将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛，·然后，用占所得包衣物质0.75％的滑石润滑。
c)内包衣后制备批号YED 005 B
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)C)批号YED 005 B的预加入，制备批号YED 005×1350a)制备预加料混悬液·所用赋形剂的比例
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·向搅拌的纯水中分批加入柠檬酸三乙酯，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·然后加入Eudragit L 30 D，·向此混悬液中分批加入滑石，·继续搅拌至此混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个预加料期间进行搅拌。b)硫氮酮微粒的预加料·将要包衣的微粒(得自批号YED 005 B)置于包衣叶轮涂布混合器中，·通过连续喷雾上述混悬液将微粒预加料，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.50mm，·然后，将此微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时，再于室温干燥7小时。c)加入保护包衣后制备批号YED 005 B×1350
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)D)在批号YED 005 B×1350上加入第二层硫氮酮a)加料溶液的制备·参考5.1A)a)b)加入硫氮酮·通过不连续喷雾上述混悬液，交替喷撒硫氮酮并使其沉降，将活性成分加入到预加料所得的微粒上，·将所得微粒物质用筛孔大小为1.50mm的格栅过筛，·然后室温下在旋转叶轮涂布混合器中将此微粒干燥8小时。c)加入第二层硫氮酮后，制备批号YED 005 B×1350
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)E)批号YED 005 B×1350的外包衣a)包衣混悬液的制备·所用赋形剂的比例
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·然后加入Eudragit RS 30 D，·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个包衣过程中持续进行搅拌。b)硫氮酮微粒的外包衣·将要包衣的微粒放置于叶轮涂布混合器中，·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣，·得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.50mm，·然后将微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时，再于室温干燥7小时。c)外包衣后批号YED 005 B×1350的制剂
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)F)内包衣，加入第二层硫氮酮和外包衣后溶解结果
G)批号YED 005 B×1350的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数
—以最终组合物的总干重为100％给出百分数
II-批号YED 006×1392.2A)加入第一层硫氮酮，制备批号YED 006a)加料溶液的制备·参考5.1A)a)b)在中性载体颗粒上加入硫氮酮·参考5.1A)b)。·然后用滑石润滑所得物质c)第一层硫氮酮加入后制备批号YED 006·参见5.1B)a)。
B)批号YED 006产品的内包衣，制备批号YED 006 B产品a)包衣混悬液的制备·参考5.2B)a)。
b)硫氮酮微粒的内包衣(第一步)·将要包衣的微粒(由批号YED 006产品得到)置于多孔叶轮涂布混合器中，·通过在30℃连续喷雾上述混悬液，交替喷撒滑石粉(该量等于加入混悬液中的量)包衣该微粒，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.18mm至1.25mm，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中，在30℃将这些微粒干燥1小时，在40℃干燥2小时，·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃，筛孔大小为1.18至1.25mm，·然后在30℃，将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中，该过程贯穿于包衣完成阶段和下步之间的间隔，·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质，·包衣步骤后，将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛，·然后，用占所得包衣物质0.75％的滑石润滑。
权利要求
1.含硫氮酮的缓释(SR)微粒，其中含有-包有活性层的中性颗粒载体，该活性层含有·作为活性成分的硫氮酮或其药用盐·表面活性剂，及·粘合剂，-和保证活性成分缓释的层(SR层)。
2.权利要求1的微粒，其中SR层保证活性成分的慢缓释。
3.权利要求1的微粒，其中SR层保证活性成分的快缓释。
4.权利要求2的微粒，其中保证活性成分慢缓释的SR层本身被另一活性层包衣，该活性层含有·作为活性成分的硫氮酮或其药用盐，·表面活性剂，及·粘合剂，其本身被外层包衣，该外层保证此层所含活性成分的快缓释。
5.权利要求4的微粒，其中在保证活性成分慢缓释的SR层和包衣此SR层的活性层之间还含有夹层。
6.权利要求1至5中任一项的微粒，其中表面活性剂是阴离子、非离子、阳离子或两性离子表面活性剂。
7.权利要求6的微粒，其中该表面活性剂是阴离子表面活性剂，特别选自C10-C20烷基硫酸碱金属盐，优选十二烷基硫酸钠，C10-C20烷基磺酸碱金属盐或C10-C20烷基苯磺酸碱金属盐。
8.权利要求1至7中任一项的微粒，其中粘合剂由任何可用于包衣中性颗粒载体的药用粘合剂组成，特别是药用聚合物如聚乙烯吡咯烷酮。
9.权利要求1至8中任一项的微粒，其中每个活性层中还含有一种增塑剂，优选邻苯二甲酸酯。
10.权利要求1至9中任一项的微粒，其中活性成分/表面活性剂的重量比为99/1至95/5，优选约98/2。
11.权利要求1至10中任一项的微粒，其中活性成分/粘合剂的重量比为99/1至90/10，优选约97/3。
12.权利要求1至3中任一项的微粒，其中载体和活性层含有下列组份，以总重量为100给出百分数-中性颗粒载体 20-25％-活性成分 70-75％-表面活性剂0.5-5％-粘合剂0.5-10％-增塑剂0-5％
13.权利要求4的微粒，其中载体和活性层含有下列组份，以总重量为100给出百分数-中性颗粒载体 10-20％-活性成分 75-85％-表面活性剂0.5-5％-粘合剂0.5-10％-增塑剂0.5-5％
14.权利要求1至13中任一项的微粒，其中每个SR层由保证缓释的包衣剂和视具体情况而定与其结合的一种或多种常规添加剂组成，后者特别是生物利用率辅剂和/或增塑剂和/或润滑剂。
15.权利要求14的微粒，其中保证缓释的包衣剂是水不溶性成膜聚合物，如聚甲基丙烯酸酯。
16.权利要求14或15的微粒，其中生物利用率辅剂优选聚氧乙烯的脂肪酸酯，特别是多乙氧基醚。
17.权利要求14至16中任一项的微粒，其中润滑剂是滑石。
18.权利要求14至17中任一项的微粒，其中增塑剂是用于制备微粒的药用常规增塑剂，特别是柠檬酸、邻苯二甲酸或癸二酸酯，如柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或邻苯二甲酸二乙酯，及其混合物。
19.权利要求1至3中任一项的微粒，其中它们含有下列最终组份，以总干重为100％给出百分数-中性颗粒载体 10-20％·活性层-活性成分 45-65％-粘合剂0.5-2％-表面活性剂0.5-1％-增塑剂0.5-1％·SR层-包衣剂10-30％-生物利用率辅剂0.05-0.15％-增塑剂2-10％-润滑剂2-10％
20.权利要求4的微粒，其中它们含有下列最终组份，以总干重为100％给出百分数-中性颗粒载体 5-15％·活性层-活性成分 45-65％-粘合剂0.5-2.5％-表面活性剂0.75-1.25％-增塑剂0.75-1.25％·SR层-包衣剂15-35％-生物利用率辅剂0.02-0.15％-增塑剂2-10％-润滑剂2-10％
21.含有权利要求1至20中任一项的微粒的明胶胶囊。
全文摘要
公开了含硫氮酮的缓释微粒(LP)的新剂型。此微粒含有:一种由含作为活性成分硫氮酮或其药用盐,一种表面活性剂和粘合剂的活性层,以及能够确保活性成分缓释的外层(LP层)包衣的中性颗粒载体。
文档编号A61K9/54GK1207681SQ9619976
公开日1999年2月10日 申请日期1996年12月23日 优先权日1995年12月22日
发明者P·德比莱格斯, G·里杜克, P·奥赖, P·素普利 申请人:埃迪克埃迪法姆药品实验室