氨基－1,2,3,4－四氢化萘衍生物及其组合物和使用方法

专利名称：氨基－1,2,3,4－四氢化萘衍生物及其组合物和使用方法
技术领域：
本发明涉及氨基-1,2,3,4-四氢化萘衍生物，含有该衍生物的药用组合物及其用于治疗或预防运动障碍的方法。
更准确地说，本发明涉及式Ⅰ化合物或其药学上可接受的酸加成盐
其中R1为甲基或乙基；R2为氢、卤素、低级烷氧基或硫代低级烷基；R3为氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；手性中心*为(S)(-)型；前提是R2和R3均为氢时，R1必须为甲基。
已发现式Ⅰ化合物能抑制不随意运动，因此可用于治疗或预防运动障碍，尤其是迟发性运动障碍。
优选以上的式Ⅰ化合物为那些其中R1为甲基或乙基；R2为氢、溴、甲氧基、乙氧基或硫代甲基；而R3为氢或卤素的化合物。
以上的式Ⅰ化合物中更优选那些其中R1为甲基或乙基；R2为氢、溴、甲氧基、乙氧基或硫代甲基；而R3为氢的化合物。
本发明优选的化合物为(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐和(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘。
本发明另一优选的化合物为(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐。
本发明还涉及包括式Ⅰ化合物以及药学上可接受的载体、辅助剂、稀释剂或媒介物的药用组合物。
本发明还涉及治疗或预防运动障碍的方法，包括给患者所需的治疗有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的酸加成盐
其中R1为甲基或乙基；R2为氢、卤素、低级烷氧基或硫代低级烷基；R3为氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；手性中心*为(S)(-)型或(R,S)型；前提是(a)当R2和R3均为氢时，R1必须为甲基；(b)当手性中心*为(R,S)型时，(S)(-)型的比例必须为50％或更多。
优选用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物为那些其中R1、R2和R3如上定义而手性中心*为(S)(-)型的化合物。
更优选用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物为那些其中R1为甲基或乙基；R2为氢、溴、甲氧基、乙氧基或硫代甲基；而R3为氢或卤素的化合物。
特别优选用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物为那些其中R1为甲基或乙基；R2为氢、溴、甲氧基、乙氧基或硫代甲基；而R3为氢的化合物。
优选用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物为那些选自由以下基团组成的化合物N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；N-乙基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；
(-)-N-乙基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；N-甲基-2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-5-硫代甲基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；N-甲基-2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；N-甲基-2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘及N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐。
特别优选用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物为(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐和(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘。
另一个特别优选的用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物为(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在制备用于治疗或预防运动障碍药物中的用途。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物或其药学上可接受的酸加成盐的方法
其中R1为甲基或乙基；R2为氢、卤素、低级烷氧基或硫代低级烷基；R3为氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；手性中心*为(S)(-)型；前提是当R2和R3均为氢时，R1必须为甲基；该方法包括使式Ⅷ化合物的一个对映体与还原剂反应
其中R”为低级烷基。
本文使用的术语“低级烷基”是指含有1至约4个碳原子的直或支链碳氢链，因此包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文使用的术语“低级烷氧基”是指含有1至约4个碳原子的直或支链烷氧基取代基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文使用的术语“卤素、卤代或卤化物”是指氯、溴、碘和氟。
本文使用的术语“硫代低级烷基”是指含有1至约4个碳原子的直或支链硫代烷基取代基，包括硫甲基(-SCH3)、硫乙基(-SCH2CH3)、硫丙基(-SCH2CH2CH3)、硫异丙基(-CH(CH3)2)、硫丁基(-S(CH2)3CH3)、硫代仲丁基(-SCH(CH3)CH2CH3)、硫代叔丁基(-SC(CH3)3)等等。
在说明书中当本发明的化合物能以2-氨基四氢化萘或2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘命名时，它们均称为2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘衍生物，并由以下说明的环系所示编号。
其中手性中心*为(R,S)型的式Ⅰ化合物的合成可如图式A所示来说明图式A
在醇溶剂中(优选甲醇)，用适当取代的式Ⅱ的2-四氢萘酮在大约室温下处理摩尔过量的式Ⅲ的胺盐(其中X为卤素，优选氯)，然后再用适当的还原剂处理，如氰基硼氢化钠，得到式Ⅰ化合物。
另外，其中手性中心*为(R,S)型的式Ⅰ化合物也可通过图式B所示来合成图式B
在适当有机溶剂如四氢呋喃中，在约为0℃至室温温度范围内，用在适宜溶剂如四氢呋喃中的式Ⅳ2-硝基萘的溶液处理摩尔过量的甲硼烷还原剂(由摩尔过量的硼氢化钠和摩尔过量的醚合三氟化硼制得)，将混合液在室温至所用溶剂的沸点温度范围内(优选在所用溶剂的沸点温度)，搅拌生成式Ⅴ的2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘。另外，式Ⅳ化合物可用硼氢化钠还原生成2-硝基-1,2,3,4-四氢化萘，再依次用标准还原剂还原生成式Ⅴ的2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘。然后在如四氢呋喃或四氢呋喃和二氯甲烷的混合液的适当有机溶剂中，在约室温温度下将式Ⅴ化合物加入到摩尔过量的式Ⅵ的酸(其中R1为氢或CH3)和偶合剂如1,1-羰基二咪唑的混合物中，生成式Ⅶ化合物。然后用摩尔过量的还原剂如甲硼烷在0℃至所用溶剂沸点温度范围内处理在适当有机溶剂如四氢呋喃中的式Ⅶ化合物生成式Ⅰ化合物。
另外，式Ⅰ化合物也可如图式C所示来合成方案C
用摩尔过量的还原剂(优选硼氢化钠)处理适当取代的式Ⅷ化合物(其中R”为低级烷基，优选甲基)和摩尔过量的氯化镍水合物(优选氯化镍三水合物)的混合物，在醇溶剂如甲醇中，在约0℃至室温温度范围内，生成式Ⅰ化合物。虽然本方法可用于制备所有的式Ⅰ化合物，但仍优选制备其中R2为甲氧基而R3为氢的式Ⅰ化合物。
应该意识到式Ⅰ化合物在氨基-1,2,3,4-四氢化萘环的2-位上具有不对称碳原子，因此能够以(1)对映体((R)或(S))型，或(2)外消旋体(R,S)型(在此被指定为“外消旋(R,S)型”)，或(3)任何比例的(R)型与(S)型的混合物(在此被指定为“(R,S)型”)存在。除非在此另有说明，本发明只包括(1)(S)型和(2)(R)和(S)型的混合物(即(R,S)型)并且只包括混合物中(S)型的比例为50％或以上的范围。不同的对映体型可通过下列方法彼此分离(a)分离的对映体可由手性起始原料来合成(例如，式Ⅷ化合物可通过手性层析分离成其分开的各对映体，然后按图式C中的方法用分离的对映体来制备式Ⅰ化合物，或者使式ⅩⅣ(见图式E)化合物进行对映选择的氮丙啶化反应，然后利用与在J.Am.Chem.Soc.1993,115,5328-5329和J.Am.Chem.Soc.1993,115,5326-5327中描述的类似方法打开还原环来制备式Ⅰ化合物，或用式Ⅴ或Ⅶ化合物的分离的对映异构体按图式B的方法来制备式Ⅰ化合物，或(b)(R,S)型或外消旋(R,S)型可通过化学领域上熟知的常用方法来解决，例如手性层析、非对映的盐的分级结晶、酶催化拆分等等。从X-射线结晶学的研究可知2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的(-)-对映体有绝对的S型(见Pemarinis和Hiebe,J.Med.Chem.1983,26,1215),2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的(+)-对映体有绝对的R型(见Karlsson等，Acta Chemica Scandinavica 1988,B42,231-236)。因此，以S型存在的本发明的化合物也被指定为S(-)型。
式Ⅰ化合物的游离碱形式和酸加成盐形式都是有用的，两种形式都包括本发明的范围内。酸加成盐形式往往是更方便使用的形式；而实际上盐形式的应用本来就等于碱形式的应用。能用于制备酸加成盐的酸优选包括那些当与游离碱结合时能生成药学上可接受的盐的酸，也就是说，盐的阴离子在盐的药学剂量下对动物机体是相对无害的，因此游离碱基所固有的有益特性不被由阴离子引起的副作用所破坏。在本发明的实际应用中使用游离碱形式或盐酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐是方便的。但包括在本发明范围内的其它合适的药学上可接受的盐来源于其它的无机酸或有机酸。碱性化合物的酸加成盐通过本领域中熟知的标准方法以来制备，包括，但不限于此，将游离碱溶解于含有适当酸的醇水溶液中，通过蒸发溶液分离盐，或通过在有机溶剂中游离碱与酸反应，在这种情况下盐会直接分离，或从第二种有机溶剂中沉淀，或可通过浓缩溶液获得。虽然优选医学上可接受的碱性化合物的盐，但所有酸加成盐也包括在本发明的范围之内。所有的酸加成盐作为游离碱形式的来源都是有用的，即使特殊的盐本身只被用作中间体，例如当此盐形成仅仅为了纯化或鉴别目的，或在制备医学上可接受的盐例如离子交换过程中用作中间体。
用于合成式Ⅰ化合物的被适当取代的式Ⅱ的2-四氢萘酮衍生物可按照图式D所述方法来制备。图式D在如乙醇的适当醇溶剂中，在约室温至所用溶剂沸点范围内(优选在所用溶剂的沸点温度)用摩尔过量的碱金属(优选钠)处理适当取代的式Ⅸ化合物，然后再用水和适当的酸(优选盐酸)，在室温至所用溶剂沸点范围内(优选在所用溶剂的沸点温度)进行处理而生成式Ⅱ化合物。
其中R”为低级烷基、优选甲基。
适当取代的式Ⅳ的2-硝基萘可由图式E所示的方法来制备。在适当有机溶剂如乙腈中用摩尔过量的卤化碱金属(优选溴化钠)处理适当取代的式Ⅹ的苄醇衍生物，然后再用摩尔过量的适当的酸催化剂(优选BF3·Et2O)处理而生成其中X为卤素的式Ⅺ化合物。另外，式Ⅺ化合物可通过在约室温下在适当的有机溶剂如乙醚和在适当的碱如吡啶存在时，用式SOX2的亚硫酰卤(其中X为卤素，例如亚硫酰氯)处理式Ⅹ化合物来制备。图式E
在如四氢呋喃的适当有机溶剂中，在约-10℃至约室温的温度范围内用摩尔过量的式Ⅻ的卤化镁(其中X1为卤素)以及催化量的Li2CuCl4，处理式Ⅺ化合物而生成式ⅩⅢ化合物。之后在适当的有机溶剂如甲苯或乙醇中，在约室温至所用溶剂沸点温度范围内(优选所用溶剂的沸点温度)用催化剂量的酸催化剂，优选对甲苯磺酸一水合物处理式ⅩⅢ化合物而生成式ⅩⅣ化合物。再用摩尔过量的碘和硝酸银的混合液，在如四氢呋喃的适当有机溶剂中，在约室温下处理式ⅩⅣ化合物，接着立刻用摩尔过量的适当碱(优选吡啶)处理而生成所要求的式Ⅳ化合物。
以上所述的式ⅩⅣ化合物还可由图式F所示的方法来合成。图式F
在适当的醇溶剂如乙醇中，用等摩尔的还原剂(优选硼氢化钠)在约室温下处理适当取代的式ⅩⅤ的四氢萘酮衍生物而生成式ⅩⅥ的醇。然后在如甲苯的适当有机溶剂中，用催化剂量的酸催化剂(优选对甲苯磺酸)处理式ⅩⅥ的醇，再在所用溶剂的大约沸点温度下经共沸除水生成所需的式ⅩⅣ化合物。图式G
在制备式Ⅰ化合物中用作中间体的式Ⅷ化合物可如图式G所示的类似于Trost等在J.Am.Chem.Soc.104,3226(1982)中所述的方法制备。在适当的有机溶剂如乙腈中用式(R”)2S2(ⅩⅧ)的硫化物(其中R”为低级烷基，优选甲基)，在约0℃至室温温度范围内处理摩尔过量的四氟硼酸三甲基氧鎓，接着将该混合物用式ⅩⅨ的胺(其中R1为甲基或乙基)在约室温下处理生成式Ⅷ化合物。虽然该方法可用于制备所有的式Ⅷ化合物，但仍优选制备其中R2为甲氧基而R3为氢的式Ⅷ化合物。
化学领域中那些常规和熟知的简单化学转化可用于本发明中间体化合物官能团的有效改变，例如，用低级烷基碱金属如正丁基锂处理其中R2为卤素的式ⅩⅣ化合物，接着又用低级烷基二硫化物即(CH3)2S2处理而生成其中R2为硫代低级烷基的对应的式ⅩⅣ化合物。
式Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、ⅩⅤ、ⅩⅦ、ⅩⅧ及ⅩⅨ化合物或者可从商业上购得或者可通过本领域中已知的方法制备，或者可由以下实施例中的所述方法来制备。
以下实施例进一步说明本发明，但并不限于此。除非另有说明。
(ⅰ)温度为摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度下进行，也就是在18-25℃温度范围内；(ⅱ)蒸发溶剂是用旋转蒸发器在减压下(600-4000帕；4.5-30mmHg)进行；(ⅲ)快速层析是在40μM硅胶上进行，快速层析装柱由J.T.Baker提供；薄层层析(TLC)在Analtech 0.25mm硅胶GHLF板(Art 21521)上进行，由Analtech,Newark,DE,USA提供；(ⅳ)反应的过程以及产品的鉴别及纯化由薄层层析(TLC)、高压液相(HPLC)或气-液色谱(GLC)中的一种或多种方法来鉴定；(ⅴ)熔点未较正，(dec)表示分解；给出的熔点为那些按说明制备的化合物的熔点；多晶现象在一些制备中可使不同熔点的物质分离；(ⅵ)本发明化合物的结构通过合成的方法、以及一次或多次微观分析(元素分析)数据、红外、核磁共振(NMR)或质谱来确立；
(ⅶ)收率及反应时间只为说明而给出；(ⅷ)化学符号具有其通常的意义；下列缩写的意义表示V(体积)、W(重量)、mp(熔点)、L(升)、ml(毫升)、mmol(毫摩尔)、h或hr(小时)、min(分钟)、g或gm(克)、mg(毫克)、bp(沸点)、mm(毫米)；(ⅸ)除另有说明，给出的溶剂比为体积体积(v/v)比。实施例1N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐*在装有特氟隆叶片的机械搅拌器及装有燥石膏管的冷凝器的250ml三颈烧瓶中加入7.1g(39mmol)氯化镍三水合物和50ml甲醇。向该绿色溶液中加入1.3g(4.86mmol)的反式N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-3-硫代甲基-1,2,3,4-四氢化萘的30ml甲醇溶液，然后用冰-盐浴冷却。用45分钟分次加入硼氢化钠6.45g(170mmol)。然后移去冰浴，将该黑色多相溶液搅拌过夜(22小时)。用乙酸乙酯稀释的一等分试样的TLC分析(硅胶；NH4OH∶甲醇∶CH2Cl2,1∶10∶89)表明主组分在Rf0.42，且没有原料胺(Rf0.72)。用甲醇将内容物转移至一个1升的单颈烧瓶中，用旋转蒸发器真空除去溶剂直至余下残留的固体。残留物用100ml水研磨，装上带有特氟隆叶片的残渣搅拌器，再加入200ml乙酸乙酯。搅拌2小时后，将该多相溶液通过CELITE过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤。乙酸乙酯提取液用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)。过滤，用旋转蒸发器真空除去溶剂得到残余物，将残余物用CH2Cl2转移至一稍小烧瓶中，如上述方法除去溶剂，将残余物在减压器(kugelrohr)上15mmHg下加热至70℃得到0.93g。然后将该物质在0.01mmHg减压蒸馏得0.81g(75％)无色油状物，bp105-115℃(空气浴温度)。
将该油溶于乙醚中，用醚的HCl处理得到白色沉淀，过滤收集沉淀物、经空气干燥(0.88g)。将该盐溶于40ml热异丙醇中，浓缩至10ml，冷至室温放置。过滤收集生成的固体，用乙醚冲洗，在回流甲醇下0.01mmHg的干燥枪内干燥得到0.71g(55％)产物，mp221-222℃。a．按下列步骤制备原料反式N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-3-硫代甲基-1,2,3,4-四氢化萘在一颈口上装有氮气插口的冷凝管、瓶颈隔片和磁力搅拌棒的100ml干燥3颈园底烧瓶中加入2.0g(13.5mmol)四氟硼酸三甲基氧鎓。加入11ml乙腈(用分子筛干燥过)，冰浴冷却下搅拌该溶液。用注射器加入1.3ml(12.6mmol)二甲基二硫化物。将该溶液冷却下搅拌20分钟，室温下搅拌40分钟，再用冰浴冷却。加入固体的5,8-二甲氧基-1,4-二氢萘*2.40g(13.52mmol)然后用6ml乙腈稀释。15分钟后将溶液在室温下搅拌1小时，然后再用冰浴冷却。用移液吸管加入甲胺8ml(40％水溶液)，在室温下将溶液搅拌过夜(20小时)。用乙酸乙酯将烧瓶中内容物移至分液漏斗中。乙酸乙酯提取液依次用水、盐水洗涤数次，然后用硫酸镁干燥。过滤，用旋转蒸发器减压除去溶剂剩下3.38g固体。在硅胶板上，用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)的TLC分析，用UV和碘检测表明产物在Rf0.50，少量杂质在较低的Rf值中以及杂质几乎在溶剂前沿处。该物质用50g硅胶以甲醇∶二氯甲烷(3∶97)作为洗脱剂，经“快速柱层析(Baker 40μm硅胶)纯化。合并含有纯产物部分，用旋转蒸发器除去溶剂得到1.59g产物，mp82-84℃。反式N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-3-硫代甲基-1,2,3,4-四氢化萘另一种分离方法。
将实施例1a中所述的由2.40g 5,8-二甲氧基-1,4-二氢萘的氮杂硫苯基化作用(azasulphenylation)得到的粗产物溶解于40ml乙醇中，再用过量的醇的HCl处理。用旋转蒸发器真空除去溶剂得到固体残留物，将其与200ml乙醚研磨，过滤收集。将该盐酸盐加入水中，用乙酸乙酯和2N NaOH处理。用水、盐水洗涤乙酸乙酯提取液、干燥(硫酸镁)。过滤，用旋转蒸发器真空除去溶剂得到固体2.35g(71％)。实施例2(-)-N-甲基-(2S)2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐用实施例1中所述的方法，将0.67g(2.53mmol)的(-)-N-甲基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘的35ml甲醇液加到3.70g(20mmol)NiCl2·3H2O的35ml甲醇中，用4.00g(105mmol)的NaBH4还原。用乙醚将从乙酸乙酯提取得到的物质转移至小烧瓶中，浓缩。减压蒸馏得到0.337g(bp 95-105℃(空气浴温度)在0.005mmHg下)。将该油溶于乙醚中，用醚的HCl处理得白色沉淀，过滤收集，空气干燥得到0.40g。将该盐溶于25ml热异丙醇中，浓缩至9ml。过滤收集得到的固体，用甲醇回流的干燥枪干燥得到0.348g,mp228-228.5℃；[α]22D-72°(c=1甲醇)。a.(-)N-甲基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘原料(-)N-甲基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘是由实施例1a中的外消旋物质通过用己烷/乙醇混合物作为洗脱剂在制备手性OD HPLC离析柱上洗脱得到的第二种产物。对映体的纯度在99∶1(v/v)己烷∶乙醇，流速每分钟1ml，测试波长235nm的分析标度下测定。含有这种异构体的溶液用旋转蒸发器浓缩得到0.63g白色固体，mp 86.5-88℃；[α]22D-138°(c=1.04，甲醇)。用醚的HCl处理0.58g的醚溶液得到白色沉淀，过滤收集，用0.005mmHg回流甲醇的干燥枪干燥过夜得到0.62g；mp256-257℃；[α]22D-93°(c=0.875,甲醇)。实施例3(+)N-甲基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐用实施例1中所述的方法，将0.79g(3.0mmol)的(+)N-甲基-(2S)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3S)3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘的35ml甲醇溶液加入到4.33g(24mmol)NiCl2·3H2O的35ml甲醇液中，用4.00g(105mmol)的NaBH4还原。用乙醚将从乙酸乙酯提取得到的物质转移至小烧瓶中，浓缩得到0.35g。减压蒸馏得到0.33g(bp 90-110℃(空气浴温度)在0.005mmHg下)。将该油溶于乙醚中，用醚的HCl处理得白色沉淀，过滤收集，空气干燥得到0.34g。从异丙醇中重结晶，用甲醇回流的干燥枪干燥得到0.237g,mp 226.5-227℃。将一等分试液溶于均相碱中，TLC(硅胶，1∶10∶89 NH4OH∶甲醇∶CH2Cl2)分析；[α]22D+75.2°(c=0.585，甲醇)。a．(+)N-甲基-(2S)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3S)3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘原料(+)N-甲基-(2S)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3S)3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘是由实施例1a中的外消旋物质通过用己烷/乙醇作为洗脱剂在制备手性OD HPLC离析柱上作为第一产物洗脱而得到的。对映体的纯度在99∶1(v/v)己烷∶乙醇，流速每分钟1ml，测试波长235nm的分析标度下测定。含有这种异构体的溶液用旋转蒸发器浓缩得到0.70g白色固体，mp 86.5-88℃；[α]22D+136°(c=0.875，甲醇)。用醚的HCl处理0.66g的醚溶液生成絮状沉淀，过滤收集，使该物质在0.010mmHg回流甲醇的干燥枪中干燥过夜得到0.71g；mp257-257.5℃；[α]22D+94°(c=1.00，甲醇)。实施例4N-乙基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐用实施例1中所述的方法，将0.81g(2.88mmol)的反式N-乙基-2-氨基-5,8-二甲氧基-3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘的35ml甲醇液加入到4.23g(23mmol)NiCl2·3H2O的50ml甲醇中，用3.8g(100mmol)的NaBH4还原。用乙醚将从乙酸乙酯提取得到的物质转移至小烧瓶中，浓缩得到0.59g。减压蒸馏得到0.53g(79％)无色液体(bp 95-105℃(空气浴温度)在0.005mmHg下)。硅胶上TLC(1∶10∶89 NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2)Rf0.48。将该油溶于乙醚中，用醚的HCl处理得白色沉淀，过滤收集，用甲醇回流的干燥枪干燥得到0.53g,mp 207-208℃。
a．按以下步骤制备原料反式N-乙基-2-氨基-5,8-二甲氧基-3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘按实施例1a的方法，用2.00g(13.5mmol)的四氢硼酸三甲基氧鎓1.13ml(12.6mmol)的二甲基二硫化物和9ml 70％的乙胺水溶液使2.41g(12.6mmol)的5,8-二甲氧基-1,4-二氢化萘氮杂硫苯基化。将乙酸乙酯提取得到的粗品溶于40ml乙醇和20ml醇的HCl中，用旋转蒸发器真空除去溶剂。使残余物在乙醚和水中分配。用NH4OH处理水相分离出油状物，刮壁诱发产生结晶。过滤收集固体。干燥得2.32g,mp 91-92℃；硅胶上TLC(10∶90 MeOH∶CH2Cl2),Rf0.60。实施例5(-)N-乙基-(2S)2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐用实施例1中所述的方法，将0.92g(3.3mmol)的反式(-)N-乙基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘的50ml甲醇液加到4.84g(26.4mmol)的NiCl2·3H2O的45ml甲醇中，用4.4g(125mmol)的NaBH4还原。用乙醚将从乙酸乙酯提取得到的物质转移至小烧瓶中，浓缩得到0.59g。减压蒸馏得到0.52g(77％)无色液体(在0.005mmHg下bp 95-105℃(空气浴温度))；硅胶上TLC(1∶10∶89NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2)Rf0.46。将该油溶于乙醚中，用醚的HCl处理得到白色沉淀，过滤收集，用甲醇回流的干燥枪干燥得到0.52g,mp227-229℃；[α]22D-68°(c=0.56,甲醇)。a．(-)N-乙基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘原料(-)N-乙基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘是由实施例4a中的外消旋物质通过用己烷/乙醇作为洗脱剂在制备手性OD HPLC离析柱上作为第二产物洗脱而得到的。对映体的纯度在99∶1(v/v)己烷∶乙醇,流速每分钟1ml，测定波长220nm的分析标度下测定。含有第二洗脱异构体的溶液用旋转蒸发器浓缩得1.01g白色固体，再经制备手性OD HPLC纯化至均匀，得0.77g。实施例6N-甲基-2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐在0℃氮气下用甲硼烷的THF溶液(6.5ml的1.0M溶液)处理N-甲酰基-2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(0.59g,2.1mmol)的干燥THF(20ml)溶液，并回流过夜。25小时后，将溶液冷却至室温，小心加入水以破坏过量的甲硼烷。30分钟后，分次加入5ml 6N HCl，将混合液回流1小时。冷至室温后，蒸发除去溶剂，残留物用10ml浓NH4OH的100ml 1N NaOH溶液处理，用乙醚提取。醚层用1N NaOH，水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发得粗品胺(0.573g)。粗品经减压蒸馏纯化(110℃,0.04mmHg)得到无色浆状物(0.468g,84％)；TLC(硅胶，1∶9 MeOH∶CH2Cl2),Rf0.25。该物质用乙醚的HCl处理得到固体，过滤收集，真空干燥得到0.373g(70％)；mp 227-229℃(browning 218-227℃)。
按以下步骤获得原料a．2-溴-5-甲氧基苄醇在室温下氮气中用甲硼烷的THF(65ml的1.0M溶液，65mmol)处理2-溴-5-甲氧基苯甲酸(10.00g,43.3mmol)的干燥THF(40ml)溶液。搅拌4小时后，通过TLC检测没有原料存在。用30分钟时间通过小心加水终止过量甲硼烷的反应，减压蒸发除去溶剂。残留物在乙醚和5％Na2CO3之间分配。醚层用5％Na2CO3、水和盐水冲洗，用MgSO4干燥。过滤，除去溶剂得到无色油状物，固化(9.11g,97％)；TLC(硅胶，CH2Cl2,Rf0.25)。该物质不需进一步纯化可直接使用。b．2-溴-5-甲氧基苄基溴*将溴化钠(9.06g,84.0mmol)在室温和通入N2下加到2-溴-5-甲氧基苄醇(9.11g,42.0mmol)的干燥乙腈(65ml)的溶液中。滴加BF3醚化物(10.3ml,11.9g,84.0mmol)的10ml CH3CN溶液以处理生成的悬浮液，然后加热回流，23小时后使该内容物冷却、过滤、蒸发。将残余物在乙醚和饱和NaHCO3之间分配。醚层用5％NaHCO3、5％NaHSO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤、除去溶剂得到粗品溴化物(11.51g)，为浅黄色固体(注意催泪剂)。粗品溴化物经减压蒸馏(75-90℃,0.03mmHg)得10.60g白色固体，经柱层析(160g硅胶，100％CH2Cl2为洗脱剂，快速层析条件下)进一步纯化得到7.93g(67％)白色结晶固体，mp89.5-91℃。TLC(硅胶，CH2Cl2),Rf0.75。c．2-[3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙基]-1,3-二噁烷将2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(3.41ml,4.88g,25.0mmol)的干燥THF(15ml)溶液在室温下通入N2中慢慢加入到干燥的镁屑(0.67g,27.5mmol)和约10mg碘中。放热后，碘颜色消失，将此内容物加热回流，用10分钟滴加上述的剩余的溴化物溶液。回流2小时后，将溴化烷基镁溶液冷却至室温，用注射器将其转移至2-溴-5-甲氧基苄基溴(3.50g,12.5mmol)在20ml无水THF的溶液中。用冰盐浴将内容物冷却至-10℃，用Li2CuCl4在THF(0.45ml的0.1M溶液)中的溶液处理，方便时允许在室温下搅拌过夜。19小时后，蒸发除去溶剂，将残余物在乙醚和5％NH4Cl之间分配。醚层用5％NH4Cl、水和盐水洗涤，然后用Mg2SO4干燥，过滤，蒸发得到4.59g浅黄色油状物。粗品在“快速层析”条件下经柱层析(140g硅胶，50％乙醚/石油醚为洗脱剂)纯化得到2.31g(58％)无色油状二噁烷，TLC(硅胶，50％乙醚/石油醚)Rf0.48。得到一种白色固体二聚副产物，1,2-双(2-溴-5-甲氧基苯基)乙烷(1.02g,41％)；mp 98-101℃。TLC(硅胶，50％乙醚/石油醚)Rf0.63。d．5-溴-8-甲氧基-3,4-二氢化萘将二噁烷6c(2.26g,7.17mmol)和对甲苯磺酸一水合物(约20mg)的干燥甲苯(15ml)溶液加热至回流。由TLC(硅胶，CH2Cl2)监视反应，每数小时分次加入10-20mg pTsOH直至由TLC检测出原料(Rf0.45)和产物(Rf0.80)的相对量无检测变化。回流51小时后，将内容物冷却至室温，用乙醚稀释，用5％NaHCO3、水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到1.87g粗品链烯，粗品经减压蒸馏(80℃,0.02mmHg)得到无色油状物1.21g(70％)；TLC(硅胶，CH2Cl2)Rf0.80。e．5-溴-3,4-二氢-8-甲氧基-2-硝基萘*将碘(1.96g,7.73mmol)和亚硝酸银(1.18g,7.73mmol)的干燥THF(20ml，从钠中蒸馏出)混悬液在室温和通入氮气下剧烈搅拌20分钟。然后一次加入5-溴-8-甲氧基-3,4-二氢化萘(0.88g,3.68mmol)的15ml THF溶液，再迅速加入干燥吡啶(1.25ml,15.5mmol)。搅拌5分钟后，将内容物过滤，在滤液中加入三乙胺(2ml)，减压蒸发除去溶剂。残余物用无水CH2Cl2稀释，加入三乙胺(4ml)，将混合液在室温下放置2小时。蒸发除去溶剂，残余物中用乙酸乙酯吸收，用水、1.5N HCl、5％Na2CO3、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，蒸发除去溶剂得到暗褐色油状物1.72g。粗品在快速层析条件下用CH2Cl2洗脱经柱层析(80g硅胶)纯化，产品为可见的橙色带，得到该硝基链烯，为黄色固体(0.74g,71％)；TLC(硅胶，CH2Cl2)Rf0.75。
*见Jew等，Chemistry Letters,1747(1986)通法。f．2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘于0℃将三氟化硼的醚化物(2.5ml,20.0mmol)通过加料漏斗滴加到搅拌的硼氢化钠(0.66g,17.5mmol)的干燥THF(10ml，从钠中蒸馏出)的悬浮液中。在0℃下搅拌该淤浆30分钟，然后升温至室温。30分钟后，滴加以上硝基链烯(0.86g,3.0mmol)的THF(15ml)溶液，使该内容物回流过夜。冷至室温后，小心加入水以破坏过量的甲硼烷。1小时后分次加入约7ml 6N HCl，将混合液回流3小时。冷至室温，蒸发除去溶剂，用10ml浓NH4OH在100ml 1N NaOH中的溶液处理残留物，用乙醚提取。用1N NaOH、水、盐水洗涤醚层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到粗品胺(0.702g)。粗品经减压蒸馏(120℃,0.05mmHg)纯化得到蜡状固体(0.552g,71％)；TLC(硅胶，1∶9 MeOH∶CH2Cl2)Rf0.20。部分该胺(0.250g,0.97mmol)用醚的HCl处理，过滤收集白色固体，真空干燥得到其盐酸盐(0.197g,70％)；mp＞280℃(browning200-280℃)。g．N-甲酰基-2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘于室温下向甲酸(98％,0.09ml,2.4mmol)的干燥THF(5ml，从Na中蒸馏出)溶液中一次性加入羰基二咪唑(0.38g,24mmol)。搅拌30分钟后，滴加2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(0.55g,2.15mmol)的20ml THF溶液，方便时可将生成的溶液搅拌过夜。18小时后，蒸发除去溶剂，将残留物在水和乙醚中分配。有机层用水、盐水洗涤、用MgSO4干燥，过滤，蒸馏得到粗品氨化物(0.591g,97％)；TLC(硅胶，1∶9 MeOH∶CH2Cl2)Rf0.65。该物质不需进一步纯化而直接使用。实施例7N-甲基-2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐按实施例6，用10ml的1.0M甲硼烷的THF溶液通过加热回流24小时还原N-甲酰基-2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘450mg(1.81mmol)的20ml THF溶液。用乙酸乙酯提取得到410mg褐色油状物，经减压蒸馏得320mg(75％)无色油状物(bp100-110℃(空气浴温度)在0.01mmHg下)。将该油310mg溶于乙醚中，用醚的HCl处理得白色沉淀，过滤收集，用0.01mmHg甲醇回流的干燥枪干燥得315mg,mp229-231℃。
按以下步骤制备原料a．5-乙氧基-8-甲氧基-3,4-二氢化萘用0.23g(6.10mmol)NaBH4处理1.34g(6.1mmol)的5-乙氧基-8-甲氧基-1-四氢萘酮*的30ml乙醇溶液。2.5小时后，TLC分析表明无酮存在，真空除去溶剂。将残留物在水和乙醚中分配，再用MgSO4干燥。过滤，除去溶剂得1.21g黄色油状物，均相通过TLC(硅胶，乙醚)检测，Rf0.64。将该醇的30ml甲苯溶液倒入装有Dean-Stark分水器及冷凝器的烧瓶中。加入催化剂量的对甲苯磺酸，再回流1小时使完全脱水(TLC)。用10ml饱和Na2CO3溶液处理该冷却的溶液，搅拌，用乙醚稀释。有机提取液用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤，真空除去溶剂得到残留物，经在0.005mmHg下减压蒸馏(bp 90℃(空气浴温度))，得到1.08g白色固体，mp 59-60℃。
*D.W.Johnson和L.H.Mander,Aust.J.Chem1978,31,1561。b．5-乙氧基-8-甲氧基-2-硝基-3,4-二氢化萘按实施例6e，用2.45g(15.88mmol)亚硝酸银和4.03g(15.88mmol)碘的30ml THF、2.5ml吡啶和(按顺序)4.0ml和8.0ml的三乙胺将1.62g(7.94mmol)的5-乙氧基-8-甲氧基-3,4-二氢化萘的20ml THF溶液硝化得到固化的暗色油(2.52g)。经层析(80g硅胶，用二氯甲烷洗脱)纯化得到1.23g(62％)的黄色固体，mp 90-92℃。c．2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘按实施例6f，用0.90g(24mmol)NaBH4的25ml THF和3.42ml(27.7mmol)三氟化硼醚化物还原5-乙氧基-8-甲氧基-2-硝基-3,4-二氢化萘1.15g(4.62mmol)的25ml THF溶液用乙酸乙酯提取得1.20g。经硅胶(30g)层析纯化，先用10∶90，再用25∶75 CH3OH∶CH2CL2洗脱，得到4.14mg(41％)油状物，通过TLC均相化。d．N-甲酰基-2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘。
按照实施例6g，用360mg(2.21mmol)羰基二咪唑的10ml THF溶液和102mg(2.21mmol)甲酸的3ml THF溶液将2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘408mg(1.84mmol)的20ml THF溶液甲酰化。搅拌过夜，TLC分析(硅胶；10∶90 CH3OH∶CH2Cl2)表明主组分在Rf0.53，无原料胺Rf0.06。将除去溶剂的残留物溶解在乙酸乙酯中，用3N HCl、Na2CO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤，真空除去溶剂得到灰白色固体460mg(100％)。实施例8N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐按照实施例6，用9ml 1.0M甲硼烷的THF溶液通过加热至回流24小时来还原N-甲酰基-2-氨基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘495mg(1.97mmol)的20ml THF溶液。用乙酸乙酯提取得到460mg黄色油状物，经减压蒸馏得到364mg无色油状物(在0.010mmHg下bp120℃(空气浴温度))，通过TLC均化(硅胶；1∶5∶94NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2)Rf0.25。将该油358mg溶于乙醚中，用醚的HCl处理得到白色沉淀，过滤收集，用0.05mmHg甲醇回流的干燥枪干燥得到364mg,mp229-230℃。
原料按如下步骤制备a．8-甲氧基-5-硫甲基-3,4-氢化萘在备有磁力搅拌棒和有氮气插口的冷凝器的干燥三颈瓶中加入2.19g(9.16mmol)的5-溴-8-甲氧基-3,4-二氢化萘(根据实施例6d制备)的25ml干燥THF溶液，将溶液冷却至-76℃。用注射器加入正丁基锂4.4ml(11.0mmol)的2.5M THF溶液。90分钟后加入3.0ml(27mmol)二甲硫，将混合液加热至室温，搅拌18小时。用水终止反应，用乙醚提取2次。醚提取液用水、盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩得到1.73g黄色油状物。TLC(硅胶；CH2Cl2)表明在Rf0.72处单组分。在85-95℃(空气浴温度)0.01mmHg下减压蒸馏得到1.69g。b．8-甲氧基-2-硝基-5-硫甲基-3,4-二氢化萘按实施例6e，用1.26g(8.2mmol)亚硝酸银和2.08g(8.2mmol)碘的20ml THF液、1.3ml吡啶和(依次)2ml和4ml三乙胺将845mg(4.10mmol)的8-甲氧基-5-硫甲基二氢化萘的11ml THF的溶液硝化得到1.05g固体。如上进行第二次实验得1.13g，两次合并的2.18g产物用80g硅胶柱层析纯化经二氯甲烷洗脱。合并含有纯品的部分得到1.24g黄色固体，mp 96-97℃。c．2-氨基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘*按实施例6f，用0.94g(25mmol)NaBH4的25ml THF和3.55ml(28.6mmol)三氟化硼醚化物还原8-甲氧基-2-硝基-5-硫甲基-3,4-二氢化萘1.20g(4.8mmol)的15ml THF溶液。用乙酸乙酯提取得到1.21g产物，用硅胶30g，以二氯甲烷、10∶90 CH3OH∶CH2Cl2，然后以20∶80CH3OH∶CH2Cl2为洗脱剂经硅胶柱层析纯化。合并含有产物部分，除去溶剂得到460mg；TLC分析(硅胶；1∶5∶94 NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2)，Rf0.32。。d．N-甲酰基-2-胺基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘按照与实施例6g类似的方法，但将甲酸加入到羰基二咪唑中而不是将羰基二咪唑加入到甲酸中，用393mg(2.42mmol)羰基二咪唑的10ml THF液和112mg(2.42mmol)甲酸的4ml THF液使2-氨基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘451mg(2.02mmol)的20ml THF溶液甲酰化。搅拌过夜后，TLC分析(硅胶；10∶90 CH3OH∶CH2Cl2)表明主组分在Rf0.65，无原料胺存在于Rf0.07。将蒸发除去溶剂得到的残余物溶解于乙酸乙酯中，用3N HCl,Na2CO3溶液，盐水冲洗，干燥(MgSO4)。过滤，真空除去溶剂得奶油色固体520mg。实施例9N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐*按照与R.Borsch在Organic Synthesis Ⅵ,p449中的类似方法，在备有磁力搅拌棒，加料漏斗及用Drierite管保护的干冰冷凝管装置的250ml三颈圆底烧瓶中加入1.40g(20.7mmol)甲胺盐酸盐和15ml甲醇。加入氢氧化钾(85％)0.40g(6.0mmol)，将溶液搅拌20分钟。用加料漏斗加入2.80g(15.9mmol)8-甲氧基-2-四氢萘酮的8ml甲醇溶液。20分钟后通过加料漏斗加入NaBH3CN 0.42g(6.68mmol)的甲醇液。3小时后，TLC分析(硅胶；CH2Cl2)表明无原料酮存在。用1.5gKOH(85％)处理反应混合液，搅拌30分钟，通过CELITE过滤，再用旋转蒸发器真空浓缩。残留物在乙酸乙酯和1N NaOH之间分配，有机提取液用盐水冲洗、干燥(MgSO4)。过滤暗色溶液，真空除去溶剂得暗色固体，减压蒸馏，在0.15mmHg下bp85-100℃(空气浴温度)得油状物1.20g(37％)。将该油的乙醚溶液用醚的HCl处理得粘性沉淀物，搅拌下生成细粒状固体，过滤收集1.32g。在60℃，用0.20mmHg的干燥枪干燥后，该物质显示出mp 139-140℃。
*见Arvidsson等，J.Med.Chem1984,26,45-51及Ames等，J.Chem.Soc.1965,2636-2641。
原料8-甲氧基-2-四氢化萘酮如下制备a．8-甲氧基-2-四氢萘酮按J.W.Cornforth和Sir Robert Robinson,JCS 1855(1949)中的方法，在备有磁力搅拌棒、冷凝器及加料漏斗的三颈烧瓶中加入5.6g(243mmol)钠。从加料漏斗中快速加入1,7-二甲氧基萘5.0g(26.5mmol)的30ml乙醇溶液，致使强烈回流。用加热罩保持回流直至钠消耗完，然后冷却溶液。加入50ml水，再加入55ml浓HCl，将溶液回流30分钟。用乙醚提取冷却的溶液数次，用水洗、真空除去溶剂。用25ml饱和NaHSO3溶液处理残留物，搅拌溶液生成固体，过滤收集，用乙醚冲洗。用饱和Na2CO3和乙醚处理放入锥形瓶中的固体，搅拌至所有固体消失。该提取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)。过滤，真空浓缩得到2.83g(63％)浅黄色油状物，固化；通过TLC(硅胶；CH2Cl2)均化，Rf0.25。实施例10N-甲基-2-氨基-7-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐按照实施例6，用1.0M甲硼烷-THF(10.5ml,10.5mmol)的THF溶液回流8小时处理粗品甲酰胺10c(1.07g,3.41mmol)得到0.913g灰黄色油状物。减压蒸馏(125℃,0.05mmHg)生成0.838g(82％)无色浆状物；TLC(硅胶；1∶9 MeOH∶CH2Cl2)Rf0.15。用醚的HCl处理所得粗品胺得到固体，过滤收集，真空干燥得到0.66g(71％),mp190-192℃。
按以下步骤制备原料a．7-溴-3,4-二氢-5,8-二甲氧基-2-硝基萘按实施例6e，将2-溴-1,4-二甲氧基-5,6-二氢萘*(2.13g,7.9mmol)与碘(4.22g,16.6mmol)、亚硝酸银(2.54g,16.6mmol)和吡啶(2.7ml,33mmol)反应生成亮黄色固体(1.76g,72％),mp 128-132℃；TLC(硅胶，CH2Cl2)Rf0.65。
*根据M.Braun,Tetrahedron 40,4585(1984)的方法制备。b．2-氨基-7-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘按照实施例6f，使硝基烯烃10a(1.70g)与硼氢化钠(1.23g,32.5mmol)和三氟化硼醚化物(4.6ml,5.25g,37mmol)的THF液反应生成1.53g淡黄色油状物。减压蒸馏(130℃,0.04mmHg)得1.20g(75％)无色浆状物；TLC(硅胶；1∶9 MeOH∶CH2Cl2)Rf0.15。用醚的HCl处理0.2g的部分，收集，真空干燥得盐酸盐(0.132g,59％)；mp＞270℃。c．N-甲酰基-2-氨基-7-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘按照实施例6g，将胺10b(1.00g,4.19mmol)加入到98％甲酸(0.17g,4.6mmol)和羰基二咪唑(0.75g,4.6mmol)的THF混合液中生成灰白色固体(1.07g,81％)；TLC(硅胶；1∶9 MeOH∶CH2Cl2)Rf0.65。该物质不需进一步纯化而直接应用。实施例11N-甲基-2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐按实施例6，用6ml 1.0M甲硼烷的HTF液通过加热回流48小时还原N-甲酰基-2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘458mg(1.46mmol)的15ml THF液，将从乙醚提取液中得到的残渣减压蒸馏得346mg(52％)无色油状物(bp 125-135℃(空气浴温度)在0.005mmHg下)。用10ml醚的HCl处理该油的5ml乙醇溶液得到粘性沉淀物。用100ml乙醚稀释，研磨得白色固体，过滤收集，用0.05mmHg回流甲醇的干燥枪干燥得246mg,mp 173-175℃。
按以下步骤制备原料a．3-溴-2,5-二甲氧基苯甲醇将8.27g(33.75mmol)的3-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛*的40ml THF溶液和20ml水冷却至10℃，再分次加入3.83g(101.2mmol)NaBH4进行处理。室温下保持搅拌直至TLC分析(硅胶；1∶4乙酸乙酯∶己烷)表明无原料醛存在。30分钟后真空除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水中分配。用盐水洗涤及干燥(Na2SO4)后，真空浓缩乙酸乙酯提取液得到8.34g(99％)白色固体，mp 59-60℃；TLC(被引证)Rf0.12。
*根据J.S.Swenton和P.W.Raynolds,J.Am.Chem.Soc100,6188(1978)的方法制备。b．3-溴-2,5-二甲氧基苄基氯向8.18g(33.11mmol)的3-溴-2,5-二甲氧基苄醇和0.8ml吡啶的100ml乙醚溶液中滴加8.5ml(116mmol)亚硫酰氯的20ml乙醚溶液。室温搅拌20小时后，将反应混合物倒入冰中。将乙醚提取液用盐水洗、干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩得到7.59g无色油状物。将其中一部分3.9g用3∶7 CH2Cl2∶己烷经硅胶柱层析纯化得到3.62g白色固体。c．2-[3-(3-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙基]-1,3-二噁烷将2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷5.52g(28.32mmol)的25ml干燥THF溶液加入到0.72g(29.67mmol)镁屑和10mg碘中，加热回流2小时。将冷却的溶液滴加到-10℃的3-溴-5,8-甲氧基苄基氯3.58g(13.49mmol)的25ml THF溶液中。然后加入0.70ml(0.7mmol)0.1M四氯铜酸二锂的THF液。1.5小时后TLC分析(硅胶；1∶4乙酸乙酯∶己烷)表明无原料苄基氯(Rf0.65)存在，主组分在Rf0.54及少量组分在Rf0.35存在，以及一些基线物质。真空除去溶剂，将残留物在乙醚和5％氯化铵中分配。将乙醚提取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。将该物质在0.010mmHg(空气浴温度120-160℃)下减压蒸馏得到2.93g无色油状物，其为Rf0.35组分(大部分)及Rf0.54组分(少量)及罐底残留物(0.75g)(Rf0.58组分)的混合物。这些蒸馏的物质的组分用140g硅胶，以1∶4乙酸乙酯∶二氯甲烷为洗脱剂经硅胶柱层析分离得到1.15g(25％)标题二噁烷，为后洗脱物质。第一洗脱的物质Rf0.54证明是苄基氯的均偶合产物。d．6-溴-3,4-二氢-5,8-二甲氧基萘将1.10g(3.19mmol)的2-[3-(3-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙基]-1,3-二噁烷和300mg对甲苯磺酸的10ml无水乙醇溶液回流48小时，其间TLC分析(硅胶，1∶4乙酸乙酯∶己烷)表明无二噁烷存在。真空蒸发除去溶剂，残留物在乙醚和5％碳酸钠之间分配。醚提取物用盐水洗，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。残留物在0.005mmHg下减压蒸馏得0.85g(99％)无色油状物，bp 95℃(空气浴温度)，经TLC(出处同上)均化，Rf0.74。e．6-溴-3,4-二氢-5,8-二甲氧基-2-硝基萘将亚硝酸银1.00g(6.56mmol)和碘1.67g(6.56mmol)的15ml THF溶液搅拌30分钟，然后冷至5℃。滴加0.84g(3.13mmol)6-溴-3,4-二氢-5,8-二甲氧基萘和1.04g(4.2mmol)吡啶的15ml THF溶液，将反应混合液加热至室温30分钟。通过CELITE过滤，向滤液中加入1ml三乙胺，减压蒸发除去溶剂。将残留物溶解在30ml二氯甲烷中，用2ml三乙胺处理，搅拌2.5小时。然后真空蒸发除去溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯提取液用亚硫酸氢钠溶液、水、1NHCl、5％碳酸钠和盐水冲洗二次、干燥(硫酸钠)。过滤，真空除去溶剂得到0.90g褐色固体。用75g硅胶，以二氯甲烷为洗脱剂经柱层析得纯品0.64g(65％),mp121-123℃；TLC(硅胶，CH2Cl2)Rf0.66。f．2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘按照实施例6f，用0.66g(17.56mmol)NaBH4的25ml THF液及2.5ml(20.26mmol)三氟化硼醚化物还原在25ml THF中的6-溴-3,4-二氢-5,8-二甲氧基-2-硝基萘1.06g(3.37mmol)。乙醚提取物得到1.05g，再在0.005mmHg下减压蒸馏得0.46g(45％)无色油状物(bp 125-135℃(空气浴温度))，经TLC(硅胶，1∶9甲醇∶二氯甲烷)均化，Rf0.26。g．N-甲酰基-2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基四氢化萘按实施例6g中所述的类似方法，只是将甲酸加入到羰基二咪唑中而不是将羰基二咪唑加入到甲酸中，用312mg(1.92mmol)羰基二咪唑的10ml THF溶液及88mg(1.92mmol)甲酸的4ml THF溶液使14mlTHF二氯甲烷(1∶1)中的2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘458mg(1.60mmol)甲酰化。搅拌20小时。将除去溶剂后的残留物溶解在乙醚中，用3N HCl、Na2CO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤，真空除去溶剂得到白色固体470mg(94％)，经TLC(硅胶，1∶9甲醇∶二氯甲烷)均化，Rf0.73。实施例12(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘拟将(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘按以下步骤制备使(-)(2S)-2-苯甲胺基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(按Karlsson等，Acta Chemica Scandinavica 1988,B42,231-236中的方法制备)在帕尔装置中在10％钯碳存在下被氢化生成(-)(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘。按实施例6g中方法使(-)(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘甲酰化生成(-)-N-甲酰基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘，它可按实施例6中方法依次被还原生成(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘。实施例13(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐按照实施例6,于0℃将(-)-N-甲酰基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(810mg,3.95mmol)的25ml THF溶液用10分钟加入到22ml甲硼烷(1.0M在THF中)的15ml THF溶液中，加热回流20小时。冷却后，滴加10ml水，再加入50ml 6N HCl，将溶液在室温下搅拌过夜。用50％氢氧化钠碱化至pH14之后，用乙酸乙酯提取得到762mg褐色油状物。减压蒸馏得661mg无色油状物，在0.015mmHg下bp95-100℃(空气浴温度)。将该油655mg溶于乙醚中，用醚的HCl处理得到白色沉淀，过滤收集，用0.02mmHg甲醇回流的干燥枪干燥得到632mg,mp 201-203℃,[α]22D-68℃(C=0.75，甲醇)。
原料按以下步骤获得a．(-)-N-甲酰基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘按照实施例6g，用906mg(5.59mmol)羰基二咪唑的15ml THF溶液和257mg(5.59mmol)甲酸的3ml THF溶液使在10ml THF和20ml二氯甲烷中的(-)(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(商业上提供)甲酰化。搅拌过夜，TLC分析(硅胶；10∶90 CH3OH∶CH2Cl2)表明主组分在Rf0.71，无原料胺在Rf0.22存在。将除去溶剂得到的残留物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl、NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤，真空除去溶剂得到白色固体850mg(89％),mp140-141℃。实施例14按照制药工艺中熟知常用的方法，拟制备下列含有式Ⅰ化合物的代表性的药物剂量形式。
(a)片剂mg/片式Ⅰ化合物…………………………………………………………50.0甘露醇，USP………………………………………………………223.75Croscarmellose sodium………………………………………………6.0玉米淀粉………………………………………………………………15.0羟丙基甲基纤维素(HPMC),USP………………………………………2.25硬脂酸镁………………………………………………………………3.0(b)胶囊mg/胶囊式Ⅰ化合物……………………………………………………………10.0甘露醇，USP…………………………………………………………488.5Croscarmellose Sodium……………………………………………15.0硬脂酸镁……………………………………………………………1.5(c)注射剂用于静脉注射的无菌水溶液可通过将式Ⅰ化合物溶解在含有羟丙基甲基纤维素(0.5％重量比)和吐温80(0.1％重量比)的蒸馏水中制得。例如可制备含有下列组分的水溶液式Ⅰ化合物…………………………………………………………3.5g/L羟丙基甲基纤维素(HPMC),USP……………………………………1.0g/L吐温80(聚氧乙烯脱水山梨醇-油酸酯)………………………5.0g/L在脑中某些基础神经节的紊乱被称为锥体束外紊乱，它显示出两种类型的不随意运动。第一种引起过度的运动，即运动机能亢进。第二种引起运动缺乏，即运动肌能减退。这些运动障碍包括，但不限于此，肌阵挛、Tourette综合征、舞蹈病、手足徐动症、舞蹈病手足徐动症、杭延顿氏舞蹈病、张力阻碍如全身性肌张力障碍、局部性肌张力障碍、Meinge综合征及斜颈。另外还有由使用精神安定剂类药物及抗帕金森氏病药物(如左旋多巴)引起的不随意运动障碍。这些不随意运动障碍包括，并不只限于此，帕金森氏病、急性肌张力障碍和迟发性运动障碍。已发现对敏感的cebus猴子给予抗精神(精神安定剂)药物(如氟哌啶醇)引起的运动障碍反应包括连续的反应即从如在肌阵挛的肌群的极快速收缩到肌张力障碍的缓慢扭曲运动。在人体中可见的不随意运动和由于给予精神安定药使敏感的cebus猴产生的不随意运动的相似点为1．给予精神安定药物治疗后见到的肌群极快速的收缩与在肌阵挛中见到的类似。
2．给予精神安定药物治疗后见到的舔舌运动可以是Tourette氏综合症发病时见到的声带抽搐的延续。
3．给予精神安定药物治疗后可见的面部和手足的主要不随意运动与舞蹈病的运动极其相似。
4．给予精神安定药物治疗后可见的手足和躯干的缓慢扭动运动与手足徐动症中见到的运动极为相似。舞蹈病和手足徐动症通常同时发生，被称为舞蹈手足徐动症。
5．给予精神安定药物治疗后可见的缓慢扭动运动也与何杰金氏病的舞蹈病样的运动类似。
6．给予精神安定药物治疗后可见的持续性非正常体位与多种肌张力障碍类似，包括a．全身性肌张力障碍导致的奇怪体位，b．单一身体部位的局部肌张力障碍，c．包括磨颌及扮鬼脸的Meinge症，d．包括头和颈的持续性扭转和偏斜的斜颈。
7．给予精神安定药治疗后可见的不随意运动与帕金森氏症、急性肌张力障碍和迟发性运动障碍中发现的不随意运动极为相似。
基于在人中见到的不随意运动和由给予精神安定药物对敏感的猴引起的不随意运动的相似性，我们相信某一化合物抑制敏感cebus猴身上发生的不随意运动的能力与其在治疗或预防哺乳动物、特别是人的运动障碍的作用有关。
已发现本发明的有代表性的化合物的实例具有有价值的药理性质。特别是发现它们可抑制由精神安定药物对敏感的cebus猴引起的不随意运动以及在治疗或预防运动障碍，如肌阵挛、Tourette综合征、舞蹈病、手足徐动症、舞蹈病手足徐动症、何杰金氏病、帕金森氏病、迟发性运动障碍及肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍、局部肌张力障碍、急性肌张力障碍、Meinge综合征及斜颈)，特别是缓慢性运动障碍的作用。
当对已经发展为运动紊乱的患者给予本发明的化合物时，用本发明化合物治疗可能具有补救或治疗意义。当为防止运动障碍的发生，对预期将发生运动障碍的患者给予本发明的化合物，例如对病人给予精神安定类药物或抗帕金森氏病药物时，治疗也可为预防性或预见性的。本发明的化合物可以单独给药，或与精神安定药或抗帕金森氏病药物一起作为联合药物给药。
本发明有代表性的化合物的实例的药物性质由下列常用的生物学实验方法来说明。
首先，将对本发明的外消旋化合物按以下描述方法进行多巴胺拮抗剂活性试验，如果发现这些化合物有活性(见表1)，则根据以下说明的“氟哌啶醇致敏的cebus猴的运动障碍”试验(见表2)方法进行致敏的cebus猴试验。但如果发现这些外消旋化合物作为多巴胺拮抗剂无活性时(见表1)，则可将它们或其对应的S(-)对映体直接进行表3中所述的“抑制卤代吡啶醇诱发的对氟哌啶醇敏感的cebus猴的运动障碍”试验。多巴胺拮抗作用试验1．对阿朴吗啡诱导的攀爬的拮抗作用将重约20g的雌性Swiss-Webster小鼠禁食约24小时，然后通过腹腔内(ip)、口服(po)或皮下(sc)给不同剂量的媒介物或一定剂量范围的待测化合物(N=20每组试验的鼠数)。30分钟后皮下注射1.25mg/kg的阿朴吗啡后，放入攀爬笼中、这些笼子9cm宽、15cm深、30cm高。一面墙有27根间隔为1cm的水平横档。给予阿朴吗啡13分钟后连续观察每只小鼠1分钟，记录其前爪达到的最高及最低横档。两个分值的平均值即为该白鼠的得分值。最高及最低的可能值分别为27和0。2．阿朴吗啡诱发老鼠游泳紊乱的标准化在上面试验的1分钟攀爬的观察期后，将每支白鼠立即放入到一环状游泳槽内2分钟，数“游泳”的次数。该槽高15cm、直径28cm。直径为10.5cm、高为17cm的环状障碍物放在槽的中央，形成了一个8.75cm宽的环状游泳通道。水深5.5cm，水温保持室温。在槽的底部及槽180度分开的侧面作上记号，小鼠每次从一个记号游到另一个记号则计数为一次“游泳”，所有小鼠游泳次数的平均值即用作该次试验的分值。通过头顶的镜子观察小鼠，记录每支小鼠游180度的次数。一直观察待测药物对小鼠的副作用，如流涎、发抖、兴奋、竖毛等。
表1总结了在“阿朴吗啡诱发小鼠游泳紊乱的标准化试验”中测定的本发明的代表性化合物，以及其对应的(R)(+)对映体的实例(实施例3)的结果。在这里我们仅报导了阿朴吗啡诱发小鼠游泳紊乱的结果，虽然也发现在该试验中有活性的化合物在拮抗阿朴吗啉诱导的攀爬试验中也是有活性的。
表1
在氟哌啶醇致敏的cebus猴的运动障碍本试验用成年雌性或雄性cebus猴。每星期给试验猴口服1mg/kg的氟哌啶醇，直到发生运动障碍反应。这些运动障碍反应包括下列颊-口运动的任何一种或几种反复性舌前突、反复咬或舔笼子的栏杆；下列舞蹈手足徐动症样运动各种臂和腿的扭曲和/或反射运动、躯干或颈的弯曲。当这些运动障碍反应确实出现了数周时，这些猴子被认为是“致敏的”，可用于对其它药物如本发明的化合物诱发的运动障碍反应试验。给药间隔要至少两周。将本发明的代表性化合物按表2中指明的剂量口服给药。给药后，立即将猴送回原来的笼子。然后两位观察者1-3小时轮换持续观察每只猴子给药后6-7小时的运动障碍反应。每30分钟观察者记录出现的反应类型及其严重程度。对于如舌前突的反复反应，观察者记录1分钟样本中这种运动的次数。
表2总结了本发明的代表化合物在氟哌啶醇致敏的cebus猴的运动障碍试验中获得的测定结果。
表2
抑制氟哌啶醇对氟哌啶醇致敏的cebus猴诱发的运动障碍为测试本发明的代表化合物抑制精神安定药物诱发的运动障碍的能力，将该化合物以表3中表明的剂量给药，同时口服标准剂量0.25mg/kg氟哌啶醇。该氟哌啶醇的剂量一般使所有试验猴在1或2小时内产生运动障碍反应，该反应一般持续数小时。用如上所述的致敏的cebus猴作为受试验者。在同时服过氟哌啶醇及待测化合物后，按以上“氟哌啶醇致敏的cebus猴的运动障碍”实验中所述的步骤进行试验。
表3中总结了本发明的代表化合物在抑制氟哌啶醇对氟哌啶醇致敏的cebus猴诱发的运动障碍试验中获得的结果。
表3
>表1-3的结果表明本发明化合物治疗运动障碍的活性成分为S(-)型(例如实施例2)，而R(+)型(例如实施例3)对任何显示出的多巴胺拮抗作用活性及对运动障碍的产生有效应。也表明对于本发明的(R,S)型化合物，其所含的S(-)对映体为抑制对应R(+)对映体的运动障碍活性的足够有效的运动障碍的抑制剂。
本发明化合物的代表实例，实施例2化合物抑制运动障碍即由氮基四氢化萘衍生物(例如这里所述的实施例10)或给予各种抗精神(安定类)药物如氯丙嗪、硫利哒嗪、氟哌啶醇等引起的运动障碍的能力通过利用以上说明的“抑制氟哌啶醇对氟哌啶醇致敏的cebus猴诱发的运动障碍”实验来确定，但在适当的地方，用适当的运动障碍的氨基四氢化萘或精神安定药物的剂量(口服mg/kg)替代氟哌啶醇的口服0.25mg/kg剂量。表4总结了在该次实验过程中获得的测定实施例2化合物的结果。
表4
本发明的化合物一般给予包括人在内的哺乳动物，但不限于此。显而易见，对于本领域专业人员来说，可以将本发明的化合物与其它在药物上相容的治疗或预防制剂和/或药物同时给药。一般本发明的代表化合物在实验室试验动物中没有表现出明显的毒性。
本发明的化合物可通过本领域熟知的常用的制药方法制备成药物用途的物质；也就是说，通过调配含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、辅助剂、稀释剂或媒介物等药物一起配制成供口服的液体或固体形式、供胃肠外给药、局部给药、直肠给药或气溶胶吸入剂等剂型。
供口服的固体制剂包括压制片、小丸、粉剂及颗粒剂。在这些固体制剂中，活性化合物与至少一种惰性稀释剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖混合。这些制剂还可以含除惰性稀释剂外的其它物质，例如硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂。
供口服给药的液体制剂包括含有本领域常用的惰性稀释剂如水及液体石蜡的药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂及酏剂。除惰性稀释剂外，这些组分还可含有辅助剂如湿润剂及悬浮剂，甜味剂、香味剂、芳香剂及防腐剂。根据本发明，供口服的化合物还包括可吸收物质如明胶的胶囊，该胶囊含有该活性组分以及(或无)稀释剂或辅料。
本发明供胃肠外给药的制剂包括无菌的水、水的有机溶液、悬浮液及乳剂。有机溶剂或悬浮介质的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、以及如油酸乙酯的可注射有机酯。这些组分还包括如稳定剂、防腐剂、增湿剂、乳化剂及分散剂的辅助剂。
本发明供局部给药或供气溶胶吸入给药的制剂包括将本发明的化合物溶解或混悬在药学上可接受的溶媒如水、水-醇液、甘油、油溶液或油-水乳液等媒介物中。
本发明供直肠给药的制剂包括通过用如可可豆脂、硬化油、甘油脂或饱和脂肪酸等适当的载体制成的栓剂。
如果需要的话，可将本发明的化合物进一步制成缓释或靶向传递系统的制剂，如聚合物基质、脂质体及微球剂。
在这些制剂中活性组分的比例是变化的以使达到一适当的剂量。对特殊患者的给药剂量依据临床医师判定而变化，所用标准如下给药途径、疗程、患者的体重及身体状况及其患者对活性成份效力的敏感性。因此活性组分的有效剂量由临床医生在考虑所有标准后再对患者的行为作出最佳判断来确定。总之，本发明化合物的给药剂量范围大约在0.01-100mg/kg体重。
权利要求
1．式Ⅰ化合物
其中R1为甲基或乙基；R2为氢、卤素、低级烷氧基或硫代低级烷基；R3为氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；手性中心*为(S)(-)型；或为其药学上可接受的酸加成盐，前提是R2和R3均为氢时，R1必须为甲基；
2．根据权利要求1的化合物，其中R2为氢、溴、甲氧基、乙氧基或硫甲基；R3为氢或卤素。
3．根据权利要求2的化合物，其中R3为氢。
4．根据权利要求3的化合物，选自从(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐和(-)-N-甲基-2(S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘组成的基团。
5．根据权利要求3的(-)-N-甲基-2(S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐。
6．包括根据权利要求1-5中任一项的化合物以及药学上可接受的载体、辅助剂、稀释剂或溶媒的药用组合物。
7．治疗或预防运动障碍的方法，它包括给予患者所需的有效治疗剂量的式Ⅰ化合物
其中R1为甲基或乙基；R2为氢、卤素、低级烷氧基或硫代低级烷基；R3为氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；手性中心*为(S)(-)型或(R,S)型；或其药学上可接受的酸加成盐；前提是(a)当R2和R3均为氢时，R1必须为甲基；(b)当手性中心*为(R,S)型时，(S)(-)型的比例必须为50％或更多。
8．根据权利要求7的方法，其中手性中心*是(S)(-)型。
9．根据权利要求8的方法，其中R2为氢、溴、甲氧基、乙氧基或硫甲基，R3为氢或卤素。
10．根据权利要求9的方法，其中R3为氢。
11．根据权利要求10的方法，其中化合物选自由(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐和(-)-N-甲基-2(S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘组成的基团。
12．根据权利要求10的(-)-N-甲基-2(S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐。
13．根据权利要求7的方法，其中化合物选自由下列组成的基团N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；N-乙基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；(-)-N-乙基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；N-甲基-2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；N-甲基-2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；N-甲基-2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐；(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘及N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐。
14．根据权利要求7的方法,其中运动障碍为迟发性运动障碍。
15．制备式Ⅰ化合物的方法
其中R1为甲基或乙基；R2为氢、卤素、低级烷氧基或硫代低级烷基；R3为氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；手性中心*为(S)(-)型；或为其药学上可接受的酸加成盐，前提是R2和R3均为氢时，R1必须为甲基；包括使式Ⅷ化合物的单对映体
其中R”为低级烷基，与还原剂反应。
16．根据权利要求7-14中任一项定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防运动障碍药物上的用途。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的氨基四氢化萘衍生物,含有该衍生物药用组合物以及利用其治疗或预防运动障碍的方法,其中:R
文档编号A61K31/135GK1212682SQ9719265
公开日1999年3月31日 申请日期1997年2月25日 优先权日1996年3月1日
发明者E·J·瓦拉瓦, B·米格勒 申请人:曾尼卡有限公司