造影剂的制作方法

专利名称：造影剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于胃肠道的造影剂，具体涉及含有对比剂、优选可口服的颗粒对比剂的造影剂。本发明还涉及将这种造影剂用于诊断成像，特别是X-线诊断、CT、磁共振(MR)、或结肠超声探查的应用。
背景技术：
在各种成像方法中，如X-线、CT、超声、和MR成像，已经成功地使用了造影剂以增强胃肠(GI)道成像的对比度。
在这些情况中，造影剂的给药途径是口服或直肠给药，该给药途径一般取决于医生要检查的胃肠道区段。
因此，对于结肠或直肠成像来说，例如，在检测结肠直肠癌、息肉或假性息肉时，通常采用直肠给药造影剂。但是，如果某些病理状况禁忌钡灌肠造影剂，则采用的另一种方法是口服给药造影剂。
造影剂对消化道下段成像的有效增强一般表现为空间效果(其中造影剂充满消化道空腔)或表面效果(其中造影剂只是涂盖在粘膜上，并且消化道内被气体或其它非毒性气体注入)。
但如果造影剂是通过口服途径给药，则通常因为造影剂涂敷不均匀和出现斑块而造成结肠成像的表面对比效果不好。
更具体地说，目前的造影剂制剂不能提供对结肠粘膜的足够长时间的和均匀的涂盖；因此，检查过程一般是检查钡剂在粘膜上(“前沿”)开始流动后，才获得有诊断意义的片子(在透视过程中以及排空及充气之后)。这就导致钡剂给药方法与成像位置的利用度相关。造影剂配方如果能提供长时间和持续的成像窗口，则会给病人的检查时间提供较大的灵活性。
另外，检查流动造影剂的“前沿”必须要用一种操作让病人身体旋转，并用压迫方法以增强诊断区域周围造影剂的流动和边缘细节的可见性。使用这种“前沿”技术也不容易检查出解剖损伤，因为这种技术只能看到成像区域的一小部分。一种具有均匀涂敷特性的改进的造影剂，由于减少了为获得高质量检查而必需的操作次数，因而也减少了检查时间和病人的痛苦。
流动性钡剂的服用方式也要与X光检查的时间区段相吻合。X光检查成像不仅耗时和耗力，还会对病人和检查人员带来较高的放射线辐射。具有改进的结肠粘膜覆盖特性的制剂能够减少检查过程中的X光辐射。
直肠给药所带来的不舒适以及成像时要对病人做的一些操作，因而使得钡灌肠在病人和医生心目中产生了不好的感觉。对于病人来说，如果可选择的话，则许多病人不愿接受这种检查方法，尽管文献报道其具有筛选和/或诊断价值。对于医生来说，由于此方法不体面，以及为了获得高质量的检查结果而需要医生付出很多的劳动，因此医生倾向于采用较昂贵和较危险的检查手段来获得相同的信息(如，结肠镜检查)。
因此，本发明目的是提供一种口服造影剂，该造影剂能使消化道下段具有对比性好的表面。
我们目前已发现通过使用下面成分的造影剂可以改进这种表面对比性，即在造影剂组合物中含有一种渗透改性剂，它能使造影剂通过上消化道时保持其水合平衡，防止该造影剂的结块；还含有一种附着粘膜的粘性改性剂(如，一种纤维素成份)，它能使造影剂粘着在下消化道的壁上，减少了造影剂的排泄。
发明概述因此，本发明一方面提供了一种适用于口服给药进行结肠成像的含水诊断组合物，所说的组合物含有一种诊断有效量的对比剂，如X线、CT、MR、超声或含放射性核素的试剂，优选是一种含重金属或碘的X线对比试剂，特别优选是一种颗粒试剂，同时含有一定量的渗透改性剂(如，一种多元醇，或聚亚烷基二醇)足以能够防止该组合物在胃肠道中的结块，还含有一定量的有机粘膜附着的粘性改性剂足以使该组合物能够基本均匀地覆盖在结肠粘膜上。本发明是使用渗透改性剂能将造影剂输送到结肠，粘性改性剂能保证造影剂附着到结肠表面，这两者之间达到了合适的平衡。
从另一个方面讲，本发明还提供的一种诊断组合物，含有一种诊断有效量的对比剂和一种粘性改性剂和一种渗透改性剂。所说的这两种改性剂总共含量与所说对比剂的重量比为1∶20。所说的粘性改性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、天然树胶、多糖和多糖衍生物；所说的渗透改性剂选自C3-多羟基链烷醇、聚亚烷基氧化物和聚亚烷基氧化物的衍生物。
这些粘性和渗透性改性剂似乎具有一种协同作用，而胶体无机粘性改性剂在狗模型中没有表现出这种协同作用，也没有产生对结肠的有效涂敷作用。
根据本发明优选的组合物具有的粘度范围为2-2000cPs，渗透性范围为50至500mOsm。
本发明另一方面还提供了一种使人类或非人类动物体(优选是哺乳动物)成像的改进的方法，该方法包括给受试体的胃肠道内使用一种造影剂，使所说消化道的至少一部分产生一种图像。这种方法的改进在于所用的造影剂是根据本发明的一种组合物。
本发明的另一方面还提供了一种制备诊断组合物的方法，所说的方法包括将一种对比剂与上述定义的一种粘性改性剂和一种渗透改性剂进行混合，这两种改性剂与对比剂的重量比至少为1∶20。
本发明的另一方面还提供了粘性改性剂和渗透改性剂在生产本发明诊断组合物中的应用，该组合物适用于胃肠道成像的诊断方法。
本发明的组合物优选的可以是一种低粘度液体，尤其是一种即用形式的液体，例如一种在使用前可能需要稍加振动但不需稀释的储存稳定形式。这种组合物在环境温度下(21℃)的优点是具有低于500cP的粘度，尤其是低于200cP，并且该对比剂的浓度对于X线成像来说是5-25％重量，优选10-20％，对CT成像来说为0.05-10％，对MR成像来说为0.001至0.5％。
虽然对于所述造影剂的作用机理尚不十分清楚，但是已观察到在两种改性剂之间存在一种协同作用，使得造影剂产生了预想不到的粘性-渗透特性，在口服给药这种造影剂后可以提供高质量的结肠成像。
由于粘性改性剂和渗透改性剂的适当组合可以有效地将口服给药的诊断试剂输送到结肠并且在结肠粘膜上提供一种均匀的对比剂涂层，因此，这种输送系统也可适合于通过口服途径输送治疗(也包括预防)试剂到达胃肠道下段的肠壁，特别是到达结肠的肠壁。因此，本发明的另一方面还提供了一种适合于口服给药将药物输送到病人下消化道的含水药物组合物，所说的组合物含有一种治疗剂(如任何口服或直肠给药后能通过肠道吸收的药剂)，和一种含量为0.1至50％w/v的有机粘性改性剂，以及一种含量为0.1至50％w/v的渗透性改性剂，所说这些改性剂的浓度在口服给药时要足以能够在病人结肠粘膜上基本均匀地涂盖上所说的试剂。
附图简述通过附图对本发明作更进一步地说明。


图1和2表示的是狗在口服给药实施例1的制剂之前和之后的胃肠道X线图像。
图3、4、5和6表示的是狗在口服实施例1制剂之后，以及作为比较，口服商品钡剂(50％Liquid Polibar(EZM)和商品含碘造影剂Gastrografin以及Omnipaque(90mgI/mL)之后胃肠道X线图像。
图2和图7表示的是狗在分别以口服和直肠给药实施例1制剂之后胃肠道的X线图像。
图2和图8表示的是狗在口服实施例1制剂和口服等量着色和调味制剂之后胃肠道的X线图像。
图9和10表示的是狗在口服实施例11制剂之后的CT图像；和图11表示的是狗在口服实施例12制剂之后的MR成像。
发明详述本发明诊断组合物中的造影剂可以是能够在诊断成像方法中(如X光、CT、超声、MR、电阻抗X线体层照相、磁X线体层照相、单光子发射计算体层照相(SPECT)、闪烁法等)增强成像对比度的任何物质。不过，本发明特别涉及那些含有颗粒造影剂或乳剂(如无机、有机或有机金属颗粒或，不是很优选的分子聚集物或脂质体)的组合物。这些颗粒试剂通常在组合物和在胃液中是不溶的，或最多是微溶的。
当然，对比剂的精确性取决于成像方法，而在任何成像方法中通常以口服或直肠给药的对比剂可以根据本发明配制。特别优选的是，对于X光成像来说，该对比剂是一种无机重金属化合物，如硫酸钡或难溶或基本上水不溶的碘化有机化合物，例如在US-A-5330739,US-A-5318768,US-A-5310537,US-A-5308607,US-A-5312616,US-A-5316755,US-A-5260049,US-A-5326553,US-A-5310538,US-A-5260478,US-A-5318767和US-A-5264610中所讨论的碘化化合物。对于MR成像或磁测量法来说，所用的造影剂优选是一种亚铁磁、铁磁、超顺磁或顺磁材料，可选择地带有一种涂料或基质材料，如耐胃酸的聚合物涂料如甲硅烷或聚苯乙烯。因此可以使用以Nycomed′s ABDOSCAN产品或Advanced Magnetics′Biomag M4200产品形式的颗粒。或者也可以使用草酸钆颗粒或另一种相对不溶的顺磁化合物。对于超声成像来说，可以使用任何产生回声的材料作为对比剂，而对于本发明的组合物来说，这些材料可以是比胃液密度更高或更低的颗粒，如，无机颗粒(如硫酸钡)或充气的合成聚合物胶囊。对于闪烁法或SPECT来说，对比剂显然必须含有一种合适的放射性核素。如一种放射性核素金属离子螯合复合物或一种含放射性核素的有机或无机材料。
该对比剂优选的是一种无机颗粒，并且特别优选是一种钡化合物，尤其是硫酸钡。本发明口服给药的硫酸钡组合物可以产生很好的下消化道X光照相，特别是结肠的成像。
如果对比剂是颗粒状的，如硫酸钡，或如果是一种水不可混溶的液体就以悬浮小滴形式存在(即，一种乳液)，该颗粒或小滴的大小并不是至关重要的，但优选在1nm至100μm的范围之内，尤其是在5nm至10μm之内，特别是在10nm至5μm之内。可以通过例如研磨或沉淀或乳化来制备这种颗粒或小滴。为了使图像均匀，优选的是使该颗粒或小滴的大小分布范围较窄，并且优选基本上是单分散性的。
对于特定的对比剂和成像方法来说，可以适当地选择本发明组合物中对比剂的浓度[如果不是在给药前用水(或另一种合适的含水载体)进行稀释的浓缩物]，但优选在0.001至95％w/v的范围之内，进一步优选3至90％w/v，更优选5至30％w/v，特别优选10至20％w/v。如果X光对比剂的浓度太高，会使得胃肠道X光透光性太差，不能足以描绘清楚消化道的图像。对于X光成像来说，该对比剂的浓度优选是10至20％w/v。对于MR对比剂来说，如果浓度太高，会在图像中产生可疑的伪影。对于MR成像来说，对比剂浓度一般是低于1％w/v。对于所有的对比剂来说，浓度太低则不能提供对比度足够强的图像。
本发明所用的粘性改性剂优选是天然树胶(如，瓜耳胶或黄原胶)、聚乙烯吡咯烷酮、或一种多糖或多糖衍生物。支化多糖，或带有单糖或寡聚糖侧链的多糖或其他多糖的醚衍生物都是优选的。合适的物质例子包括藻酸盐、果胶、支链淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和微晶纤维素/羧甲基纤维素；纤维素醚是优选的。
粘性改性剂优选是一种天然树胶或一种分子量范围是25kD至2MD的多糖。
这种纤维素醚粘性改性剂可以是任何可溶性的纤维素醚，例如C1-6烷基或取代的C1-6烷基，如羟烷基、烷氧烷基或羧基烷基醚，例如，乙基纤维素、甲基纤维素、丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羧乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(及其带有生理上可耐受抗衡离子例如碱金属(如钠)的盐)，等等。商业可得到的纤维素醚的合适例子包括Methocel K4M,K50,K100LVP和E5,Pharmacoat 615和Avicel CL-611。
尽管可以使用那些在环境温度下于水中含1.5％w/v时能够产生2-2000cP粘度范围的粘性改性剂，但特别优选低粘度改性剂，例如那些能够在如上所述条件下产生粘度范围为2-100cP，优选2至60cP，更优选2-50cP的改性剂。一般来说，对粘度和粘度改性剂的含量保持在上述的范围之内应当尽可能的低，以便最大可能使病人能接受。该粘性改性剂一般是即时使用的含水液体形式，在组合物中的含量为0.1至50％w/v，优选0.1至10％w/v，更优选1至2.5％w/v。
本发明用的渗透改性剂优选是一种C3-多元醇(例如，丙二醇，或更优选为甘油)，或一种聚亚烷基氧化物或聚亚烷基氧化物的衍生物，例如，聚亚烷基二醇。
这种聚亚烷基二醇渗透改性剂可以是均聚物或共聚物，例如，一种嵌段共聚物。通常，亚烷基单位含有2至6，优选2,3或4个碳原子，它们可以是相同或不同。
因此，这种改性剂的例子可以是聚乙二醇(PEG)，聚丙二醇，一种聚羟体(Poloxamer)或聚羟胺体(Poloxamine)。这种聚亚烷基二醇市售的有宽范围分子量的产品，本发明优选使用的是具有分子量150至200000D，优选200至10000D，特别是200至4000D的产品。商业上可获得的聚亚烷基二醇的合适例子包括200,400,600,1450,3350,4000,6000 200K和2M型号的PEG。合适的嵌段共聚物的例子包括普流罗尼克(pluronic)和四聚醇胺(tetronic)，如Pluronic F127和F108，以及tetronic 1508。聚乙二醇是优选的。
渗透改性剂在即时使用的水制剂中合适的用量是0.1至50％w/v，优选0.1至25％w/v(例如1至25％w/v)，更优选1至10％w/v，特别优选是2至8％w/v。和粘性改性剂一样，一般渗透改性剂的量要尽可能保持低。
相对于本发明水制剂的总的渗摩尔浓度而言，渗透性改性剂优选的含量为5至500mOsm，尤其是10至300mOsm，特别是15至150mOsm。
如上所述，两种改性剂与对比剂的总重量比至少是1∶20。更优选的是，特别是对于口服硫酸钡组合物而言，该重量比至少是1∶10，尤其至少是1∶5，特别是至少1∶3，并且优选小于1∶1。
渗透性改性剂与粘性改性剂的重量比优选在1∶2至10∶1范围之内，尤其是1∶3至8∶1，特别是1∶1至4∶1。
如下述实施例所证明的，不论是口服还是直肠给药，根据本发明的组合物都可以获得对小肠的良好涂敷，并且有效地覆盖结肠表面，而且表现出在结肠合适的停留时间。与现有硫酸钡产品不同的是，它们不引起腹泻或沉积在小肠或大肠中，它们在宽的区域内表现出透射性能(也即能看到多重重叠的肠套环)，并且能出现明显的边缘。该组合物由于能具有持续高质量的粘膜覆盖性，所以可以减少操作者的劳动负荷以及相互依赖性(也即，能够覆盖粘膜表面，具有透射性和可进行边缘表观检查)，并能减少或消除对病人操作的需要和对病人及医生的过量射线辐射，特别是减少了做X光透视检查的必要性。
对哺乳动物(如狗)口服本发明的组合物后所得的X光图像表明，该组合物已到达结肠并对上行结肠、横结肠和下行结肠进行了完整有效地表面覆盖，射线的透射性好，边缘有较好轮廓，在胃及小肠内没有组合物残留。不需要操动病人就可获得高质量的图像。
本发明的组合物可以按0.1至15mL/kg体重的剂量通过口服或直肠给药方便地进到胃肠道。该组合物尤其适用于口服给药，对于这种给药途径来说优选的给药剂量是1.5至15mL/kg，特别是4mL至10mL/kg。
对于直肠给药来说，该组合物的给药量取决于是表面成像还是空间成像。在前一种情况下，0.1至10mL/kg的用量即可有效地成像，而在后一种情况下，需要10至15mL/kg的较大量。对于胃肠道表面成像的研究来说，一般需要对下消化道进行充气。
在直肠给药之后，可以立即进行照相或在60分钟的时间内照相。如果是口服给药该组合物，必须在给药后停留足够时间，以使该组合物通过，到达所希望的肠道区域。一般来说，对于成年人结肠成像，这段时间范围是1至12小时。
所使用的成像技术可以是任何一种已知的成像方法。不过，本发明的组合物特别适用于超声和MR成像，并且尤其是适用于大范围的X光成像方法(如，CT，平片，计数，X光透视，螺旋CT，空肠结肠镜检查，等)。
除了纤维素醚粘性改性剂、聚亚烷基二醇渗透改性剂和对比剂之外，本发明的组合物还可以含有一种液体载体介质(如，水，果汁或一种水/醇混合物)或一种或几种其他的适合于给药到胃肠道的造影剂配制中惯用的添加剂，例如，再加入粘性或渗透性改性剂，和常用的药物或兽药制剂成份，如防腐剂、湿润剂、崩解剂、粘合剂、填充剂、稳定剂、调味剂、着色剂、缓冲剂和pH调节剂。
本发明的造影剂剂型可以配制成即时使用的存在于生理上可耐受的水载体介质中(如混悬液，乳液，溶液或分散液)，或者配制成在使用前需稀释的浓缩形式。浓缩制剂在使用前可以用水、果汁等进行稀释。或者，可以将造影剂配制成干燥形式，例如粉剂、颗粒剂、小丸或片剂，在使用前再进行分散。不过优选的是即时使用的水制剂。
本发明的组合物进一步还含有(可选择的)渗透和粘性改性剂。可选择的粘性改性剂包括皂土、糊精、硅酸镁铝、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸。可选择的渗透改性剂包括聚乙二醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、α-氨基酸和离子型物质，如NaCl、柠檬酸等。
参照下列非限制性实施例对本发明作进一步的描述实施例1含有一种粘性改性剂和一种渗透改性剂的硫酸钡制剂成份 浓度(w/v)硫酸钡，USP 15.00％聚乙二醇，NF 14505.00％羟丙基甲基纤维素2910,USP*1.50％微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，NF 1.00％二甲硅油乳液，USP 30％ 0.33％无水柠檬酸，USP 0.19％山梨酸钾，NF 0.15％苯甲酸钠，NF 0.12％十二烷基硫酸钠，NF 0.05％无水糖精钠，USP 0.04％纯净水，USP 加至100ml。*商品名Methocel E5(Dow Chemical Company,Midland,Michigan)。用上述制剂给狗口服，X光成像显示该制剂已经到结肠，并对上行结肠，横结肠和下行结肠进行了完整和有效地表面覆盖，射线的透过性较好，具有良好的边缘(所有这些均可增强射线成像的诊断质量)，而在胃或小肠中没有阻挡。不需要操动病人即可获得高质量图像。前、后造影的图像见图1和图2。
实施例1的组合物优选配制成含有着色剂和调味剂，如0.015％w/v的FD & C黄色No.6粉和0.5％w/v天然及人工合成citrus调味剂No.325070的制剂。实施例2含有一种粘性改性剂和一种渗透改性剂的硫酸钡制剂成份 浓度(w/v)硫酸钡，USP 15％聚乙二醇，NF-1450 2.5-10％Pharmacoat 615(羟丙基甲基纤维素)2.0％微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，NF*1.0％二甲硅油乳液，USP 30％ 0.33％单水合柠檬酸，USP 0.21％水梨酸钾，NF0.15％苯甲酸钠，NF0.12％糖精钠，USP 0.04％月桂硫酸钠，NF 0.075％纯净水，USP加至100ml。*可以从FMC公司以Avicel CL611商品名获得。实施例3含有一种粘性改性剂和一种渗透性改性剂的硫酸钡制剂成份浓度(w/v)硫酸钡，USP 15％聚乙二醇，NF-3350 2.5-10％Pharmacoat 615 2.0％微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，NF*1.0％二甲硅油乳液，USP 30％0.33％单水合柠檬酸，USP 0.21％水梨酸钾，NF 0.15％苯甲酸钠，NF 0.12％糖精钠，USP 0.04％十二烷基硫酸钠，NF 0.075％纯净水，USP加至100ml。实施例4磁颗粒制剂成份 浓度(w/v)聚乙二醇，NF 1450 5.00％羟丙基甲基纤维素2910,USP*1.50％微晶纤维素和羧甲基纤维钠，NF 1.00％磁颗粒(如，USPIOs)0.5％二甲硅油乳液，USP 30％0.33％柠檬酸，USP 0.19％山梨酸钾，NF 0.15％苯甲酸钠，NF 0.12％十二烷基硫酸钠，NF0.05％糖精钠，USP 0.04％纯净水，USP 加至100ml。*商品名Methocel E5(Dow Chemical Company,Mid(and,Michigan)。实施例5原型硫酸钡制剂与当前商品制剂的比较将实施例1的制剂与一种50％(临床最佳浓度)商品硫酸钡悬浮剂和两种含碘制剂在狗模型中口服给药后进行并列比较。所产生的代表性图像是附图的图3(实施例1)，图4(50％Liquid Polibar)，图5(泛影葡胺钠)和图6(三碘三酰苯90mgI/mL)。将X光成像的结肠覆盖百分率、均匀性、射线透过性、边缘表观和上行结肠、横结肠、下行结肠粘膜覆盖情况进行比较。结果表明实施例1制剂的性能远远优于现有技术制剂的性能，而且实施例1制剂形成了更具一致性的高质量图像，是能够满足通过口服途径进行结肠诊断成像需要的唯一产品。实施例6原型硫酸钡制剂性能再现性评价用20只小狗进行自动探测的再现性研究证实了实施例1制剂每一种口服和直肠给药途径形成的稠密的结肠图像和图像质量的再现性。该研究利用了口服和直肠交叉给药设计。这种研究的结果表明实施例的制剂经口服和直肠途径表现出了高度再现性的高质量结肠图像。经三位独立的评价人员使用实施例5中所述的相同分级标准对X光成像进行比较。结果表明该制剂具有优良的图像和再现性。
将结肠分为6个区近端上行结肠，远端上行结肠，近端横结肠，远端横结肠，近端下行结肠和远端下行结肠。以下表1表示的是当结肠全部区域被涂覆时，即全部区域被三个评价人员计分为100％时涂覆的持续时间。
表1结肠*全部区域100％涂覆的时间长度概括(给各组狗口服给药)
*当全部评价人员认为达到100％覆盖的时间点。
**在8小时有两只狗的结肠全部区域达到100％覆盖，此时为该研究中最后成像时间点。在4至6小时区间有1只狗除下行结肠远端之外的结肠全部区域达到了100％覆盖。在8小时下行结肠远端达到100％覆盖，但在8小时时对上行结肠近端的平均覆盖评为87％。
下述表2表示的是随时间达到结肠粘膜覆盖的平均百分率。
表2结肠粘膜覆盖的平均百分率口服给药组合的狗
实施例7原型硫酸钡制剂的口服和直肠给药在实施例6中所述的研究中描述了利用口服和直肠给药获得了类似的高质量结肠图像，其中以结肠涂覆百分率评价的图像质量、均匀性、射线透过性、边缘表观和上行结肠、横结肠及下行结肠的粘膜覆盖情况表现出了类似的质量。这些质量特性在整个再现研究中是一致的。在该制剂的逆行给药时观察了有趣的现象，其中在给药5-10分钟后对结肠粘膜表现出良好的覆盖，而且显示出良好的图像质量。这种图像质量在直肠给药后持续60分钟。实施例8原型硫酸钡制剂在结肠成像过程中停留时间的延长实施例1制剂与对比产品相比，所观察到的一个明显优点是在口服和直肠给药时所能看到的成像窗口上。观察到其诊断成像持续时间为1-4小时。当将实施例1制剂给狗模型口服给药时，在多数情况下，对结肠粘膜的覆盖出现在给药后4小时至给药后至少8小时。与给药后至少60分钟的成像窗口(研究时间)相比，直肠给药表现出了高质量的成像，与口服给药的图像相似。这在附图中的图2(口服给药后5小时)和图7(直肠给药后30分钟)的图像中可以看出。实施例9向硫酸钡原型制剂中加入调味剂和增色剂制备一种含有调味剂和着色剂的原型混悬液，以提高剂型的可口性，使病容易接受。并且，与实施例1口服给药后的图像质量进行比较。这些成像研究表明，加入调味剂和着色剂不会改变该制剂的成像质量，它似乎不受所用调味剂和着色剂的影响。下面给出了一个举例制剂。所得到的代表性成像见附图中的图2(实施例1制剂)和图8(经调味和着色的制剂)。带有调味剂和着色剂的原型制剂成份 浓度(w/v)硫酸钡，USP 15.00％聚乙二醇，NF 14505.00％羟丙基甲基纤维素2910,USP*1.50％微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，NF 1.00％Citrus调味剂**0.50％二甲硅油乳液，USP0.33％无水柠檬酸，USP 0.19％山梨酸钾，NF 0.15％苯甲酸钠，NF 0.12％十二烷基硫酸钠，NF 0.05％糖精钠，USP 0.04％PD & C黄颜色No.6 0.01％纯净水，USP加至100ml*可以商品名Methocel E5获得(Dow Chemical Company,Midland,Michigan)**例如，Tastemaker No.325070这种制剂既能用作X光对比剂，也可以用作超声对比剂。可以用其它的能产生回声(echogenic)的材料，例如充气的颗粒或微球替代硫酸钡。实施例10操作者的独立性对原型硫酸钡制剂的测试表明，在不需要对受试者进行操作的情况下即可获得优良的结肠平片图像。在一般的胃肠道检查方法中，需要对病人进行许多操作(即，翻转身体，压迫等)以获得诊断图像，避免了制剂在某一区域的聚集。实施例1和9所述的制剂不需要操作者对病人的操作即可获得高质量的粘膜覆盖。这种效果表明了本发明制剂与当前实践中所用的造影剂相比具有极大的优点。其中最大优点是药物经济性/安全性(减少X光检查时间或受辐射及医生工作时间)以及结果的一致性(即诊断结果与操作者的技术无关)。实施例11CT-制剂成份 浓度(w/v)硫酸钡，USP3.5％聚乙二醇，NF 1450 5.00％羟丙基甲基纤维素2910,USP*1.5％微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，NF 1.00％Citrus调味剂**0.50％二甲硅油乳液，USP 0.33％无水柠檬酸，USP0.19％山梨酸钾，NF 0.15％苯甲酸钠，NF 0.12％十二烷基硫酸钠，NF 0.05％糖精钠，USP0.04％PD & C黄颜色No.6 0.01％纯净水，USP 加至100ml*商品名Methocel E5(Dow Chemical Company,Midland,Michigan)**例如，Tastemaker No.325070将实施例11的制剂给狗口服所获得的CT成像表明，该造影剂已经到达结肠，并且完全有效地对结肠粘膜进行了覆盖，边缘清楚。另外，从小肠的多个肠套圈可证明有均匀完整的造影剂覆盖，边缘清楚(见图9和10)。因此该组合物显然适用于CT和非CT检查，例如空腔结肠镜检查。实施例12MR-制剂成份浓度(w/v)草酸钆 0.005％聚乙二醇，NF 1450 5.00％羟丙基甲基纤维素2910,USP*1.50％微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，NF 1.00％Citrus调味剂**0.50％二甲硅油乳液，USP 0.33％无水柠檬酸，USP0.19％山梨酸钾，NF 0.15％苯甲酸钠，NF 0.12％十二烷基硫酸钠，NF 0.05％糖精钠，USP0.04％PD & C黄色颜料No.6 0.01％纯净水，USP加至100ml*商品名Methocel E5(Dow Chemical Company,Midland,Michigan)**例如，Tastemaker No.325070用实施例12的制剂给狗口服获得的磁共振图像表明该造影剂对胃肠粘膜进行了有效的覆盖，并且边缘清晰(见图11)。实施例13其他粘性改性剂的性能对实施例1制剂中纤维素作了如下替换后，从结肠的图像质量表明效果是满意的。支链淀粉 5.0mg/mL羧甲基纤维素钠NF 0.75-2.0mg/mL瓜耳胶NF 1.0mg/mL羟丙基纤维素NF0.75-2.0mg/mL羟甲基纤维素K4M 0.25mg/mL羟甲基纤维素E52.5mg/mL甲基纤维素NF(25cP和1500cP)2.0mg/mLAvicel CL-611 1.5mg/mL果胶USP 2.5mg/mL聚烯吡酮(PVP 40)USP 2.0mg/mL聚烯吡酮(PVP 360)USP 2.0mg/mL聚烯吡酮902-7mg/mL黄原胶，NF0.25mg/mL藻酸钠NF 0.5mg/mL实施例14其他渗透性改性剂的性能对实施例1制剂中PEG 1450的作了如下替换，由结肠成像质量表明效果是满意的。甘油USP5-10mg/mL普流罗尼克F108 5.0mg/mLPEG 4002/5-10.0mg/mLPEG 1450 2.5-10.0mg/mLPEG 3350 10.0mg/mLPEG 20M10.0mg/mLPEG 200K 3mg/mL四聚醇胺1508 5.0mg/mL
权利要求
1．一种诊断组合物，含有一种诊断有效量的对比剂和一种粘性改性剂及一种渗透性改性剂，所说的改性剂总和与所说对比剂的重量比为至少1∶20，所说的粘性改性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、天然树胶、多糖和多糖衍生物，所说的渗透性改性剂选自C3-多元链烷醇、聚亚烷基氧化物和聚亚烷基氧化物衍生物。
2．权利要求1所述的组合物，其中所述的粘性改性剂选自纤维素醚、分支多糖、带侧链的多糖、天然树脂、藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮。
3．权利要求1所述的组合物，其中所述的粘性改性剂含有一种纤维素醚。
4．权利要求1至3的任一项权利要求的组合物，其中所述的渗透性改性剂选自亚烷基氧化物聚合物、亚烷基氧化物嵌段共聚物和甘油。
5．权利要求1至4的任一项权利要求的组合物，其中所述的渗透性改性剂含有一种聚亚烷基二醇。
6．权利要求1所述的组合物，其中所述的粘性改性剂是一种纤维素醚，而所说的渗透性改性是一种聚亚烷基二醇。
7．权利要求1至6的任一项权利要求的组合物，其中所述的渗透性改性剂的分子量为150至200000D。
8．权利要求1至7的任一项权利要求的组合物，该组合物呈水溶液、混悬液或分散液形式，其中所述的渗透性改性剂使这样的组合物的渗透性达到5-500mOsm。
9．权利要求1至7的任一项权利要求的组合物，该组合物呈水溶液、混悬液或分散液形式，其中所述的渗透性改性剂使这样的组合物的渗透性达到15-150mOsm。
10．权利要求1至7的任一项权利要求的组合物，该组合物呈水溶液、混悬液或分散液形式，所说渗透性改性剂的含量为1-10％w/v。
11．权利要求1至10的任一项权利要求所述的组合物，其中所述的粘性改性剂的分子量为25000至2000000D。
12．权利要求1至11的任一项权利要求所述的组合物，该组合物呈水溶液、混悬液或分散液形式，其中所述的粘性改性剂使这样的组合物的粘度达到2-2000cP。
13．权利要求1至11的任一项权利要求所述的组合物，该组合物呈水溶液、混悬液或分散液形式，其中所述的粘性改性剂使这样的组合物的粘度达到2-60cP。
14．权利要求1至13的任一项权利要求所述的组合物，该组合物呈水溶液、混悬液或分散液形式，其中所述粘性改性剂的含量为0.1-10％w/v。
15．权利要求1至14的任一项权利要求所述的组合物，其中所说的造影剂是颗粒状的。
16．权利要求1至15的任一项权利要求所述的组合物，其中所述的对比剂是一种含有重金属或碘的X光对比剂。
17．权利要求16所述的组合物，其中所述的对比剂是硫酸钡。
18．权利要求17所述的组合物，其中所述改性剂总和与硫酸钡的重量比为至少1∶5。
19．权利要求1至18的任一项权利要求所述的组合物，其粘度范围为2至100cP。
20．权利要求1至19的任一项权利要求所述的组合物，以即时使用形式适合于口服给药。
21．权利要求1至20的任一项权利要求所述的组合物，其中所述的渗透性改性剂和所述的粘性改性剂的重量比为1∶2至10∶1。
22．一种适合于口服给药进行结肠成像的含水诊断组合物，所说的组合物含有一种诊断有效量的对比剂和含量足以能够防止组合物在上消化道结块的渗透性改性剂以及含量足以使该组合物基本上均匀覆盖到结肠粘膜上的有机粘性改性剂。
23．一种使人或非人动物受试体进行成像的方法，该方法包括将一种造影剂给药到受试者的胃肠道内，并使所说胃肠道的至少一部分产生图像，其改进包括所给的造影剂是权利要求1至22的任一项权利要求所述的组合物。
24．权利要求23所述的一种方法，其中所述的成像是X光成像。
25．权利要求23所述的一种方法，其中所述的成像MR成像。
26．权利要求23所述的一种方法，其中所述的成像是超声波成像。
27．一种制备诊断组合物的方法，所述的方法包括将一种对比剂与权利要求1定义的一种粘性改性剂和一种渗透性改性剂混合，这些改性剂与对比剂的重量比为至少1∶20。
28．粘性改性剂和渗透性改性剂用于生产如权利要求1至22的任一项权利要求所定义的诊断组合物的用途，该诊断组合物适用于一种使胃肠道成像的诊断方法。
29．一种适用于口服给药将药物输送到病人胃肠道下段的含水药物组合物，所说的组合物含有一种治疗剂和一种含量为0.1至50％w/v的有机粘性改性剂以及一种含量为0.1至50％w/v的渗透性改性剂，所说的这些改性剂在口服给药时足以能够使所说的治疗剂基本上均匀地覆盖到病人的结肠粘膜上。
全文摘要
本发明提供了一种造影剂,该造影剂在口服给药之后对下消化道具有良好的覆盖性能。该造影剂含有一种诊断有效量的对比剂和一种粘性改性剂及一种渗透性改性剂,所说的改性剂总和与所说对比剂的重量比为至少1∶20。
文档编号A61K49/06GK1215342SQ9719366
公开日1999年4月28日 申请日期1997年2月20日 优先权日1996年2月20日
发明者纳塔拉詹·拉贾戈帕兰, 凯文·D·奥斯特兰德, 埃文·古斯托, 布赖恩·多蒂, 菲利普·哈尼什 申请人:耐克麦德英梅金公司