专利名称：用内皮素拮挤剂治疗心力衰竭的方法
技术领域：
本发明涉及用内皮素拮抗剂化合物预防和/治疗心力衰竭。
背景技术：
内皮素是内皮细胞产生的由21个氨基酸组成的肽。不仅血管内皮细胞分泌该肽，而且气管上皮细胞和肾细胞也分泌该肽。内皮素(ET-1)具有很强的收缩血管的作用。该收缩血管的作用是由内皮素与其在血管平滑肌细胞上的受体结合而产生的。1-3内皮素-1(ET-1)是最近确定的三种强效血管收缩肽之一，另二种肽是内皮素-2(ET-2)和内皮素-3(ET-3)，它们和ET-1在序列上分别有2个和6个氨基酸的差异。4在原发性高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺病或动脉硬化症患者的血液中和在哮喘患者呼吸道的洗液中发现内皮素水平比正常的高。5-8脑血管痉挛实验模型和急性肾衰竭的继发性模型已给出结论，内皮素是引起蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、和肾衰竭的递质之一。9-10还发现内皮素控制许多生理活性物质(如肾素、心钠肽、内皮细胞源血管松弛因子(EDRF)、凝血噁烷A2、14环前列腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ和P物质11-16)的释放。而且，内皮素引起消化道平滑肌和子宫平滑肌的收缩。17-19此外，还发现内皮素具有促进大鼠血管平滑肌细胞生长的作用，提示内皮素可能与动脉肥厚有关。20内皮素受体高浓度地存在于外周组织和中枢神经系统中，业已发现，在脑内注射内皮素，可引起动物行为变化，提示内皮素可能对神经功能的调节具有重要作用。21已发现内毒素可促进内皮素的释放。该发现提示内皮素是内毒素引发的疾病的重要递质。22-23已有研究表明，在肾细胞培养物中添加环孢菌素，可促进内皮素分泌。24另一研究表明，给大鼠投用环孢菌素，可使肾小球滤过速率下降、血压上升，并可使循环中的内皮素量显著增加。该环孢菌素引发的肾衰竭可通过投用抗内皮素抗体而抑制。25这些研究提示，内皮素明显地与环孢菌素引发的肾疾病的发病机制有关。
最近对充血性心力衰竭患者进行的研究表明，在血浆中内皮素浓度的增加与疾病的严重程度具有良好的相关性。26内皮素是一种直接或间接(通过控释其他各种内源性物质)引发血管或非血管平滑肌持续收缩的内源性物质。据认为，其过量产生(即过量分泌)是引起高血压、肺动脉高血压、雷诺病、支气管哮喘、急性肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、脑血管痉挛和脑梗塞的病因之一。参见A.M.Doherty,Endothelin:A NewChallenge.J.Med.Chem.,35,1493-1508(1992)。
据认为，特异性地抑制内皮素与其受体结合的物质可抑制内皮素的生理作用并可用于治疗患有内皮素关联性失调的病人。
本发明的新化合物可用作非肽类内皮素拮抗剂，在任何已公布的专利或专利申请中均未曾揭示过。在已公布的专利申请中，下列专利申请揭示了作为内皮素拮抗剂的直链或环状肽类化合物Fujisawa的欧洲专利申请EP-457,195和专利合作条约(PCT)国际申请No.WO93/10144,Banyu的EP-436,189和460,679,Immunopharmaceutics公司的WO93/225580,Warner Lambert公司的WO92/20706和Takeda Chemical Ind.的EP-528,312、EP-543,425、EP-547,317和WO91/13089。
Fujisawa还揭示了二种非肽类内皮素拮抗剂化合物在EP-405,421和美国专利No.5,187,195中用Streptomyces sp.No.89009通过发酵法而制得的蒽醌衍生物；和在英国专利申请GB 2259450中用Penicillium citreonigrum F-12880通过发酵法而制得的4-苯氧基酚衍生物。Shionogi制药株式会社也在WO92/12991中揭示了用Myrica cerifera通过发酵法而制得为三萜化合物的非肽类内皮素拮抗剂。
在专利文献中已知的非内皮素拮抗剂化合物有1)由Roussel-Uclaf在EP-498,723中阐述的一系列取代的(1,4-喹啉氧基)甲基联苯甲酸；2)由Hoffmann-La Roche在EP-510,526中揭示的一系列具有不同取代类型的N-(4-嘧啶基)苯磺酰胺；3)由E.R.Squibb&Sons在EP-558,258和EP-569,193中分别揭示的一系列萘磺酰胺和苯磺酰胺；4)由ImmunoPharmaceutics公司在WO93/23404中揭示的一系列以3-(3-吲哚基甲基)-1,4-二氮杂-2,5-二氧杂二环〔4.3.0〕壬-9-甲酸为代表的化合物；5)由Takeda Chemicail Ind.在EP-562,599中揭示的一系列被亚氨基磺酰基取代的稠合〔1,2,4〕噻二唑；和6)由SmithKline Beecham公司在WO93/08779中揭示的一系列1,2-二氢化茚和茚衍生物；及由SmithKline Beecham公司在WO94/02474中揭示的一系列相关的苯基烷基衍生物。
文献1 Nature,332,411-415(1988).
2 FEBS Letters,231,440-444(1988).
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9 Japan.Soc.Cereb.Blood Flow & Metabol.1,73(1989).
10 J.Clin.Invest.,83,1762-1767(1989).
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23 Acta.Physiol.Scand.,137,317-318(1989).
24 Eur.J.Pharmacol.180,191-192(1990).
25 Kidney Int.37,1487-1491(1990).
26 Mayo Clinic Proc.,67,719-724(1992).
发明概述本发明涉及用内皮素拮抗剂预防和/或治疗心力衰竭和心室机能障碍。
图面的简单说明
图1在心力衰竭出现前后和在心力衰竭阶段的过程中注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)60分钟后对相同的有知觉的猪进行的LV dP/dt、平均左心房压、平均动脉压和心率的测定。数据是平均值±标准误，研究动物的数目表示在圆括号内。图2在心力衰竭出现前后和在心力衰竭阶段的过程中注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)60分钟后对相同的有知觉的猪进行的心指数、心搏量、总外周阻力和周缘纤维缩短的LV速率(Vcf)的测定。数据是平均值±标准误，研究动物的数目表示在圆括号内。图3化合物1(0.5mg/kg,i.v.)对有知觉的猪在出现心力衰竭后的平均动脉压、平均左心房压、心指数和总外周阻力的影响。数值是用百分比表示的与基准值的差值，但平均左心房压是用mmHg表示的与基准值的差值。数据是平均值±标准误，研究动物的数目表示在圆括号内。图4化合物1(0.5mg/kg,i.v.)对有知觉的猪在出现心力衰竭后的LV dP/dt、周缘纤维缩短的LV速率(Vcf)、LV分次缩短和心率的影响。数值是用百分比表示的与基准值的差值。数据是平均值±标准误，研究动物的数目表示在圆括号内。图5化合物1(0.5mg/kg,i.v.)和化合物2(1mg/kg和4mg/kg,i.v.)对有知觉的猪在出现心力衰竭后的总外周阻力的影响。数值是用百分比表示的与基准值的差值。数据是平均值±标准误，研究动物的数目表示在圆括号内。图6有知觉的猪在出现心力衰竭后，注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)或化合物2(1mg/kg和4mg/kg,i.v.)60分钟后的平均动脉压(MAP)、LV dP/dt、心输出量(CO)和总外周阻力(TPR)应答的比较。数值是用百分比表示的与基准值的差值。数据是平均值±标准误，研究动物的数目表示在圆括号内。图7有知觉的猪在出现心力衰竭后在有和没有注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)的情况下注射内皮素-1(ET-1,0.1-0.5μg/kg,i.v.)对平均动脉压、平均左心房压、总外周阻力和心率的影响。数值是用百分比表示的与基准值的差值，但平均左心房压是用mmHg表示的与基准值的差值。数据是平均值±标准误，研究动物的数目表示在圆括号内。图8用仪器长期检测的心力衰竭模型。
发明的描述本发明涉及一种预防和治疗温血动物心力衰竭和心室机能障碍的方法，它包括对需要进行此类治疗的温血动物施用治疗有效量的下式的内皮素拮抗剂或其可药用的盐
式中，Ar1和Ar2各独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1至4个选自以下基团的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基卤原子、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亚甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基及C2-C6炔基(其条件是，该C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基及C2-C6炔基可被1至3个选自苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羟基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮杂二唑-4-基和5-氧代-4-H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其条件是，当选择羟基和羧基作为取代基时，它们可一起形成内酯环))；R1、R2和R3各独立地表示氢原子、羟基或C1-C6烷基，或R1与R2，或R2与R3一起形成一个单键；Y是-CO-R4基团(其中，R4表示羟基、氨基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷磺酰基氨基、或其芳环上的任意的氢原子可被C1-C6烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C1-C6烷磺酰基氨基)、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮杂二唑-4-基或5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基；A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个包括1-4个杂原子的5或6元芳香杂环，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子(其条件是，该芳香杂环上的任意的1或2个氢原子可被下述基团取代羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤原子、氰基、硝基、其烷基部分可有羟基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C3-C8环烷基氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C3-C8环烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8环烷基)氨基、其烷基部分可有羟基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亚烷基部分可有羟基取代的C4-C7环状亚氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、甲酰基、C2-C6烷酰基、芳酰基、或可被1-3个选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C2烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，当该芳香杂环含1个或多个氮原子时，所述氮原子可氧化成N-氧化物基团)。
下面结合式(I)中所用的各种符号的具体例子，对本发明作更详细地说明。
Ar1和Ar2各独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1至4个选自以下基团的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚剂、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基卤原子、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亚甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基(其条件是，所述C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基可被1至3个选自苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羟基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮杂二唑-4-基和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其条件是，当选择羟基和羧基作为取代基时，它们可一起形成内酯环))。
卤原子表示氟、氯、溴、碘。
C1-C6烷氧羰基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、己氧羰基等。
一或二C1-C6烷氨基羰基表示在N上有1或2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氨羰基，例如，甲氨羰基、乙氨羰基、丙氨羰基、异丙氨羰基、丁氨羰基、异丁氨羰基、叔丁氨羰基、戊氨羰基、异戊氨羰基、己氨羧基、二甲氨羰基、乙甲氨基羰基、二乙氨基羰基、异丙甲氨基羰基、二丙氨基羰基、乙异丙氨基羰基、二异丙氨基羰基、二丁氨基羰基、二异丁氨基羰基、二叔丁氨基羰基、二戊氨基羰基、乙戊氨基羰基、二异戊氨基羰基、乙己氨基羰基等。
C1-C6烷氧基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，具体例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
C2-C6链烯氧基表示具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基的链烯氧基，例如，乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-甲基-3-丁烯氧基、2-己烯氧基等。
一或二C1-C6烷氨基表示在N上有1或2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二异丙氨基、二异丁氨基、乙异丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、异戊甲氨基、二己氨基等。
C1-C6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
C2-C6链烯基表示具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基，具体例子有乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基等。
C2-C6炔基表示具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，具体例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基等。
羟基C1-C6烷基羰基表示具有2-7个碳原子的直链或支链羟烷基羰基，例如，羟甲基羰基、1-羟乙基羰基、1-羟丙基羰基、1-羟丁基羰基、1-羟戊基羰基、1-羟已基羰基、2-羟乙基羰基、3-羟丙基羰基、2-羟丁基羰基、4-羟戊基羰基、3-羟己基羰基、2-羟基-2-甲基丙基羰基等。
C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基表示具有脂族或芳族酰氧基的C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基，例如，乙酰氧甲基羰基、1-乙酰氧乙基羰基、2-乙酰氧乙基羰基、1-乙酰氧丙基羰基、1-乙酰氧丁基羰基、1-乙酰氧戊基羰基、1-乙酰氧己基羰基、2-乙酰氧丙基羰基、丙酰氧甲基羰基、1-丙酰氧乙基羰基、丁酰氧甲基羰基、戊酰氧甲基羰基、已酰氧甲基羰基、苯甲酰氧甲基羰基、1-苯甲酰氧乙基羰基、2-苯甲酰氧乙基羰基、噻吩基羰基氧甲基羰基、糠酰氧甲基羰基、吡啶基羰基氧甲基羰基、咪唑基羰基氧甲基羰基等。
羧基C1-C6烷氧羰基表示3-10个碳原子的直链或支链的羧基C1-C6烷氧羰基，例如，羧甲氧基羰基、1-羧乙氧基羰基、1-羧丙氧基羰基、1-羧丁氧基羰基、2-羧乙氧基羰基、2-羧丁氧基羧基、2-羧戊氧基羰基、3-羧丙氧基羰基、3-羧丁氧基羰基、4-羧戊氧基羰基、3-羧己氧基羰基、2-羧基-2-甲基丙氧基羰基等。
羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基表示6-16个碳原子的直链或支链羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基，例如，羧甲氧羰基甲氧羰基、1-羧乙氧羰基甲氧羰基、1-羧丙氧羰基甲氧羰基、1-羧丁氧羰基甲氧羰基、2-羧乙氧羰基甲氧羰基、2-羧丁氧羰基乙氧羰基、2-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧丙氧羰基乙氧羰基、3-羧丁氧羰基乙氧羰基、4-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧己氧羰基甲氧羰基、2-羧基-2-甲基丙氧羰基甲氧羰基等。
C1-C6烷磺酰氨基羰基表示具有直链或支链的C1-C6烷基的烷磺酰氨基羰基，例如，甲磺酰氨基羰基、乙磺酰氨基羰基、丙磺酰氨基羰基、异丙磺酰氨基羰基、丁磺酰氨基羰基、异丁磺酰氨基羰基、叔丁磺酰氨基羰基、戊磺酰氨基羰基、异戊磺酰氨基羰基或己磺酰氨基羰基。可在本发明中使用的较佳化合物是那些其中的Ar1和Ar2独立地为苯基、噻吩基或二氢苯并呋喃基的化合物，所述芳香环上的氢原子可被1-4个选自以下取代基的基团任意取代卤原子、羟基、氨基、亚甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基(其条件是，所述C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基可被1-3个选自以下取代基的基团取代苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羟基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫杂二唑-4-基和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基(其条件是，当选择羟基和羧基作为取代基时，它们可一起形成内酯环))。
R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、羟基或C1-C6烷基，或R1与R2，或R2与R3一起形成一个单键。
这里C1-C6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
当R1与R2，或R2与R3一起形成一个单键时，通式〔Ⅰ〕所示化合物为下述通式(Ⅰa)或(Ⅰb)所示的化合物。
(Ⅰa)
(Ⅰb)这里，Ar1、Ar2、A、R1和R3的定义同上。
另外，Y表示式-CO-R4(式中，R4表示羟基、氨基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷磺酰基氨基、或芳环上的氢原子可被C1-C6烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C1-C6烷磺酰基氨基)所示的基团、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫杂二唑-4-基或5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基。
这里，C1-C6烷氧基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，具体例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
一或二C1-C6烷氨基表示在N上有1或2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二异丙氨基、二异丁氨基、乙异丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、异戊甲氨基、二己氨基等。
C1-C6烷磺酰氨基表示具有碳原子数为1-6个的直链或支链烷基的烷磺酰氨基，例如，甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、异丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基、戊磺酰氨基、异戊磺酰氨基、己磺酰氨基等。
芳环上的任意的氢原子可被C1-C6烷基取代的芳磺酰氨基表示芳环上的任意的氢原子可被C1-C6烷基取代的具有碳原子数为6-14个的芳香烃或含1-4个选自氧、氮、硫原子的杂原子的芳香杂环的芳磺酰氨基，例如，苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、噻吩磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、呋喃磺酰氨基、或在这些基团的芳环上有C1-C6烷基。
芳环上的任意的氢原子可被C1-C6烷基取代的芳基C1-C6烷磺酰氨基表示在上述定义的C1-C6烷磺酰氨基的烷基上具有6-14个碳原子的芳香烃环或含1-4个选自氧、氮、硫原子的杂原子的芳香杂环，的芳基烷磺酰氨基，例如，苄磺酰氨基、苯乙磺酰氨基、苯丙磺酰氨基、1-甲基-2-苯乙磺酰氨基、苯丁磺酰氨基、苯戊磺酰氨基、苯己磺酰氨基、萘甲磺酰氨基、萘乙磺酰氨基、萘丙磺酰氨基、噻吩甲磺酰氨基、吡啶甲磺酰氨基、呋喃甲磺酰氨基、噻吩乙磺酰氨基、吡啶乙磺酰氨基、呋喃乙磺酰氨基、噻吩丙磺酰氨基、吡啶丁磺酰氨基、呋喃戊磺酰氨基、噻吩己磺酰氨基等。
A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个包括1-4个杂原子的5或6员芳香杂环而其中的杂原子则选自氮、氧和硫(其条件是，该芳香杂环上的任意的1-2个氢原子可被下述基团取代羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤原子、氰基、硝基、在烷基部分可有羟基取代的一或二C1-C6烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C3-C8环烷基氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C3-C7环烷基C1-C6烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8环烷基)氨基、在烷基部分可有羟基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、在亚烷基部分可有羟基取代的C4-C7环状亚氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、甲酰基、C2-C6烷酰基、芳酰基、或可被选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基中的1-3个取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；当该芳香杂环含至少1个以上的氮原子时，该氮原子可氧化成N-氧化物基团)。
这里，C1-C6烷氧基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，具体例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
C1-C6烷硫基表示碳原子数为1-6个的直链或支链烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
卤原子表示氟、氯、溴、碘。
烷基部分可有羟基取代基的一或二C1-C6烷氨基表示烷基部分可有羟基取代基的在N上有1或2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二异丙氨基、二异丁氨基、乙异丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、异戊甲氨基、二己氨基等。
烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的C3-C8环烷基氨基表示烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的碳原子数为3-8个的环烷基氨基，例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环辛基氨基、2-甲基环丙基氨基、1-甲基环丁基氨基、2-甲基环戊基氨基、2,2-二甲基环己基氨基等。
烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的C3-C8环烷基C1-C6烷氨基表示烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的4-14个碳原子的C3-C8环烷基C1-C6烷氨基，例如，环丙基甲氨基、环丁基甲氨基、环戊基甲氨基、环已基甲氨基、环庚基甲氨基、环辛基甲氨基、1-环丙基乙氨基、2-环丙基乙氨基、3-环丙基丙氨基、2-环丁基乙氨基、2-环戊基乙氨基等。
烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8环烷基)氨基表示烷基或亚烷基部分可有羟基取代基的碳原子数为4-15个的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8环烷基)氨基，例如，N-甲基-N-环丙氨基、N-甲基-N-环丁氨基、N-甲基-N-环戊氨基、N-甲基-N-环己氨基、N-甲基-N-环辛氨基、N-乙基-N-环丙氨基、N-丁基-N-环丙氨基、N-戊基-N-环丙氨基、N-己基-N-环丙氨基、N-乙基-N-环丁氨基、N-乙基-N-环戊氨基、N-丙基-N-环丁氨基、N-戊基-N-环戊氨基等。
烷基部分可有羟基取代基的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰)氨基表示烷基部分可有羟基取代基的碳原子数为6-12个的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰)氨基，例如，N-甲基-N-苯甲酰氨基、N-(1-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(3-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(4-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-甲基-N-萘甲酰氨基、N-甲基-N-噻吩基羰基氨基、N-甲基-N-糠酰氨基、N-甲基-N-吡啶基羰基氨基、N-甲基-N-咪唑基羰基氨基等。
亚烷基部分可有羟基取代基的C4-C7环状亚氨基表示亚烷基部分可有羟基取代基的碳原子数为4-7个的环状亚氨基，例如，1-吡咯烷基、2-甲基吡咯子基、2,6-二甲基哌啶子基、吗啉代基、硫吗啉代基、哌嗪子基、4-甲基哌嗪子基、六亚甲基亚氨基等。
C1-C6烷氧羰基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、己氧羰基等。
C2-C6烷酰基表示碳原子数为2-6个的直链或支链烷酰基，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、异丙酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等。
芳酰基表示具有1-3环芳烃环的或含1-4个选自氧、氮、硫原子的杂原子的芳香杂环的芳酰基，例如，苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶基羰基、噻吩基羰基、糠酰基、噻唑基羰基、唑基羰基、咪唑基羰基、喹啉基羰基等。
C1-C6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
C3-C8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
C2-C6链烯基表示具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基，具体例子有乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基等。
C3-C8环烷基C1-C6烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基的碳原子数为1-6个的烷基，例如，环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、2-环丙基丙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、5-环丙基戊基、6-环丙基已基、环丁基甲基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基等。
C2-C6炔基表示具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，具体例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基等。
A是一个基团，它与相邻的碳碳双键一起形成一个含1-4个杂原子的5或6元芳香杂环，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，所述5或6元芳香杂环的例子有呋喃环、吡咯环、噻吩环、二唑环、噻唑环、噁唑环、吡啶环、二嗪环、三嗪环等。
可在本发明中使用的较佳的化合物是那些其中的A为与相邻的碳碳双键一起形成含氮的5或6元芳香环或相应的N-氧化物环(其条件是，所述芳香杂环上任意的1或2个氢原子可被下述基团取代羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、其烷基部分可有羟基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C3-C8环烷基氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C3-C8环烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8环烷基)氨基、其烷基部分可有羟基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亚烷基部分可有羟基取代的C4-C7环状亚氨基、或可被1-3个选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基)。
可在本发明中使用的内皮素拮抗剂的具体例子包括6-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二苯基环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二苯基环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
6-乙氧羰基-5,7-二(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡定、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丁基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氨基甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶N-氧化物、(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-甲磺酰基氨基羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(4-异丙基苯磺酰基氨基羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羟基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氧甲基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丙基环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-异丁基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-7-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丙基环戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羟基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-羟基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-甲氨基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羟甲基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(3-噻吩基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫杂二唑-4-基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(四唑-5-基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧羰基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-甲磺酰基氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧羰基〕乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羟基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-羟甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6RS,7SR)-2-乙氧甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙基-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-环丙基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-戊基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羟基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙硫基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-哌啶代基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丁基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-羧甲基氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-吡啶基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-氟苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
6-羧基-5-羟基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、6-羧基-5-羟基-2-丁基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-2-羧基乙烯基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-1,2-二羟基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羟基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(Z)-(3-羟基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-(3-羟基-1-丙烯基)〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羟基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-6〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羟基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,3-二羟基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2,3-二羟基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N,N-二甲基氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-氨基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-〔(N-苯甲酰基)-3-羟基丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基丙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2-羟基乙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-丙氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(4-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(5-吲哚基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-乙氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(4-咪唑基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-氧代-4,5-二氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙酰氧基甲基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-异丙氨基-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,2-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,2-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2,7-二甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-吡咯烷基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N-甲基-3-羟基丙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-环丙基氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基异丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基环丙基氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-〔2-(3-甲氧丙基)-4-甲氧基苯基〕环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-乙酰氧基甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羟甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-丙基甲基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-异丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-异丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-环戊基氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)异丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-羟丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N,N-二乙基氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N,N-二乙基氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-吡咯烷基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(4-羟基丁氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-并丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-环戊基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)异丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)异丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-仲丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(1-乙基丙氨基)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b)〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-叔丁氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶)、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-异丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-环己基氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、以及它们的异构的纯化合物和可药用的盐。
优选(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-异丙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、以及它们的异构的纯化合物和可药用的盐。
尤其优选的是选自以下化合物的最强效的内皮素拮抗剂(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-异丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-异丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-异丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶和(5S,6R,7R)-2-异丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶。
上述化合物与各种无机和有机酸及碱形成盐，这些盐也在本发明的范围内。这些盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、与有机碱(如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺)形成的盐、与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。此外，可制备与有机酸和无机酸(如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、富马酸、樟脑磺酸)形成的盐。
上述化合物在其公开的内容在此处引作参考的WO95/05374种有叙述，可用该文种描述的方法进行制备。其异构的纯化合物可用相应的异构体混合物进行制备，例如，通过使用手性分离柱的色谱法。
上述式Ⅰ的内皮素拮抗剂化合物(包括其可药用的盐)对预防和/或治疗心力衰竭(即充血性心力衰竭)和心室机能障碍(有症状的和无症状的)。在可用于治疗心力衰竭和心室机能障碍的式Ⅰ化合物中，有(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶的异构体混合物。该异构体混合物通过使用手性分离柱的色谱法进行分离，从中鉴定和分离出最具活性的异构体即(+)-(5S*,6R*,7R*)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶(以下称化合物1)。参见实施例1。
本发明涉及一种预防和治疗温血动物心力衰竭和心室机能障碍(包括但不限于失血性心力衰竭)的方法，它包括对需要进行此类治疗的温血动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物。此外，施用用于治疗心力衰竭和心室机能障碍的内皮素拮抗剂a)可导致心力衰竭和心室机能障碍的消退(即逆转)；b)可预防终端器官(如与心力衰竭和心室机能障碍关联的心、脉管系统和肾)的组织学/形态学变化；和c)还可间接地控制下述症状中的任一种肾衰竭、心房扑动、心房纤维性颤动和心室节率失常。
在本发明中，温血动物是具有自我平衡机制的动物界成员，包括哺乳动物和鸟类。较好的是，温血动物是人。在本发明中，治疗有效量是可有效改善心脏功能和/或减少心脏血液动力学负担和/或缓解心力衰竭和心室机能障碍的其他病理生理学表现。
将本发明化合物与本领域公知的固体或液体赋形剂载体混合，可制成适宜于胃肠外投药、口服或外用的药剂剂型而加以使用。药剂剂型的例子有例如注射剂、吸入剂、糖浆剂或乳剂等液剂、如片剂、胶囊剂、粒剂等固形剂、如软膏、栓剂等外用剂等。另外，还可以根据需要，在这些制剂中加入助剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、吸收促进剂或表面活性剂等通常使用的添加剂。添加剂的例子有注射用蒸馏水、林格氏溶液、葡萄糖、蔗糖糖浆、明胶、食用油、可可脂、乙二醇、蔗糖、玉米淀粉、硬脂酸镁或滑石粉等。
作为内皮素拮抗物质的本发明化合物的投药量视投药方法、患者年龄、体重和被治疗的患者的状态等而异，对成人的代表性投药方法是口服或胃肠外投药，给成人患者口服时，剂量为每日0.1-100mg/kg体重，胃肠外投药时，剂量为每日0.1-100mg/kg体重。
下面结合实施例对本发明作更详细地说明。应明白，本发明并不仅限于这些实施例。实施例1(+)-(5S*,6R*,7R*)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶用HPLC分离柱(Daicel chiralpack AD)分离WO95/05374的实施例186种所含的(+)型和(-)型化合物；(+)型化合物的保留时间为39-58分钟。
HPLC数据分离柱chiralpack AD(Daicel)，直径50mm，长500mm；溶剂己烷∶异丙醇∶TFA(90∶10∶0.1)；流速100ml/min注射在异丙醇中的1.1g外消旋物检测UV=260nm上述分离重复8次，将含所需化合物的组分合并，蒸干。往残渣中加入乙酸乙酯和水。用3N NaOH将水相调整至pH4。用水、盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(Wako GelC-300；洗脱液己烷(2)/乙酸乙酯(1)→乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到玻璃状固体(2.91g)。将该固体在水中研碎，得到为白色无定形粉末的标题化合物(2.24g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.18-1.35(2H,m),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.40-1.56(2H,m),2.55-2.72(3H,m),2.88-3.02(1H,m),3.36(1H,dd,J=5.6Hz,13.1Hz),3.60(1H,t,J=9.7Hz),3.75(3H,s),4.58(1H,d,J=9.7Hz),4.99(1H,d,J=9.7Hz),6.00(2H,br s),6.70(1H,d,J=2.7Hz),6.775(1H,d,J=1.4Hz),6.785(1H,dd,J=2.7Hz,8.6Hz),6.81(1H,dd,J=1.4Hz,7.9Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz),6.94(1H,d,J=6.8Hz),7.06(1H,d,J=7.9Hz),7.33(1H,d,J=7.9Hz)〔α〕D20=+46.1°(c=1,CH3OH)Rf值0.40(E.Merck,Kieselgel 60F254/氯仿)以下称该异构的纯化合物为化合物1。实施例2步骤A仪器的植入给5头体重为34.5±2.5kg的雄性或雌性家猪施用盐酸氯胺酮(25mg/kg,i.m.)和赛拉嗪(6mg/kg,i.m.)。在气管插管后，用异氟烷(1.5-2.0体积％，在氧气中)维持全身麻醉。用无菌外科技术，在第5肋间隙进行左胸廓切开手术。在将用Tygon管形材料(俄亥俄州Akron市Norton Performance Plastics公司产品)制成的导管植入降主动脉、左心房和右心房中以测定压力。将小型的固态压力表(加利福尼亚州Pasadena市Konigsberg Instruments公司产品)植入左心室(LV)腔内以得到LV压和LV压变化速率(LV dP/dt)。将流量探测器(纽约州Ithaca市Transonic System公司产品)置于主肺动脉周围以测定血流量。将一对压电超声波尺度晶体(piezoelectric ultrasonic dimension crystal)嵌于LV的相面对的前心内膜和后心内膜区域上以测定短轴内径。通过将晶体放置成能得到最大振幅和最短传输时间的信号，使心内膜晶体在外科植入过程中得到适当排列。将调搏引线(明尼苏达州Minneapolis市Medtronic公司生产的5069型)连接在右心室游离壁上，将不锈钢的调搏引线连接在左心耳上。分离出左冠状旋动脉并将二个用Tygon管形材料制成的液压闭合器紧靠着地在远离第一钝形边缘束(first obtuse marginal branch)处植入。将引线和导管埋在肩胛骨之间，并将各层的切口封合，将空气从胸腔排出。参见图8。步骤B实验测定用数据带记录器(加利福尼亚州Montebello市TEAC公司生产的RD-130TE型)和多波段示波器(罗得岛West Warwick市Astro-Med公司生产的MT95K2型)进行血液动力学记录。用应变仪压力计(加利福尼亚州Oxnard市StathamInstruments公司产品)测定大动脉和左心房压，用与充满流体的导管连接的水银压力计进行体外校准。将固态LV压计与大动脉与左心房压测定值相互校准。利用电路求LV压信号的微分，得到LV dP/dt。用体积流量计(纽约州Ithaca市Transonic System公司生产的T208型)测定血流量。以心输出量与心率之商算出心搏〔排血〕量。用体重对心输出量进行归一化，得到心指数。用超声波传输-时间尺度计量器(ultrasonic transit-time dimension gauge，加利福尼亚州SanDiego市Triton Technology公司生产的203型)测定LV大小。以平均动脉压与心输出量之商算出总外周阻力。在LV dP/dt信号开始上行运动时测定LV短轴舒张末期体积(EDD)。在最大负dP/dt时测定LV收缩末期体积(ESD)。以(EDD-ESD)/EDD×100算出LV内径缩短百分比。用下式(EDD-ESD)/EDD/排出时间(秒-1)算出周缘纤维缩短的LV平均速率。测得的排出时间为最大和最小的LV dP/dt之间的间隔。由LV压脉冲触发的心动计数计提供心率的即时和连续的记录。步骤C心力衰竭模型实验在手术后10-14日开始，此时猪已完全从手术中痊愈。在术后期的过程中，把猪引进悬带中进行训练。将二个冠状动脉闭塞引发进行性的心肌缺血并接着进行间歇性的心室调搏，由此制造心力衰竭。简而言之，在进行术后血液动力学对照监测之后，对在远侧植入的液压闭合器增压，将左冠状旋动脉闭塞。在第一次闭塞后约48小时，对最接近的冠状动脉闭合器进行增压。在第二次心肌梗塞后1-2日，用可编程的心脏外起搏器(马萨诸塞州Waltham市Pace Medical公司生产的EV4543型)将右心室调搏至190-210拍/分。持续调搏1周，然后停止3日。再重复该步骤1-2次，直至心力衰竭变得明显且血液动力学参数稳定。步骤D实验方案在动物已达到心力衰竭的稳定状态后，在存在心肌缺血损伤的情况下心动过速地调搏2次，然后进行血液动力学实验。在实验过程中，将猪有知觉地和平静地束缚在悬带中。将试验化合物溶解在饱和的碳酸氢钠(10体积％)和0.9％盐水(90体积％)中，浓度为2mg/ml，用4头心力衰竭的有知觉的猪进行研究。用2分钟的时间静脉注射0.5mg/kg剂量，在对所有4头猪注射试验化合物之前和注射后90分钟，连续进行血液动力学记录。对其中的2头猪，记录持续至注射试验化合物后3小时。在另外的日子里对载体进行试验。在另外的日子里，还给正出现心力衰竭的3头猪每次注射0.1μg内皮素-1(日本大阪府Peptide Institute株式会社产品)/kg，在注射试验化合物之前和注射后90分钟，检测0.1-0.5μg/kg累积快速浓注剂量的效果，以给出试验化合物对内皮素阻断程度的特征。ET-1系溶解在0.1N碳酸氢钠(95体积％)和0.9％盐水(95体积％)中，浓度为20μg/ml。步骤E数据分析所有数据贮存在AST4/d计算机中。用Student氏t检验对出现心力衰竭前后的成对数据进行比较。还用Student氏t检验对经Bonferroni氏校正的成对的基准数据和注射试验化合物后的试验数据进行比较。所有数值均以平均值±标准误表示。可接受的统计显著性水平为p＜0.05。实施例3使用内皮素拮抗剂(化合物1)的实验方案步骤A使用化合物1的血液动力学研究在动物已达到心力衰竭的稳定状态后，在存在心肌缺血损伤的情况下心动过速地调搏2次，然后进行血液动力学实验。在实验过程中，将猪有知觉地和平静地束缚在悬带中。将化合物1溶解在饱和的碳酸氢钠(10体积％)和0.9％盐水(90体积％)中，浓度为2mg/ml，用4头心力衰竭的有知觉的猪进行研究。用2分钟的时间静脉注射0.5mg/kg剂量，在对所有4头猪注射试验化合物1之前和注射后90分钟，连续进行血液动力学记录。对其中的2头猪，记录持续至注射化合物1后3小时。在另外的日子里对载体进行试验。在另外的日子里，还给正出现心力衰竭的3头猪每次注射0.1μg内皮素-1(日本大阪府Peptide Institute株式会社产品)/kg，在注射化合物1之前和注射后90分钟，检测0.1-0.5μg/kg累积药丸剂量的效果，以给出化合物1对内皮素阻断程度的特征。ET-1系溶解在0.1N碳酸氢钠(95体积％)和0.9％盐水(95体积％)中，浓度为20μg/m1。为进行比较，在不同的日子里，对用来研究化合物2的猪中的3头和另外1头猪静脉注射化合物2(依那普利拉)，剂量为1mg/kg和4mg/kg，研究其效果。化合物2系溶解在0.9％盐水中。标准B心力衰竭出现前后的基准血液动力学表1和表2归纳了有知觉的猪在由连续心肌梗塞与间歇性心动过速应激反应引发的心力衰竭之前(即，外科手术后对照)和之后的基准LV机能和全身血管动力学。由在心肌损伤的情况下进行的至少2次心动过速地调搏而导致的心力衰竭通过LV舒张末期直径、收缩末期直径和平均左心房压的显著增加(分别从40.2±3.6mm增加10.7±0.4mm、从31.2±2.7mm增加14.6±1.1mm和从4±2mmHg增加19±3mmHg)以及LVdP/dt、LV部分缩短、Vcf和心指数的显著减少(分别为45±4、54±6和29±8％)而得到证明。此外，总外周阻力显著增加(增加46±14％)，而平均动脉压和心率未变。除图1和2中所示的这些血液动力学变化之外，心力衰竭(尤其在深度期)的特点是食欲减退、外周水肿和肺水肿以及活力下降。
表1对照组与有知觉的心力衰竭的猪的基准左心室机能
>*与对照组有显著差异，p＜0.05数据为平均值±标准误，n=3，但LV dP/dt的n=4。
表2对照组与有知觉的心力衰竭的猪的基准心脏血液动力学和全身血液动力学
与对照组有显著差异，p＜0.05数据为平均值±标准误，n=4。步骤C化合物1对心力衰竭的血液动力学效果静脉注射化合物1(0.5mg/kg)后的血液动力学变化的时间经过见图3和4。表3和4归纳了注射化合物1后15分钟和60分钟的LV机能和对化合物1的全身血液动力学应答。图1和图2说明的是在出现心力衰竭前后以及在心力衰竭期中注射化合物1后60分钟进行的心脏和全身血液动力学测定。
化合物1主要引发心指数的持续增加以及平均动脉压和总外周阻力的持续减少。例如，在注射化合物1后60分钟，平均动脉压显著减少(减少10±2％)，而心指数增加(增加17±4％)。因此，注射化合物1后，总外周阻力显著减少(减少22±3％)，这主要构成心力衰竭的升高的血管阻力向心力衰竭前的对照值的完全复原(图1)。虽然化合物1也使左心房压减少和使心率增加，但这些变化不具有统计显著性。Vcf减少12±2％，而LV dP/dt、LV舒张末期直径、LV收缩末期直径和LV部分缩短则不受化合物1的影响。在整个180分钟的观察期中，载体未引发任何显著变化(图3和4)。
由于升高的血管阻力的逆转，在该心力衰竭模型中急性施用化合物1的有益效果是主要的。
表3静脉注射化合物1(0.5mg/kg)对有知觉的心力衰竭的猪的LV机能的影响
<p>*与基准值有显著差异，p＜0.025数据为平均值±标准误，n=3，但LV dP/dt的n=4。
表4静脉注射化合物1(0-5mg/kg)对有知觉的心力衰竭的猪的心脏和全身血液动力学影响
*与基准值有显著差异，p＜0.025数据为平均值±标准误，n=4。步骤D化合物1与化合物2对心力衰竭的效果的比较图5是静脉注射化合物1(0.5mg/kg)和化合物2(依那普利拉，1mg/kg或4mg/kg)对有知觉的心力衰竭的猪的总外周阻力的效果的比较。虽然效果不是剂量依赖性的，但提示有最大效果，二种剂量的化合物2在整个90分钟的观察期中均未将总外周阻力显著降低至类似的水平。施用化合物1(0.5mg/kg)产生的总外周阻力下降大于任一种剂量的化合物2产生的同一下降。图6是施用化合物1或2后60分钟平均动脉压、LV dP/dt、心输出量和总外周阻力的变化的比较。步骤E在有或无化合物1存在的情况下ET-1对心力衰竭的效果图7显示的是累积静脉快速浓注ET-1(总剂量为0.5μg/kg)对静脉注射0.5mg/kg剂量的化合物1前后的平均动脉压、平均左心房压、总外周阻力和心率的影响。ET-1产生平均动脉压、平均左心房压和总外周阻力的显著的剂量依赖性增加。心率下降，但非剂量依赖性的。对ET-1的血液动力学应答在施用化合物1后被显著削弱，提示化合物1的0.5mg/kg静注剂量可显著阻断外源性ET-1的效果。
0.5mg/kg静注剂量的化合物1将升高的血管阻力降低，但并不影响有知觉的心力衰竭的猪的心肌收缩性。化合物1的该急性效果大于1mg/kg或4mg/kg静注剂量的化合物2的同一效果。在该心力衰竭模型中的化合物1的有益效果归因于ET受体拮抗作用，因为对ET-1激发的血液动力学应答被同一剂量的化合物1显著削弱。
权利要求
1．预防和治疗温血动物心力衰竭和心室机能障碍的方法，它包括对需要进行此类治疗的温血动物施用治疗有效量的下式的内皮素拮抗剂或其可药用的盐
(Ⅰ)式中，Ar1和Ar2各独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1至4个选自以下基团的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基卤原子、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亚甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基及C2-C6炔基(其条件是，该C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基及C2-C6炔基可被1至3个选自苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羟基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮杂二唑-4-基和5-氧代-4-H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其条件是，当选择羟基和羧基作为取代基时，它们可一起形成内酯环))；R1、R2和R3各独立地表示氢原子、羟基或C1-C6烷基，或R1与R2，或R2与R3一起形成一个单键；Y是-CO-R4基团(其中，R4表示羟基、氨基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷磺酰基氨基、或其芳环上的任意的氢原子可被C1-C6烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C1-C6烷磺酰基氨基)、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮杂二唑-4-基或5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基；A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个包括1-4个杂原子的5或6元芳香杂环，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子(其条件是，该芳香杂环上的任意的1或2个氢原子可被下述基团取代羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤原子、氰基、硝基、其烷基部分可有羟基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C3-C8环烷基氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C3-C8环烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8环烷基)氨基、其烷基部分可有羟基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亚烷基部分可有羟基取代的C4-C7环状亚氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、甲酰基、C2-C6烷酰基、芳酰基、或可被1-3个选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，当该芳香杂环含1个或多个氮原子时，所述氮原子可氧化成N-氧化物基团)。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于，A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个含氮的5或6元芳香杂环或其相应的N-氧化物环(其条件是，该芳香杂环上的任意的1或2个氢原子可被下述基团取代羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、其烷基部分可有羟基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C3-C8环烷基氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C3-C8环烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8环烷基)氨基、其烷基部分可有羟基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亚烷基部分可有羟基取代的C4-C7环状亚氨基、或可被1-3个选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基)。
3．如权利要求1所述的方法，其特征在于，A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环或噻唑环，Ar1和Ar2各独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1至4个选自以下基团的取代基所取代的苯基、噻吩基或二氢苯并呋喃基卤原子、羟基、氨基、亚甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基(其条件是，所述C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基可被1至3个选自苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羟基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮杂二唑-4-基和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其条件是，当选择羟基和羧基作为取代基时，它们可一起形成内酯环))。
4．如权利要求1所述的方法，其特征在于，A是一个基团，它与邻近的碳碳双键一起形成吡啶环。
5．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述内皮素拮抗剂是6-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二苯基环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二苯基环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氨基甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶N-氧化物、(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-甲磺酰基氨基羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(4-异丙基苯磺酰基氨基羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羟基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氧甲基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丙基环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-异丁基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-7-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丙基环戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羟基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-羟基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-甲氨基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羟甲基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(3-噻吩基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-(2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫杂二唑-4-基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(四唑-5-基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧羰基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-甲磺酰基氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧羰基〕乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羟基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-羟甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6RS,7SR)-2-乙氧甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙基-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-环丙基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-戊基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羟基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙硫基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-哌啶代基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丁基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-羧甲基氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-吡啶基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-氟苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羟基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、6-羧基-5-羟基-2-丁基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-2-羧基乙烯基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-1,2-二羟基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羟基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(Z)-(3-羟基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-(3-羟基-1-丙烯基)〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羟基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羟基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,3-二羟基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2,3-二羟基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N,N-二甲基氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-氨基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-〔(N-苯甲酰基)-3-羟基丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基丙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2-羟基乙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-丙氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(4-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(5-吲哚基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-乙氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(4-咪唑基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-氧代-4,5-二氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙酰氧基甲基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-异丙氨基-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,2-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,2-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2,7-二甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-吡咯烷基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N-甲基-3-羟基丙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-环丙基氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基异丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基环丙基氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-〔2-(3-甲氧丙基)-4-甲氧基苯基〕环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-乙酰氧基甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羟甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-丙基甲基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-异丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-异丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-环戊基氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)异丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-羟丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N,N-二乙基氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N,N-二乙基氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-吡咯烷基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(4-羟基丁氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-异丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-环戊基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)异丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)异丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-仲丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(1-乙基丙氨基)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b)〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-叔丁氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶)、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-异丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-环己基氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、或者它们的异构的纯化合物或可药用的盐。
6．如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述内皮素拮抗剂是(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丁基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶和(5RS,6SR,7SR)-2-异丙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、或它们的异构的纯化合物。
7．如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述内皮素拮抗剂是(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-异丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-异丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-异丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶或(5S,6R,7R)-2-异丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶。
8．预防和/或治疗心力衰竭的药学组合物,它含权利要求1中定义的式(Ⅰ)的内皮素拮抗剂或它们的可药用的盐和赋形剂载体。
9．预防和/或治疗温血动物心力衰竭和心室机能障碍的方法,它包括对需要此类治疗的温血动物施用治疗有效量的下述内皮素拮抗剂(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶；(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶；(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶；和(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并〔1,2-b〕吡啶。
10．如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述心力衰竭是充血性心力衰竭。
11．如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述动物是哺乳动物。
12．如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述动物是人。
13．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述心力衰竭是充血性心力衰竭。
14．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述动物是哺乳动物。
15．如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述动物是人。
全文摘要
本发明涉及用为内皮素拮抗剂的化合物预防和/或治疗心力衰竭。
文档编号A61K31/495GK1215335SQ97193645
公开日1999年4月28日 申请日期1997年3月19日 优先权日1996年4月4日
发明者小J·J·林奇, 沈幼棠 申请人:万有制药株式会社