专利名称：用于治疗由自由基引发的疾病的螯合剂及其金属螯合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及螯合剂及其金属螯合物在医学中、特别是在治疗由于体内存在自由基而引发的各种疾病，例如在治疗与局部缺血有关的疾病的过程中的用途。
长期以来人们一直相信寿命短但高度反应性的自由基与各种组织损伤(尤其是在局部缺血组织的再灌注过程中产生的损伤)及辐射引发的损伤有关。人们相信产生许多自由基的一个关键因素是刺激自由基如羟基、过氧化氢和过氧羟基以及通过类脂过氧化作用造成膜损伤的单氧的形成的三价铁离子的有效性。
在西方国家中与局部缺血有关的疾病、特别是冠状动脉疾病占了死亡的大多数。在大多数情况下将充氧的血液重新引入到局部缺血的组织可以导致各种心脏功能不全，包括心率不齐、心肌“stunning”、动脉痉挛和内皮损伤(Kirschner等J.Amer.College of Surgeons 179:103-117页(1994))。此外，可以发生相信具有心脏保护作用的NO的失活(例如参照Vegh等，Br.J.Pharmacol.107:910-911页(1992)和Lefer等Circulation 88:2337-2350页(1993))。
近年的研究表明，再灌注损伤主要是灌注组织的再氧合过程中产生衍生自氧的自由基的结果。特别是不仅在早期再灌注期间导入血液和氧的过程中如此，而且在先前局部缺血组织炎症反应的随后延长期也是如此。
因而人们意识到需要可以治疗或预防由于体内存在自由基而引起的各种疾病的化合物、特别是可以预防再灌注损伤的化合物。
螯合剂及其金属螯合物的医学用途已经充分确立，如用于诊断技术如X-射线、磁共振影像(MRI)、超声波影像或闪烁法。许多螯合剂和金属螯合物已为人们所知或已被描述过。
氨基聚(羧酸或羧酸衍生物)螯合剂及其金属螯合物是众所周知的，并见述于例如EP-A-299795、EP-A-71564、DE-A-3401052、EP-A-203962和EP-A-436579中。
Taliaferro已描述过基于二吡哆基(pyridoxyl)的螯合剂及其具有三价金属的螯合物(Inorg.Chem.23:1183-1192页(1984))。化合物N,N′-二吡哆基乙二胺-N,N′-二乙酸(PLED)已被评价为一种用于制备含有镓或铟的放射药物的螯合剂(参见Green等，Int.J.Nucl.Med.Biol.12(5):381-386页(1985))。
人们也描述了许多PLED衍生物及类似物在MRI对比介质中的用途，特别是螯合剂N,N′-双-(5-磷酸-吡哆醛)-乙二胺-N,N′-二乙酸(DPDP)及其锰(Ⅱ)螯合物，Mn DPDP(参见EP-A-290047和EP-A-292761)。
我们现已发现，某些螯合剂、特别是基于二吡哆基和氨基聚羧酸的螯合剂及其金属螯合物在治疗或预防由于自由基所引发的组织损伤中特别有效，它们可以缓解与局部缺血组织再灌注有关的症状。
本发明一方面提供了下式Ⅰ的化合物或金属螯合物或其盐在生产用于治疗或预防在人体或非人动物体内由于存在自由基所引起的各种疾病的治疗药物的用途，所述式Ⅰ为
在式Ⅰ中每一个R1独立地代表氢或-CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；
每一个R2独立地代表基团XYR6；X代表一个键或C1-3亚烷基或任选被基团R7取代的氧代亚烷基；Y代表一个键、氧原子或基团NR6；R6为氢原子、基团COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、=NR8、=O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M中的一个或多个基团取代的芳烷基；R7为羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8为氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M为氢原子或一相当的生理学上可耐受的阳离子，如碱金属或碱土金属阳离子、铵离子或有机胺阳离子如葡甲胺离子；R3代表C1-8亚烷基、优选为C1-6亚烷基如C2-4亚烷基、1,2-环亚烷基或1,2-亚芳基；和每一个R4相互独立地代表氢或C1-3烷基)。
本发明另一方面提供一种人体或非人动物体的治疗方法，以治疗或预防与体内存在自由基有关的疾病，所述方法包括给予所述个体式Ⅰ的化合物或金属螯合物或其盐。
适用于本发明方法中的其它螯合剂包括大环、更优选为EP-A-299795、EP-A-71564、DE-A-3401052、EP-A-203962、EP-A-436579的线性或支链的氨基聚羧酸螯合剂和磷含氧酸类似物。优选的螯合剂包括DTPA和EDTA的酰胺，其中酰胺基团的氮可被一个或多个C1-18烷基所取代如DTPA.BMA和EDTA.BMA。
此处所用的术语“烷基”和“亚烷基”包括直链和支链、饱和和不饱和烃。术语“1,2-环亚烷基”包括顺式和反式环亚烷基和烷基取代的具有5-8个碳原子的环亚烷基。术语“1,2-亚芳基”包括苯基和萘基以及其具有6-10个碳原子的烷基取代的衍生物。
除非另有说明，否则任何烷基、亚烷基或链烯基可以方便地含有1-20个、优选1-8个、更优选1-6个、特别优选1-4个碳原子。
环烷基、芳基和芳烷基可以方便地含有3-18个、优选5-12个、特别优选5-8个环原子。优选含有苯基或萘基的芳基。优选苯基C1-3烷基、尤其是苄基作为芳烷基。
当基团任选地被羟基所取代时可以是单取代或多取代，在多取代的情况中，烷氧基和/或羟基取代基可以通过烷氧基取代基来进行。
在式Ⅰ中，R5优选为羟基、C1-8烷氧基、1,2-亚乙基二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基。优选每一个R1基团代表-CH2COR5(其中R5为羟基)。
在式Ⅰ的化合物中，X优选为一个键或选自CH2、(CH2)2、CO、CH2CO、CH2CH2CO或CH2COCH2中的一个基团。优选Y代表一个键。
式Ⅰ的化合物在两个吡啶基环上可以具有相同或不同的R2基团，它们可以结合在相同或不同的环位置上。然而，特别优选取代在5-和6-位、最优选6-位即与羟基对位。特别优选其中R2基团相同且位置相同如6,6′的化合物。
作为R6优选的是单-或多(羟基或烷氧基化的)烷基或式OP(O)(OR8)R7。
R7优选为羟基或未取代的烷基或氨基烷基。
对于基团R2特别优选的基团包括CHR7OCO(CH2)xPh和CHR7OCO(CH2CO)xPh(其中x为1-3)、CHR7OCOBut、CH2N(H)R6’、CH2N(R6’)2、N(H)R6’、N(R6’)2、CH2OH、CH2OR6’、COOR6’、CON(H)R6’、CON(R6’)2或OR6’(其中R6’为单-或多羟基化的、优选为C1-4、特别优选为C1-3烷基)、(CH2)nCOOR7’(其中n为1-6)、COOR7’(其中R7’为C1-4烷基、优选为C1-3、特别优选为甲基)、CH2OSO3-M、CH2CH2COOH、CH2OP(O)(OH)(CH2)3NH2、CH2OP(O)(OH)CH3或CH2OP(O)(OH)2基团。更优选R2代表式CH2OP(O)(OH)2的基团。
特别优选式Ⅰ中R3为亚乙基、R2具有上述任何基团的化合物。
用于本发明方法中的化合物的优选螯合物是其中的金属离子选自碱金属和碱土金属和金属原子序数为22-31、42、44和58-70、并用于本发明方法中的化合物的优选螯合物是其中的金属离子选自碱金属和碱土金属和金属原子序数为22-31、42、44和58-70、并更优选螯合物的Ka为109-1025、优选为1010-1024、更优选为1011-1023如1012-1022的那些金属螯合物。特别优选的螯合物是其金属而不是离子的Ka值比相应的铁(Fe3+)螯合物的Ka值小(优选至少103)的螯合物。适宜的离子包括Na+、Mn2+、Ca2+、Zn2+、Cu2+、Cu+、Gd3+和Mg2+。特别优选Mn2+。
作为氨基聚羧酸的螯合物，特别优选Mn DTPA.BMA和MnEDTA.BMA用于本发明。
更优选用于本发明中的是化合物N,N′-双-(5-磷酸-吡哆醛)-乙二胺-N,N′-二乙酸或N,N′-双(3-羟基-2-甲基-5-膦酰基甲基-4-吡啶基-甲基)-乙二胺-N,N′-二乙酸(此后称为DPDP)和锰(Ⅱ)螯合物Mn(DPDP)。
如果螯合物不是所有不稳定的氢都被配合金属离子所取代，则可通过用无机和/或有机碱或氨基酸的生理学上生物可配伍的阳离子取代其余的不稳定氢原子来增加螯合物的生物可忍受性和/或溶解性。适宜无机阳离子的例子包括Li+、K+、Na+，特别是Ca2+。适宜的有机阳离子包括铵、取代的铵、乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸。
用于本发明中的螯合剂及其金属螯合物在治疗或预防再灌注引发的各种损伤，如在溶栓治疗期间、心肺分流术中再灌注后、经皮经管腔冠状血管成形术(PTCA)以及在心脏外科手术包括心脏移植中可能发生的心率不齐和内皮损伤中特别有效。此处所述的化合物的一个优选用途是减轻如由于严重或急性心肌局部缺血所引起的心肌梗塞后心肌再灌注造成的损伤。
本发明化合物的另一个用途是有关器官移植，如心脏移植、肝移植、肾移植或脑移植。在这一点上，可以在移植外科手术进行前、进行期间或其后给予器官供体或受体该化合物。此化合物的一个优选的用途是作为器官移植溶液，器官在移植前可贮存于其中。
用于本发明中的化合物在治疗或预防促炎疾病、特别是在治疗或预防辐射所引发的损伤如在放射治疗中造成的损伤中也是有效的。
如果在局部缺血组织再灌注后给予用于本发明方法中的螯合剂和金属螯合物，那么它们是有效的。然而如果在冠状血流开始中断后、但在再灌注开始之前给予这种化合物，也能有效地预防如心肌局部缺血后再灌注引发的损伤。因此，本发明方法不但可应用于心肌可能发生局部缺血如在心肺分流术、PTCA和心脏外科手术中的情况，它也可以应用于没有出现心肌局部缺血如心动停止和溶栓期间的情况。在这一点上，此处所述的化合物作为溶栓的辅助物特别有用。
因此，本发明在另一方面提供了包含一种根据本发明的螯合剂或金属螯合物或其盐以及一种或多种溶栓药物、至少一种药物上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
本发明在再一方面提供包含根据本发明的螯合剂或金属螯合物或其盐以及一种单独的、在溶栓期间可同时、单独或按顺序服用的溶栓药物的包装。
在另一方面本发明提供根据本发明的螯合剂或金属螯合物或其盐以及一种或多种溶栓药物在生产溶栓期间使用的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗人体或非人动物体的治疗方法，所述方法包括在溶栓过程中给予所述个体同时、单独或按顺序有效量的式Ⅰ的化合物或金属螯合物或其盐以及溶栓药物。
适用于本发明中的溶栓药物的例子包括阿斯匹林、血纤蛋白溶酶、尿激酶原、链激酶、组织血纤蛋白溶酶原激活物、尿激酶、水蛭素和抗血小板的药物。
可通过本领域中各种已知的方法制备本发明的化合物。适用于制备氨基聚羧酸基的螯合剂的方法见述于EP-A-299795、EP-A-71564、DE-A-3401052、EP-A-203962和EP-A-436579中。
在制备二吡哆基化合物时，可将化合物PLED用作原材料，并可采用常规的方法将其适当地进行衍生以获得式Ⅰ的化合物。
适用于制备式Ⅰ化合物的方法见述于例如EP-A-290047中。
或者可根据由Taliaferro(supra)所述用于生产PLED的方法，通过使相应的吡哆醛化合物与亚烷基二胺进行反应，来制备式Ⅰ的化合物。
或者可通过包括一个或多个以下步骤的方法来制备根据本发明的化合物(a)使下式Ⅱ的化合物
与下式Ⅲ的二胺反应H2N-R3-NH2(Ⅲ)式中，R3和R4如上所定义，R2′为任选保护的、如上所定义的基团R2；(b)将在步骤(a)中获得的下式(Ⅳ)化合物进行氢化
式中，R3、R4和R2′如上所定义；(c)使下式(Ⅴ)的化合物
式中R3、R4和R2′如上所定义，与卤代乙酸、优选与溴乙酸反应，并且如需要，可除去任何所用的保护基团；和(d)将式Ⅰ的化合物转化为螯合配合物或其盐。
吡哆基磷酸、吡哆醛和其它的式Ⅱ化合物及亚烷基二胺、亚环烷基二胺和亚芳基式Ⅲ化合物是容易购得或通过本领域中周知的方法容易进行合成的众所周知的化合物。
步骤(a)的反应可方便地在适宜的溶剂如醇(例如甲醇)中、在0-60℃的温度下进行。
为获得式Ⅰ的化合物(其中各R2基团相同)，可使式Ⅲ的二胺与二摩尔当量的式Ⅱ化合物反应。为制备式Ⅰ的化合物(其中各R2基团不同)，首先使式Ⅲ的二胺与具有所需R2′基团的第一个式Ⅱ化合物反应，然后使由此得到的反应产物与具有一个不同R2′基团的第二个式Ⅱ化合物反应。
采用各种常规方法例如采用钯或铂催化剂可进行步骤(b)的氢化。
通过本领域中已知的各种常规方法可形成用于本发明中的金属螯合物。一般而言，这些方法包括使金属氧化物或金属盐(如硝酸盐、氯化物或硫酸盐)溶解于或悬浮于水或低级醇如甲醇、乙醇或异丙醇中。将在水或低级醇中的等摩尔量的螯合剂加入到该溶液或悬浮液中，然后搅拌混合物(如需要，可进行适当加热或加热至其沸点)直到反应完成为止。如果生成的螯合物盐不溶于所用的溶剂中，则可通过过滤将反应产物分离出来。如果生成的螯合物盐是可溶的，则可通过蒸发至干，如通过喷雾干燥或冻干来分离反应产物。
如果酸根如磷酸根仍存在于所得的螯合物中，则最好通过使酸性螯合物盐与无机和/或有机碱或氨基酸反应而将其转化为中性螯合物盐，生成生理学上可接受的阳离子，然后将其分离。
螯合剂的羧酸根和磷酸根也可通过酯化反应而得到中和来制备羧酸酯和磷酸酯。通过本领域已知的各种常规方法可由相应的醇制备这些酯。适宜的酯包括，例如具有1-18个碳原子的直链或支链醇的酯、具有1-18个碳原子的一羟基和多羟基烷基氨基醇(优选具有1-6个碳原子，如丝氨醇或二乙醇胺)以及具有1-18个碳原子的多元醇，如1,2-亚乙基二醇或甘油。
当金属螯合物载有总电荷时，它可方便地以和生理学上可接受的抗衡离子如铵、取代的铵、碱金属或碱土金属(如钙)阳离子或衍生自无机酸或有机酸的阴离子一起的盐的形式进行使用。在这一点上，特别优选葡甲胺盐。
本发明的治疗药物可用常规制剂或兽配方用辅助剂如稳定剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、缓冲剂、pH调节剂等来配制，并且可以适用于胃肠外或肠内给药的方式，如注射或灌注或直接用药至具有外部出管的体腔如胃肠道、膀胱或子宫中。因而本发明的药物可以是任何常规药物给予方式，如可以是片剂、胶囊剂、粉末剂、溶液、悬浮剂、分散剂、糖浆剂、栓剂等。但一般优选在生理学上可接受的载体介质如注射用水中的溶液、悬浮液和分散剂。
因此，以一种本领域技术人员熟知的方式，使用生理学上可接受的载体或赋形剂、可将根据本发明的化合物配制成适用于给药的形式。例如可将该化合物(任选添加药物学上可接受的赋形剂)悬浮或溶解于水溶性介质中，然后将所得溶液或悬浮液灭菌。适宜的添加剂包括，例如生理学上生物可配伍的缓冲剂(如盐酸氨丁三醇)、加入(如0.01-10％(摩尔))螯合剂(如DTPA、DTPA-双酰胺或式Ⅰ非配合的螯合发明的螯合剂的金属螯合配合物一起的氯化钙、抗坏血酸钙、葡糖酸钙或乳酸钙等)。
如果将所述化合物配制成适用于口服的悬浮液的形式(如在水中或生理盐水中)，则可使少量的可溶螯合物与一种或多种通常存在于口服液中的非活性成分和/或表面活性剂和/或调味用的芳香剂混合。
使用根据本发明的金属螯合物的优选给药方式是采用胃肠外如静脉内或动脉内给药。胃肠外给药形式如静脉溶液应是无菌的并不合生理学上不可接受的试剂，而且应具有较低的渗透性以使给药后的刺激或其它不利影响减少到最低程度，因而这些组合物应最好是等渗或略高渗的。适宜的溶媒包括通常用于胃肠外给药溶液的水溶性溶媒如氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸盐林格氏注射液以及其它例如述于《Remington′sPharmaceutical Sciences》，第15版，EastonMack Publishing Co.出版，第1405-1412页和第1461-1487页(1975年)以及《The NationalFormulary XIV》，第14版，Washington美国药物协会(1975年)中的溶液。所述溶液可含有常规用于胃肠外溶液的防腐剂、抗菌剂、缓冲剂和抗氧化剂、可与螯合物配伍的且不影响产品的生产、贮存或使用的赋形剂和其它添加剂。
根据本发明的治疗药物如果是溶液、悬浮液或分散液的形式，则其螯合剂或金属螯合物的浓度一般为0.0001-5.0摩尔/升、优选0.01-0.1摩尔/升。然而如方便，所提供的治疗药物可以是在使用前稀释的浓形式。
根据本发明的药物可方便地以10-2-100微摩尔化合物/千克体重，例如约10微摩尔/千克体重的量进行给药。
本发明现将通过以下非限制性的实施例及参照附图进行进一步的说明，其中
图1示意在存在MnDPDP(30微摩尔)的情况下，在缺氧和再氧合期间，大鼠心脏左心室产生压(delevolped pressure)(LVDP)的变化情况。LVDP表示为在对照期间获得的数值的百分数。表示为平均值±SD。*表示在两组之间具有显著的差别(p＜0.05)。
图2示意在存在MnDPDP(30微摩尔)的情况下，在缺氧和再氧合期间，心肌释放乳酸脱氢酶(LDH)的情况。LDH释放表示为IU/毫升。表示为平均值±SD。*表示在两组之间具有显著的差别(p＜0.05)。
图3示意猪的心脏在用NaCl治疗后梗塞的程度。
图4示意猪的心脏在用MnDPDP治疗后梗塞的程度。
实施例1离体(ex vivo)证明缺氧和再氧合期间MnDPDP对心肌损伤的保护作用。
方法以Langendorff法，在37℃下、用恒定流速(10毫升/分)对分离的大鼠心脏灌注。灌注介质(含有葡萄糖的Krebs Henseleit碳酸氢盐缓冲液)在含氧量正常的条件下用95％ O2+5％ CO2平衡，在缺氧期间用95％ N2+5％ CO2平衡。使用一个与压力传导器和记录系统连接的装满流体的LV气囊测量作为收缩功能的一个主要指标的左心室(LV)产生压(LVDP)。间隔一定时间收集冠状流出物以通过标准酶技术测量心肌乳酸脱氢酶(LDH)的释放情况。
实验时间历程(170分钟)包括对照期0-20分钟(20分钟含氧量正常灌注)；缺氧期20-140分钟(120分钟缺氧灌注)；和再氧合期140-170分钟(30分钟含氧量正常灌注)。研究两个实验组(a)MnDPDP组(n=3)，整个缺氧期和再氧合初始10分钟期间MnDPDP在灌注液中的浓度为30微摩尔；和(b)未处理对照组(n=3)。
结果图1表明在缺氧和再氧合期间存在30微摩尔MnDPDP时的LVDP(以对照期获得的值的百分数表示)要高15-40％。在缺氧结束以及再氧合开始5分钟期间，组之间的差异最为显著。
图2表明MnDPDP极大地减少再氧合时的心肌释放LDH。重新再氧合开始5分钟期间，组之间的差异最为显著。
图2表明MnDPDP极大地减少再氧合时的心肌释放LDH。重新导入O2后，对照组和MnDPDP组的最大释放量分别为654±268IU/分(第3分钟)和148±108IU/分(第二分钟)。同时累计的LDH释放显示出类似的显著差别在对照心脏中为9505±3562IU/30分，在MnDPDP处理过的心脏中为2887±146lIU/分。
缺氧和再氧合期间改良的收缩功能及再氧合时减少的酶渗漏证实了30微摩尔MnDPDP在缺氧和再氧合期间的心肌保护功能。
实施例2方法通过静脉注射(i.v.)用35毫克/千克的戊巴比妥钠将猪麻醉。插入喉管后使用呼吸器为此动物换气(用室内空气)，如需要可补充O2至总量为30％。通过连续输注0.5-5毫克/千克/小时戊巴比妥钠来维持麻醉状态。
进行胸廓切开术打开猪的心脏，并插入导管以进行各项血液动力学测量。将一根导管也放置于颈静脉中以便给予药物。在准备测量血液气体(O2、CO2)期间每隔一定时间采集血样。
在经过至少30分钟的平衡后，猪通过i.v.得到1.5毫克/千克的利多卡因以减少由闭塞所引发的心率不齐。10分钟后此动物得到10微摩尔/千克MnDPDP或相应体积的0.9％NaCl(1毫升/千克)。30分钟后通过两支不致外伤的血管钳将左冠状动脉的左前下降的支脉(LAD)闭塞。
40分钟后移开血管钳对LAD进行再灌注。经过另外120分钟后移开心脏，使冠状动脉重新闭塞，用荧光小球体为心脏灌注以显示危险区面积，即闭塞期间非灌注的面积区域。将心室切成8-9片。进行四唑染色后测量梗塞的大小，并表示为危险区面积的百分数。
结果代表性的结果示于所附的图3和图4中。
可以看到，用0.9％的NaCl处理过的动物的梗塞尺寸(危险区面积约为45％)(图3)要大于用MnDPDP处理过的动物的梗塞尺寸(危险区面积约为6％)(图4)。
从图3和4中我们可以清楚地看到，在LAD闭塞前将锰化合物MnDPDP(mangafodipir)注射进动物中，可以意想不到地保护心肌，免受闭塞-再灌注的有害影响。
权利要求
1．下式Ⅰ的化合物
或金属螯合物或其盐在生产用于治疗或预防由于人体或非人动物体内存在自由基而引起的各种疾病的治疗药物中的用途，在式Ⅰ中每一个R1独立地代表氢或-CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每一个R2独立地代表基团XYR6；X代表一个键或C1-3亚烷基或任选被基团R7取代的氧代亚烷基基团；Y代表一个键、氧原子或基团NR6；R6为氢原子、基团COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、=NR8、=O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M中的一个或多个基团取代的芳炕基；R7为羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8为氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M为氢原子或一相当的生理学上可耐受的阳离子；R3代表C1-8亚烷基、1,2-环亚烷基或1,2-亚芳基；和每一个R4相互独立地代表氢或C1-3烷基。
2．如权利要求1中所权利要求的用途，其中，在式Ⅰ中R5为羟基、C1-8烷氧基、1,2-亚乙基二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基；X为一个键或选自CH2、(CH2)2、CO、CH2CO、CH2CH2CO或CH2COCH2；Y为一个键；R6为单-或多(羟基或烷氧基化的)烷基或式OP(O)(OR8)R7；和R7为羟基或未取代的烷基或氨基烷基。
3．如权利要求1或权利要求2中所权利要求的用途，其中，在式Ⅰ中R3为亚乙基，而每一个基团R1代表-CH2COR5，其中R5为羟基。
4．如权利要求1-3中任一项所权利要求的用途，其中式Ⅰ的化合物为N,N′-双-(5-磷酸-吡哆醛)-乙二胺-N,N′-二乙酸。
5．如在任何前述权利要求中所权利要求的用途，其中所述金属螯合物包含选自碱金属和碱土金属以及原子序数为22-31、42、44和58-70的金属的金属离子。
6．如权利要求5中所权利要求的用途，其中所述金属螯合物的Ka为109-1025。
7．如权利要求5中所权利要求的用途，其中所述金属螯合物的Ka为1012-1022。
8．如权利要求5中所权利要求的用途，其中所述金属螯合物的Ka值比相应的铁(Fe3+)螯合物的Ka值小至少为103。
9．如权利要求5-8中任一项所权利要求的用途，其中所述金属离子选自Na+、Mn2+、Ca2+、Cu+、Cu2+、Mg2+、Gd3+和Zn2+。
10．如在任何前述权利要求中所权利要求的用途，其中所述化合物为N,N′-双-(5-磷酸-吡哆醛)-乙二胺-N,N′-二乙酸的锰(Ⅱ)螯合物。
11．如在任何前述权利要求中所权利要求的用途，其中所述治疗药物用于治疗或预防由再灌注所引发的损伤。
12．如在权利要求11中所权利要求的用途，其中所述损伤是由于心肌再灌注所引起。
13．如在权利要求11中所权利要求的用途，其中所述损伤与溶栓治疗、心肺分流术、经皮经管腔冠状血管成形术有关，或是由心脏或移植外科手术所引起。
14．如在权利要求1-10中任一项所权利要求的用途，其中所述治疗药物用于治疗或预防由辐射所引发的损伤。
15．包含如在权利要求1-10中任一项所定义的式Ⅰ化合物或金属螯合物或其盐和溶栓药物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
16．含有如在权利要求1-10中任一项所定义的式Ⅰ化合物或金属螯合物或其盐和单独的、溶栓过程中同时、单独或按顺序使用的溶栓药物。
17．如在权利要求1-10中任一项所定义的式Ⅰ化合物或金属螯合物或其盐以及溶栓药物在生产用于溶栓过程中的药物上的用途。
18．治疗人体或非人动物体以对抗或预防与体内存在自由基有关的各种疾病的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的权利要求1-10中任一项所定义的式Ⅰ化合物或金属螯合物或其盐。
全文摘要
本发明提供了式(Ⅰ)的化合物或金属螫合物或其盐在生产用于治疗或预防在人体或非人动物体内由于存在自由基所引起的各种疾病的治疗药物上的用途,在式(Ⅰ)中:每一个R
文档编号A61K33/32GK1228703SQ97197438
公开日1999年9月15日 申请日期1997年6月24日 优先权日1996年6月24日
发明者J·O·G·卡尔松, P·于恩格, R·托沃特 申请人:尼科梅德成像有限公司