专利名称：4－氨基烷氧基－1,3－二氢苯咪唑－2－硫酮衍生物、它们的制备方法以及它们作为多巴 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列对多巴胺D2受体有效力的新化合物，它们可通过下式I说明
背景技术：
用多巴胺自身受体激动剂来诱导抗精神活动的活性所作的努力已获得了成功(Dorsini等.，Adv.Biochem.Psychopharmacol.，16，645-648，1997；Tamminga等.，Science，200，567-568，1975；及Tamminga等.，Psychiatry，398-402，1986))。一种测定多巴胺D2受体的内源性活性的方法最近已有报道(Lahti等.，Mol.Pharm.，42，432-438，1993)。内源性活性是用受体的“低亲合性激动剂”(LowAg)状态与“高亲合性激动剂”(HighAg)状态的比例即低激动剂/高激动剂来预测。这些比值与给定的化合物的激动剂、部分激动剂以及拮抗剂活性相关，其活性决定着一个化合物抗精神病作用的能力。
根据本发明，我们提供了一组有用的化合物，其为精神抑制药且基本上没有锥体束外副作用(EPS)。本发明的化合物是带不同程度内源性活性的多巴胺激动剂，其中一些是选择性的自身受体激动剂，因此是部分激动剂(即相对于突触后D2多巴胺受体只激活自身受体)。因此，它们提供对大脑多巴胺系统功能调节，而没有过多的阻滞突触后多巴胺受体，而这又正是其它临床应用有效的治疗精神分裂症制剂频繁出现严重副反应的原因。多巴胺自身受体的激活导致减少神经元发炎(firing)，及抑制多巴胺的合成及释放，故提供了一种控制多巴胺能系统活动过强的方法。也发现本发明的化合物有较高的内源性活性，因此它们可作为天然的神经递质，即作为完全激动剂，因此，它们可用于治疗由于多巴胺浓度异常引起的疾病，并且可以在治疗帕金森氏病时用作多巴胺的替代品。
一份文献研究表明在德国专利2700193中描述了制备一系列苯并咪唑-2-酮。具体地讲人们发现CGP-12177(Ciba Geigy，见下)为β-肾上腺素能受体拮抗剂[J.Biol.Chem.，258，3496-3502，1983]。
发明简述本发明的化合物是4-氨基乙氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮类化合物及其药学上可接受的盐，可以用式I说明
其中R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3选自氢、具有多至10个碳原子的直链及支链烷基、环已基甲基或-(CH2)mAr，其中Ar是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，每个任选由一个或两个独立选自下列的取代基所取代C1-C6烷基、
卤素、C1-C6醇盐及三氟甲基；或NR2R3是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或者1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m是1-5；n是1或2；Y是卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；药学上可接受酸加成盐与游离碱具有相同的用途。根据本领域熟知的方法用无机酸或有机酸可以制备此类盐，所述酸包括(但不限于)富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环已基氨基磺酸、磷酸及硝酸。
发明详述式I的化合物通常由在下列流程I-III中表示的总的反应顺序来制备。流程I描述了发明化合物的合成，其中R1或R2是氢。
流程I
流程II概括了发明化合物的合成，其中R1及R2均不为氢。
流程II
流程III说明了一条得到氯化中间体的途径，其可用于合成氯化的本发明的化合物。
流程III
下列中间体及发明产物的合成方法只是用于说明的目的，不应认为是限定本发明的范围。在有机合成领域的技术人员可能会发现其它制备中间体及本发明化合物的方法。使用的试剂及原料可获自商业上或可根据标准文献方法制备。
中间体1a(n＝1)
2-(2-氯代乙氧基)-6-硝基苯胺方法1于0-5℃，用30分钟在四氢呋喃(120毫升)中的2-氨基-3-硝基苯酚(5.0克，32.4毫摩尔)、三苯基膦(12.8克，48.7毫摩尔)及2-氯代乙醇(3.9克，48.7毫摩尔)溶液中加入在四氢呋喃(75毫升)中的偶氮二羧酸二乙酯(8.5克，48.7毫摩尔)溶液。将此混合物加热到23℃，并搅拌18小时。在真空下除去溶剂得到一种深棕色的油状物。用层析纯化(1.3千克硅胶，30％已烷-乙酸乙酯)，得到3.1克(44.2％)橙橙色固体，熔点71-73℃；MA(+)PBEI m/e 216/218(M+)。
C8H9ClN2O3的元素分析计算值C，44.36；H，4.19；N，12.93实测值C，44.45；H，4.02；N，12.97方法2将包含2-氨基-3-硝基苯酚(32.0克，0.208摩尔)、1，2-二氯乙烷(260.0克，2.65摩尔)、碳酸钾(35.0克，0.252摩尔)以及2-丁酮(750毫升)的浆状物回流24小时。将此混合物冷却，过滤并且固体用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩至油状残余物，将其溶于乙酸乙酯(500毫升)中。有机层用1N氢氧化钠(250毫升)、水(500毫升)及盐水(2×500毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩滤液并用已烷研磨残余物，得到一种橙橙色固体的产物37.8克(84.6％)，熔点71-73℃；MS(+)PBEI m/e216/218(M+)。
中间体1b(n＝2)2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基-苯胺根据上述方法2的步骤，并用1，3-二溴丙烷替代1，2-二氯乙烷，得到目标化合物，为一种黄色固体，(78.7％)，熔点88-89℃；MS EI m/e274/276(M+)。
C9H11BrN2O3元素分析
计算值C，39.29；H，4.03；N，10.18实测值C，39.71；H，3.91；N，10.27中间体2a2-(2-苄氨基-乙氧基)-6-硝基-苯胺于100-110℃，将2-(2-氯代乙氧基)-6-硝基-苯胺(3.0克，13.8毫摩尔)及苄胺(9.0克，84.0毫摩尔)的混合物加热6小时。过量的苄胺在真空下蒸馏(70-75℃°/0.1毫米)除去。残余物倒入1N氢氧化钠(300毫升)中，并用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。合并的有机层用水(2×300毫升)及盐水(300毫升)洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，溶剂在真空下除去，得到5.1克粗品红色油状物。用层析纯化(500克硅胶，乙酸乙酯∶2M在甲醇中的NH3溶液，20∶1)，得到3.54克(89.3％)红色半固体，熔点33-60℃；MS EI m/e 287(M+)。
C15H17N3O3的元素分析计算值C，62.71；H，5.96；N，14.62实测值C，62.64；H，6.04；N，14.23根据此通用方法并使用2-(2-氯代乙氧基)-6-硝基-苯胺或2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基-苯胺或4-氯代-2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺及苄胺、4-甲基-苄胺、1-萘-甲胺、4-叔-丁基-苄胺、噻吩-2-甲基-胺、4-氯代-苄胺、噻吩-3-甲基-胺或1，2，3，4-四氢异喹啉，得到2b 2-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，黄色固体(89％)，熔点55-57℃；EI m/e 301(M+)。
C16H19N3O3的元素分析计算值C，62.71；H，5.96；N，14.62实测值C，62.64；H，6.04；N，14.232c 2-(3-苄氨基-丙氧基)-6-硝基-苯胺，粘性橙色油状物(85.5％)；MS EI m/e 301(M+)。
C16H19N3O3的元素分析计算值C，63.77；H，6.63；N，13.94实测值C，63.66；H，6.28；N，13.892d 2-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]乙氧基}-6-硝基-苯胺，黄色固体(76.3％)，熔点66-67℃；MS EI m/e 337(M+)。
C19H19N3O3的元素分析计算值C，67.64；H，5.68；N，12.45实测值C，67.20；H，5.66；N，12.262e 2-[2-(4-叔丁基苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，橙色粘性油状物(83.3％)；MS EI m/e 343(M+)，经分析其为四分之一水合物。
C19H25N3O3·0.25H2O的元素分析计算值C，65.59；H，7.39；N，12.07实测值C，65.89；H，7.20；N，11.942f 2-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，橙色固体(87.8％)，熔点61-62℃，MS EI m/e 322/324(M+)，经分析其为四分之一水合物。
C15H16N3O3·0.25H2O的元素分析计算值C，55.22；H，5.10；N，12.88实测值C，55.27；H，4.96；N，12.882g 2-(2-苄氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺，橙-棕色固体(54.0％)，熔点87-88℃；MS EI m/e 321/323(M+)。
C15H16ClN3O3的元素分析计算值C，55.99；H，5.01；N，13.06实测值C，55.85；H，4.90；N，13.13
2h 4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺，黄色固体(44.0％)，熔点74-75℃；MS EI m/e 327/329(M+)。
C13H14ClN3O2S的元素分析计算值C，47.67；H，4.33；N，12.75实测值C，47.54；H，4.11；N，13.062i 4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺，黄色固体(33.3％)，熔点77-78℃；MS EI m/e 327/329(M+)。
C13H14ClN3O2S的元素分析计算值C，47.67；H，4.33；N，12.75实测值C，47.54；H，4.18；N，12.802j 2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，黄色固体(87.1％)，熔点95-97℃；MS EI m/e 313(M+)。
C17H19N3O2的元素分析计算值C，65.16；H，6.11；N，13.41实测值C，64.87；H，6.11；N，13.40中间体3aN-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺于23℃，在无水二氯甲烷(10毫升)中的2-(2-苄氨基-乙氧基)-6-硝基-苯基胺(2a，0.5克，1.74毫摩尔)及三乙胺(0.32毫升，3.48毫摩尔)溶液中加入三氟乙酸酐(0.32毫升，2.26毫摩尔)。2小时后，用乙醚稀释反应物并用饱和碳酸氢钠洗涤(3×80毫升)，并且用无水硫酸镁干燥有机层。过滤并蒸发溶剂，得到0.55克(81.7％)黄色固体，熔点134-134°C；MS EI m/e 383(M+)。
C17H16F3N3O4的元素分析
计算值C，53.27；H，4.21；N，10.96实测值C，53.09；H，4.35；N，10.93根据该通用方法，使用2-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺、2-(3-苄氨基-丙氧基)-6-硝基-苯胺、2-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺、2-[2-(4-叔丁基苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺、2-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺、2-(2-苄氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺、4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺、4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺，得到3b N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)乙酰胺，黄色固体(79％)，熔点172-173℃；MS EI m/e 397(M+)。
C18H18F3N3O4的元素分析计算值C，54.41；H，4.57；N，10.58实测值C，54.34；H，4.33；N，10.533c N-[3-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-丙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺，黄色固体(67.8％)，熔点92-93℃；MS EI m/e 397(M+)。
C18H18F3N3O4的元素分析计算值C，54.41；H，4.57；N，10.58实测值C，54.30；H，4.50；N，10.503d N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺，黄-橙色固体(75.3％)，熔点133-135℃；MS EI m/e 433(M+)。
C21H18F3N3O4的元素分析计算值C，58.20；H，4.19；N，9.70实测值C，58.28；H，4.07；N，9.48
3e N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-叔丁基-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，黄色固体(82.0％)，熔点80-82℃；MS EI m/e 439(M+)。
C21H24F3N3O4的元素分析计算值C，57.40；H，5.51；N，9.56实测值C，57.09；H，5.31；N，9.403f N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-氯代-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，黄色固体(84.0％)，熔点138-139℃；MS(+)FAB m/e418/420(M+H)+。
C17H15ClF3N3O4的元素分析计算值C，48.88；H，3.62；N，10.06实测值C，48.66；H，3.47；N，9.823g N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺，黄色固体(67.9％)，熔点106-108℃；MS(+)FAB m/e418/420(M+H)+。
C17H15ClF3N3O4的元素分析计算值C，48.88；H，3.62；N，10.06实测值C，48.96；H，3.50；N，10.033h N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，黄色固体(59.6％)，熔点97-98℃；MS EI m/e423/425(M+)。
C15H13ClF3N3O4S的元素分析计算值C，42.51；H，3.09；N，9.92实测值C，42.37；H，2.97；N，9.84
3i N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，黄色固体(80.0％)，熔点149-150℃；MS EI m/e423/425(M+)。
C15H13ClF3N3O4S的元素分析计算值C，42.51；H，3.09；N，9.92实测值C，42.02；H，2.95；N，9.78中间体4aN-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺于50-55℃，向N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺(3a，2.4克，6.26毫摩尔)及10％钯炭(0.40克)的乙醇(200毫升)混合物中加入在乙醇(25毫升)中的水合肼(2.0克)溶液。在23℃下将该反应物搅拌18小时，然后用solka floc过滤催化剂，溶剂在真空下除去，得到1.96克(88.9％)琥珀色油状物。从乙酸乙酯-已烷中结晶得到白色固体，熔点118-119℃；MS(+)FAB m/e 354(M+H+)。
C17H18ClF3N3O2的元素分析计算值C，56.58；H，4.72；N，12.38实测值C，57.49；H，5.10；N，11.86根据该通用方法，使用N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)乙酰胺、N-[3-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-丙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-叔丁基-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-氯代-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺以及N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，得到
4b N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)乙酰胺，白色固体(85.0％)，熔点94-96℃；MS EI m/e 367(M+)。
C18H20F3N3O2的元素分析计算值C，58.85；H，5.49；N，11.44实测值C，58.91；H，5.32；N，11.454c N-苄基-N-[3-(2，3-二氨基-苯氧基)-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，白色固体(86.5％)，熔点56-58℃；MS EI m/e 367(M+)。
C18H20F3N3O2的元素分析计算值C，58.85；H，5.49；N，11.44实测值C，59.00；H，5.42；N，11.484d N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺，粘性黄色油状物(63.0％)；MS(+)FAB m/e 404(M+H+)。
C21H20F3N3O2的元素分析计算值C，62.53；H，5.00；N，10.42实测值C，62.45；H，4.98；N，10.204e N-(4-叔丁基-苄基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，粘性棕色油状物(72.7％)；MS EI m/e 409(M+)。
4f N-(4-氯代-苄基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，棕色油状物(80.9％)；MS EI m/e 387/389(M+)。
C17H17ClF3N3O2的元素分析计算值C，52.65；H，4.42；N，10.84实测值C，52.47；H，4.51；N，10.604g N-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，粘性棕色油状物(76.2％)；MS EI m/e 387/389(M+)。
C17H17ClF3N3O2的元素分析计算值C，52.65；H，4.42；N，10.84实测值C，52.47；H，4.39；N，10.904h N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2’2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，粘性棕色油状物(71.4％)；MS EI m/e 393/395(M+)。
C15H15ClF3N3O2S的元素分析计算值C，45.75；H，3.84；N，10.67实测值C，45.58；H，3.93；N，10.644i N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，粘性棕色油状物(75.0％)；MS EI m/e 393/395(M+)。
C15H15ClF3N3O2S的元素分析计算值C，45.75；H，3.84；N，10.67实测值C，45.39；H，3.84；N，10.56中间体5aN-苄基-2，2’2-三氟-N-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺于23℃，在无水四氢呋喃(30毫升)中N-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(0.57克，1.61毫摩尔)及1，1’-硫代羰基二咪唑(0.49克，3.05毫摩尔)的混合物搅拌2小时。将该反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取(2×150毫升)。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，溶剂在真空下除去。用层析纯化(160克硅胶，乙酸乙酯)，得到0.54克(85.2％)微黄色固体。从乙酸乙酯-已烷中结晶得到白色固体，熔点158-160℃；MS(+)FAB m/e 395(M+H)+。
C18H16F3N3O2S的元素分析
计算值C，54.52；H，3.74；N，10.56实测值C，54.68；H，4.08；N，10.63根据该通用方法，使用N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺、N-苄基-N-[3-(2，3-二氨基-苯氧基)-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺、N-(4-叔丁基-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-(4-氯代-苄基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-乙酰胺、N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺及N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，得到5b 2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)-N-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，灰白色固体(90.9％)，熔点195-196℃；MS EI m/e 409(M+)。
C19H18F3N3O2S的元素分析计算值C，55.47；H，4.43；N，10.26实测值C，55.40；H，4.24；N，10.055c N-苄基-2，2，2-三氟-N-[3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺，黄色泡沫状物(99.0％)；MS EI m/e 409(M+)，经分析为四分之三水合物。
C19H18F3N3O2S·0.75H2O的元素分析计算值C，53.96；H，4.65；N，10.40实测值C，54.05；H，4.49；N，10.095d 2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-N-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，白色固体(95.0％)，熔点102-103℃；MSEI m/e 445(M+)。
C22H18F3N3O3S的元素分析计算值C，58.73；H，4.14；N，9.34实测值C，58.84；H，4.02；N，9.175e N-(4-叔丁基-苄基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，白色固体(86.4％)，熔点199-200℃；MSEI m/e 451(M+)。
C22H24F3N3O2S的元素分析计算值C，58.52；H，5.36；N，9.31实测值C，58.46；H，5.36；N，9.255f N-(4-氯代-苄基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，白色固体(72.0％)，熔点194-196℃；MSEI m/e 429/431(M+)。
C18H15ClF3N3O3S的元素分析计算值C，50.30；H，3.52；N，9.78实测值C，50.50；H，3.54；N，9.515g N-苄基-N-[2-(6-氯代-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，白色固体(93.8％)，熔点201-202℃。
C18H15ClF3N3O2S的元素分析计算值C，50.30；H，3.52；N，9.78实测值C，50.00；H，3.40；N，9.675h N-[2-(6-氯代-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，白色固体(68.2％)，熔点183-184℃；MS EI m/e 435/437(M+)。
C16H13ClF3N3O2S2的元素分析
计算值C，44.09；H，3.01；N，9.64实测值C，43.76；H，2.78；N，9.535i N-[2-(6-氯代-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，白色固体(64.9％)，熔点179-180℃；MS EI m/e 435/437(M+)。
C16H13ClF3N3O3S的元素分析计算值C，44.09；H，3.01；N，9.64实测值C，44.11；H，2.80；N，9.47中间体63-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺根据中间体4中使用的通用方法，使用2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺(2j)，得到3-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺，固体(95％)，熔点76-77℃。经鉴定该物质为二盐酸盐·0.4H2O)；MS EI m/e 283(M+)。
C17H21N3O·2HCl·0.4H2O的元素分析计算值C，56.17；H，6.60；N，11.56实测值C，56.15；H，6.68；N，11.25中间体74-氯代-2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺将2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(1a，30.0克，0.14摩尔)、N-氯代丁二酰胺及乙腈(1.3升)的溶液回流4小时。在真空下浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯(500毫升)稀释。有机层用水(2×250毫升)及盐水(250毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，溶剂在真空下除去，得到橙色固体残余物。从乙酸乙酯-已烷中结晶，得到33.5克(95.3％)橙色固体，熔点109-110℃；MS EI m/e 250/252/254(M+)。
C8H8Cl2N2O3的元素分析计算值C，38.27；H，3.21；N，11.16实测值C，38.15；H，3.10；N，10.96实施例14-(2-苄基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮将碳酸钾(0.90克，6.50毫摩尔)及N-苄基-2，2，2-三氟-N-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(0.367克，0.928毫摩尔)在甲醇-水(30毫升∶2毫升)的混悬液加热至回流2小时，然后蒸发溶剂，并把残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)中，用水(80毫升)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，溶剂在真空中除去，得到粗碱。用层析纯化(70克硅胶，乙酸乙酯∶在甲醇中的2N NH3溶液20∶1)，得到0.27克(97.2％)白色固体。从甲醇中结晶得到白色针状结晶，熔点147-149°C；MS m/e FAB 300(M+H+)包含甲醇。
C16H17N3OS·0.75CH4O的元素分析计算值C，62.20；H，6.23；N，12.99实测值C，62.10；H，6.07；N，13.26向在甲醇(40毫升)中的4-(2-苄氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮(0.195克，0.65毫摩尔)溶液中加入过量的在乙醚中1N氯化氢，得到0.155克(67.4％)目标化合物的盐酸盐一水合物，白色固体，熔点253-255℃；MS m/e(+)FAB 300(M+H+)。
C16H17N3OS·HCl·H2O的元素分析计算值C，54.31；H，5.70；N，11.87实测值C，54.62；H，5.48；N，12.00实施例24-[2-(4-甲基-苄基氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮根据在实施例1中应用的通用方法，使用2，2，2-三氟-N-(4-甲基-苄基)-N-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5b)，得到4-[2-(甲基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，白色固体，四分之一水合物(97.2％)，熔点154-156℃；MS m/e EI 313(M+)。
C17H19N3OS·0.25H2O的元素分析计算值C，64.23；H，6.18；N，13.22实测值C，64.37；H，5.93；N，13.07加入过量的乙醚中1N氯化氢，得到4-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮·HCl·水合物，白色固体(71.1％)，熔点＞250℃；MS m/e(+)FAB 314(M+H)+。
C17H19N3OS·HCl·H2O的元素分析计算值C，55.50；H，6.03；N，11.42实测值C，55.81；H，5.79；N，11.33实施例34-(2-苄氨基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮根据实例1中的通用方法，使用N-苄基-2，2，2-三氟-N-[3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺(5c)，得到4-(2-苄氨基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，白色固体(64.4％)，熔点203-204℃；MS m/e EI 313(M+)。
C17H19N3OS·0.25H2O的元素分析计算值C，64.23；H，6.18；N，13.22实测值C，64.10；H，5.08；N，12.84加入过量的乙醚中1N氯化氢，得到4-(2-苄氨基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮的盐酸盐四分之一水合物，白色固体(92.5％)，熔点243-244℃；MS m/e EI 313(M+)。
C17H19N3OS·HCl·0.25H2O的元素分析计算值C，57.62；H，5.83；N，11.86
实测值C，57.58；H，5.71；N，11.72实施例44-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮根据实施例1中应用的通用方法，使用2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-N-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5d)，得到4-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮·0.5乙酸乙酯，白色固体(66.6％)，熔点191-193℃；MS m/e EI349(M+)。
C20H19N3OS·0.5C4H8O2的元素分析计算值C，67.15；H，5.89；N，10.68实测值C，66.97；H，5.75；N，10.76向上述产物中加入过量的乙醚中的1N氯化氢，得到目标产物的四分之三水合物盐酸盐，白色固体(90.0％)，熔点240-242℃；MS m/eEI 349(M+)。
C20H19N3OS·HCl·0.75H2O的元素分析计算值C，60.14；H，5.43；N，10.52实测值C，60.42；H，5.48；N，10.09实施例54-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮根据实施例1中应用的通用方法，使用N-(4-叔丁基-苄基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5e)，得到4-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，白色固体(79.3％)，熔点125-127℃；MS m/e EI 355(M+)。
C20H25N3OS的元素分析
计算值C，67.57；H，7.09；N，11.82实测值C，67.02；H，7.00；N，11.67将上述游离碱用过量的乙醚中1N氯化氢处理，得到目标化合物的盐酸盐的四分之一水合物，白色固体(90.0％)，熔点＞250℃；MSm/e EI 355(M)+。
C20H25N3OS·HCl·0.25H2O的元素分析计算值C，60.59；H，6.74；N，10.60实测值C，60.50；H，5.68；N，10.44实施例64-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮根据实施例1中应用的通用方法，使用N-(4-氯代-苄基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5f)，得到4-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，白色固体(85.9％)，熔点160-162℃；MS m/e(+)FAB 334/336(M+H+)。
C16H16ClN3OS的元素分析计算值C，57.57；H，4.83；N，12.59实测值C，57.17；H，4.64；N，12.35用过量的乙醚中1N氯化氢处理，得到目标化合物的盐酸盐，白色固体(90.0％)，熔点204-205℃；MS m/e EI 333/335(M)+。
C16H16N3OS·HCl的元素分析计算值C，51.90；H，4.63；N，11.35实测值C，51.86；H，4.46；N，11.22实施例74-(2-苄氨基-乙氧基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮根据实施例1中应用的通用方法，使用N-苄基-N-[2-(6-氯代-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(5g)，得到4-(2-苄氨基-乙氧基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，白色固体(88.2％)，熔点234-237℃；MS m/e EI 333/335(M+)。
C16H16ClN3OS·0.4H2O的元素分析计算值C，56.35；H，4.97；N，12.32实测值C，56.43；H，4.76；N，12.26使上述制备的化合物与过量的乙醚中1N氯化氢反应，得到4-(2-苄氨基-乙氧基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮·HCl，白色固体(95.0％)，熔点＞250℃；MS m/e EI 333/335(M+)。
C16H16ClN3OS·HCl的元素分析计算值C，51.90；H，4.63；N，11.35实测值C，51.79；H，4.62；N，11.20实施例86-氯代-4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮根据在实施例1中应用的通用方法，使用N-[2-(6-氯代-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺(5h)，得到6-氯代-4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮·半水合物，白色固体(92.0％)，熔点183-184℃；MS m/e EI339/341(M+)。
C14H14ClN3OS3·0.5H2O的元素分析计算值C，48.20；H，4.33；N，12.04实测值C，48.30；H，3.99；N，11.91制备目标化合物的盐酸盐，为白色固体(90.0％)，熔点＞250℃；MS m/e(+)FAB 340(M+H)+。
C14H14ClN3OS3·HCl的元素分析计算值C，44.68；H，4.02；N，11.17实测值C，44.28；H，3.87；N，10.83实施例96-氯代-4-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮根据在实施例1中应用的通用方法，使用N-[2-(6-氯代-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺(5i)，得到6-氯代-4-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，白色固体(77.0％)，熔点197-198℃；MS m/e(+)FAB 340/342(M+H+)。
C14H14ClN3OS3的元素分析计算值C，49.48；H，4.15；N，12.36实测值C，49.27；H，4.14；N，12.30制备目标化合物的盐酸盐，为白色固体(90.0％)，熔点＞250℃；MS m/e(+)FAB 340(M+H)+。
C14H14ClN3OS3·HCl的元素分析计算值C，44.68；H，4.02；N，11.17实测值C，44.28；H，3.87；N，10.83实施例104-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮根据实施例1中的通用方法，使用2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺(2j)得到目标化合物，白色固体(60.0％)，熔点249-250℃；MS m/e EI 325(M+)。
C18H19N3OS的元素分析
计算值C，66.43；H，5.88；N，12.91实测值C，66.07；H，5.92；N，12.85制备目标化合物的盐酸盐，为淡黄色固体(90.0％)，熔点213-214℃；MS m/e EI 325(M)+。
C16H16ClN3OS·HCl的元素分析计算值C，59.74；H，5.57；N，11.61实测值C，59.12；H，5.52；N，11.50药理学本发明的化合物是多巴胺自身受体激动剂，即其功能为调节神经递质多巴胺的合成及释放。所以它们可用于治疗多巴胺能神经系统疾病异常，比如精神分裂症、帕金森病图雷特综合征。此类药物为突触后多巴胺D2受体部分激动剂，所以可以用于治疗酒瘾及药瘾。
对多巴胺自身受体的亲合性是根据对Seemen及Schaus在European Journal of Pharmacology 203105-109，1991中的标准方法的改进来确定，其中将搅匀的大鼠纹状体脑组织与3H-quinpirole(Quin.)和各种浓度的受试化合物一起孵育，过滤并洗涤，然后用Betaplate闪烁计数仪计数。
根据Fields等在Brain Res.，136，578(1977)和Yamamura等编辑的Neurotransmitter Receptor Binding(Raven出版，纽约，1978)中的标准试验方法确定对多巴胺D-2受体的高亲和力，其中将搅匀的缘脑组织与3H-螺哌啶酮(Spiper.)和各种浓度的受试化合物一起孵育，过滤并洗涤，然后与Hydrofluor闪烁混合液(National Diagnostics)一起振摇，并用Packard 460 CD闪烁计数仪计数。
在下表中给出本发明的代表性化合物在这些试验中的结果。
>因此，本发明的化合物作用于神经递质多巴胺的合成，并因此可以用于治疗多巴胺能神经疾病，如精神分裂症、帕金森病和图雷特综合征、酒瘾、可卡因药瘾以及类似药物的药瘾。
含有本发明化合物的药用组合物的适用固体载体可以包括一种或多种物质，这些物质也可以作为矫味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包囊物质。当为粉剂时，所述载体可以为精细的固体，可以为与精细的活性组分的混合物。当为片剂时，可以将所述活性组分以适当的比例与具有所需的压片性能的载体混合，并压制为所需的形状和大小。最好粉剂和片剂含有多至99％的活性组分。适当的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
在制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂时可以使用液体载体。可以将本发明的活性组分溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。所述液体载体可以含有其它适当的药用添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服和胃肠外给药的适当液体载体的实例包括水(具体可含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如二元醇)以及它们的衍生物和油(如分馏的椰子油和花生油)。若为胃肠外给药，所述载体也可以为油酯如油酸乙酯和十四酸异丙酯。在胃肠外给药的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载体。
为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物可以经如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可以静脉给药。口服给药可以以液体或固体组合物形式给药。
所述药用组合物最好为单位剂型，如为片剂或胶囊剂。当为此类剂型时，可以将该组合物再分为含有适当量的活性组分的单位剂量；可以将单位剂型包装为组合物，如包装的粉剂、管制瓶、安瓿、预充满的注射器或含有液体的小药囊。所述单位剂型也可以为如胶囊或药片本身，或者可以为适当数目的包装形式的组合物。
用于治疗具体的精神病的剂量由主治医师决定。其涉及的变数包具体的精神病和该患者的体积、年龄以及反应类型。
权利要求
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3选自氢、具有多至10个碳原子的直链及支链烷基、环已基甲基或-(CH2)mAr，其中Ar是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，每个任选地由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、卤素、C1-C6醇盐及三氟甲基；或NR2R3是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m是1-5；n是1或2；Y是卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1或R2为苄基、取代的苄基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、苯基丁基、环已基甲基或4-氟丙基苯基酮。
3.根据权利要求1的化合物，它为4-(2-苄氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的化合物，它为4-[2-(4-甲基-苄基)-氨基-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的中化合物，它为4-(2-苄氨基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，它为4-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，它为4-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的化合物，它为4-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1的化合物，它为4-(2-苄氨基-乙氧基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1的化合物，它为6-氯代-4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的化合物，它为6-氯代-4-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1的化合物，它为4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1的化合物，它为或其药学上可接受的盐。
14.治疗对给予多巴胺D2激动剂有应答的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3选自氢、具有多至10个碳原子的直链及支链烷基、环已基甲基或-(CH2)mAr，其中Ar是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，每个任选地由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、卤素、C1-C6醇盐及三氟甲基；或NR2R3是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m是1-5；n是1或2；Y是卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。
15.根据权利要求4的方法，其中所述治疗的疾病为精神分裂症。
16.根据权利要求4的方法，其中所述治疗的疾病为图雷特综合征。
17.根据权利要求4的方法，其中所述治疗的疾病为帕金森病。
18.根据权利要求4中的方法，其中所述治疗的疾病为药瘾或酒瘾。
19.药用组合物，它包含药学上可接受的载体及治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐，所述式如下
其中R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3选自氢、具有多至10个碳原子的直链及支链烷基、环已基甲基或-(CH2)mArAr，其中Ar是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，每个任选由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、卤素、C1-C6醇盐及三氟甲基；或NR2R3是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m是1-5；n是1或2；Y是卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。
全文摘要
本发明涉及一系列对多巴胺D
文档编号A61K31/4184GK1252061SQ98804120
公开日2000年5月3日 申请日期1998年1月13日 优先权日1997年2月18日
发明者J·A·纳尔逊, R·E·穆肖, U·S·沙 申请人:美国家用产品公司