专利名称：作为抗肿瘤药的2－芳基－萘啶－4－酮类的制作方法
技术领域：
本发明涉及到在2-芳基-1，8-萘啶-4-酮通用类别的新化合物。本发明也涉及抑制细胞有丝分裂和/或肿瘤生长的方法。
背景技术：
真核细胞的微管系统对于用在抗癌化疗的化合物的开发是一个吸引人的靶向。微管显示出高动力不稳定性，并在细胞有丝分裂中起重要作用。通过其主要结构部分微管蛋白进攻微管的化学药品通过抑制或促进微管组装来破坏或抑制微管结构和正常功能。其结果为抑制或阻止细胞有丝分裂。
常规抗有丝分裂药物的一个例子包括抑制微管聚合作用的长春花生物碱。常规抗有丝分裂药物的另一个例子包括促进微管组装的紫杉生物碱(taxoids)。
秋水仙碱是另一个常规抗有丝分裂药物。尽管秋水仙碱由于其高的毒性限制了其药物应用，但是其在阐释微管蛋白和微管的性质和功能的方面起到了根本的作用。
许多天然产物例如角秋水仙碱、鬼臼毒素、五加前胡素和combretastatines均结合于微管蛋白的秋水仙碱位点。结合于该位点的化合物比那些结合于长春花生物碱或紫杉醇区的化合物结构上简单的多。这些化合物一般拥有通过可变化长度的烃桥连接的“双芳基”体系。
在该小组寻找抗慢生长实体瘤活性新的植物衍生的有效细胞毒药物的过程中，我们从植物化学和生物学上此前从未研究过的植物Polanisia dodecandra中分离到几个黄酮醇作为抗肿瘤物质。在这些黄酮醇中，5，3’-二羟基-3，6，7，8，4’-五甲氧基黄酮对于抗一系列的中枢神经系统癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、肾癌和黑素瘤及白血病细胞系体外显示出显著的细胞毒活性，其GI50值在低微摩尔至毫微摩尔浓度范围。类黄酮也具有结合于秋水仙碱位点的化合物的双芳基结构模式。我们发现该化合物是一个IC50值为0.83±0.2μM的强的微管蛋白聚合作用抑制剂，并且其为一个结合于微管蛋白的放射标记的秋水仙碱的有效抑制剂，当与秋水仙碱等摩尔浓度存在下显示59％的抑制率。
与我们的植物抗肿瘤药的研究相平行，我们合成了很多系列的2-芳基-1，8-萘啶酮类，其为细胞毒性的抗有丝分裂类黄酮的氨基类似物，并发现其中许多化合物是细胞毒的并拥有抗微管蛋白聚合作用和抗秋水仙碱结合的活性。
本领域仍然存在着用于癌症疗法的细胞毒药物的需要。本领域仍然存在着用于癌症疗法的能抑制细胞有丝分裂药物的需要。更进一步地本领域仍然存在着治疗癌症的方法和提供癌症疗法的方法的需要发明概述作为第一方面，本发明提供了通式(I)的化合物
其中A为芳香部分选自
其中X1、X2和X3各选自C或N；X4和X5各选自C、N、O和S其中X4和X5至少有一个是N、O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、卤、氨基、烃基氨基、二烃基氨基或硝基，或两个邻近的R基团可形成选自alkydienyl、亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基的桥键基团；该虚线表明该键可为双键或单键，附带条件是当X1、X2、X3、X4或X5任一为C时，则连接向那里的虚线为双键；当X1、X2或X3任一为N时，则连接向那里的虚线为双键且连接在那个位置的R基团不存在；当不论X4还是X5为N时，则连接向那里的虚线可为单键或双键，并且当该虚线为双键时则连接在那个位置的R基团不存在；且当无论X4还是X5为O或S时，则连接向那里的虚线为单键且连接在那个位置的R基团不存在。
第二方面，本发明提供了制备式I化合物的过程，该过程包括(a)使式II化合物
与式IV化合物A-CHO(IV)反应生成式VI的希夫碱中间体
(b)将该希夫碱中间体环合，得到式V的吡啶并嘧啶酮中间体
和(c)将该吡啶并嘧啶酮中间体热转化为式I化合物。
第三方面，本发明提供了制备式I化合物的另一个过程，其中A为一个六元的芳香烃环。该过程包括步骤(a)在多磷酸存在下将式II化合物与式III化合物缩合
生成式V-A吡啶并嘧啶酮中间体
和(b)将式V-A吡啶并嘧啶酮中间体热转化为式I化合物，其中A为一个六元的芳香烃环。
第四方面，本发明提供了式V化合物。
第五方面，本发明提供了式VI化合物。
第六方面，本发明提供了治疗肿瘤的方法。该方法包括将治疗肿瘤的有效量的式I化合物给予需要治疗的受治疗者。
第七方面，本发明提供了抑制细胞有丝分裂的方法。该方法包括用抑制细胞有丝分裂的有效量的式I化合物接触细胞。
本发明前述的以及其它方面详细解释在下文所详尽描述和实施例中。
本发明详述这里所使用的术语“烃基”指C1-20包含线性的、分支的或环状的饱和的或不饱和的烃链，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、已基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基和丙二烯基。因此，术语“烃基”指C1-20包括除非另外提到否则为烃基。这里所使用的术语“烃氧基”指C1-20包含线性、分支或环状的饱和或不饱和的氧代烃链，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。这里所使用的术语“芳氧基”指苯氧基和由烃基、卤或烃氧基取代的苯氧基。这里所使用的术语“卤”、“卤化物”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。术语“烃基氨基”指通式为-NHR’的基团，其中R’是烃基。术语“二烃基氨基”指通式为-NR′R″的基团，其中R′和R″为彼此相同或不同的各种烃基基团。这里所使用的术语“杂原子”指N、O或S。术语“alkydienyl”指通式为-R’-的基团，其中R’为烃基。术语“亚烃基氧基”指通式为-OR’-或-R’OR’-的基团，其中每一个R’独立为烃基。术语“亚烃基二氧基”指通式为-OR’O-、-OR’OR’-或-R’OR’OR’-的基团，其中每一个R’独立为烃基。术语“亚烃基亚氨基”指通式为-NR’-或-R’NR’-的基团，其中每一个R’独立为烃基。术语“亚烃基二亚氨基”指通式为-NR’N-、-NR’NR’域-R’NR’NR’-的基团，其中每一个R’独立为烃基。
本发明提供了通式I的2-芳基-1，8-萘啶-4-酮类
其中A为芳香基团选自
其中X1、X2和X3各自独立地选自C或N；X4和X5各自独立地选自C、N、O和S其中X4和X5至少有一个是N、O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、卤、氨基、烃基氨基、二烃基氨基或硝基、或两个相邻的R基团可共同形成选自alkydienyl、亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基的桥键基团；和虚线表明该键可为双键或单键。
附加条件为当X1、X2、X3、X4或X5任一为C时，连接向那里的虚线为双键；当X1、X2或X3任一为N时，连接向那里的虚线为双键且连接那个位置的R基团不存在；当不论X4还是X5为N时，连接向那里的虚线可为单键或双键，并且当该虚线为双键时连接在那个位置的R基团不存在；和当不论X4还是X5为O或S时，连接向那里的该虚线为单键并且连接向那里的R基团不存在。
更准确地说，A为选自六元芳香烃环、含1或2个杂原子的五元芳杂环和含有1、2或3个杂原子的六元芳杂环中的芳香部分，其中对于任何一个五元环可包含0至4个取代基或对于任何一个六元环可包含0-5个取代基，其取代基由可变化的R4-R8限定。本发明式I的A的限定范围中，适宜的芳香部分的特殊例子包括(但不局限于)苯基、吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑，其中这些芳香部分任一可被上文限定的R4-R8所取代。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以是以上分类的任何一种，或者两个相邻的R基团(即彼此相互贴近的两个R基团)可形成一个桥键基团。更准确地说，R1和R2可为桥键基团以使R1和R2同与其所连接的那些原子共同可形成五元或六元芳香环；R2和R3可为桥键基团以使R2和R3同与其所连接的那些原子共同可形成五元或六元芳香环；R4和R5可为桥键基团以使R4和R5同与其所连接的那些原子共同可形成五元或六元芳香环；R5和R6可为桥键基团以使R5和R6同与其所连接的那些原子共同可形成五元或六元芳香环；R6和R7可为桥键基团以使R6和R7同与其所连接的那些原子共同可形成五元或六元芳香环；R7和R8可为轿键基团以使R7和R8同与其所连接的那些原子共同可形成五元或六元芳香环。例如，当相邻的R基团限定为桥键基团时，可形成的五元或者六元环包括，当相邻的R基团为亚烃基时其限定为六元芳香烃环；当相邻的R基团为亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基时其限定为五元芳香杂环；和当相邻的R基团为亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基时其限定为六元芳香杂环。
从通式I和芳香部分A的限定来看很明显，式I的化合物可被取代1到8次。更准确地说，式I化合物在“A”环(即该结构的第一个环)可被取代1到3次，并且在“C”环(即为可变的A限定的芳香部分)可被取代1到5次。式I化合物包括仅在A环或仅在C环或两环都有取代基的化合物。正如对于本领域技术人员来说很明显的，当C环为为六元杂环部分时，为适应杂原子的化合价需要其环上连接在杂原子位置的R基团取代基不存在。相似地，当C环为含有O或S的五元杂环部分时，为适应杂原子的化合价需要连接在O或S位置上的R基团取代基不存在。因此，如果A为下式五元杂环
其中X4为O或S，连接X4(即位置4’与5’之间)的虚线为单键，位置1’与2’之间的虚线为双键并且R7不存在。在X4为N的实施方案中，连接X4(即位置4’与5’之间)的虚线可为单键也可为双键，位置1’与2’之间的虚线为双键，如果连接X4的虚线为双键则R7不存在。在X5为O或S的实施方案中，所有虚线均为双键时则R5不存在。相似地，当A为下式杂环时
其中X3为N，并且所有虚线均为双键时则R4不存在。相似地确定本发明所包含的其它杂环。本领域技术人员易于意识到不同杂原子的化合价需求，并将阐明与本发明那些要求一致的方式可变化的限定。
当其中A为六元芳香烃环、五元芳杂环或六元芳杂环中任何一种时，式I化合物可依据下列图解I生成图解I
其中A和R1-R8如上文中限定。
以上式IV化合物商业上可以获得，并可根据本领域熟知技术生产。根据该方法，式II化合物在有机溶剂中与式IV化合物反应，产生式VI希夫碱中间体。一般地，该反应在加热下进行并最好在溶剂的回流温度下进行。适宜的溶剂是为本领域技术人员所熟知的，包括例如苯、甲苯和间-二甲苯。直到除去约90-95％理论量的水该反应才终止。通过蒸发有机溶剂和蒸馏残余物回收式VI中间体。然后通过与三乙胺和无水氯代乙酰氯反应，使式VI化合物环合为式V中间体化合物。一般地式VI化合物生成式V化合物的环合反应在适宜的有机溶剂中进行。适合的有机溶剂的实例包括(但不局限于)乙醚、二氯甲烷和四氢呋喃。乙醚是当前环合反应优选的有机溶剂。
使用包括用有机溶剂提取的常规回收技术能回收式V化合物(即吡啶并嘧啶酮中间体)。优选通过浓缩反应混合物回收式V化合物，其包括将式V化合物冷至室温、用碱如氢氧化钠中和该混合物、用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷提取式V化合物并使该提取物通过硅胶柱。
然后可将式V化合物热转化为式I化合物。式V化合物的热转化包括形成了式I化合物的重排。在大约300到约400℃之间、最好是约350℃，把式V化合物加到矿物油如液体石蜡内可完成式V化合物的热转化。反应完全后，使用硅胶层析法并用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物洗脱可回收式I化合物。
或者，依据下列图解II也可产生A为六元烃环的式I化合物。
图解II
其中R1-R8如上文限定。
根据在A.Krapcho等，Organic Synthesis 5198(1973)(其公开的内容通过引用结合到本文中)中所描述的技术可制备起始的式III取代的苯甲酰乙酸乙酯。式II取代2-氨基吡啶商业上可以得到。将式II化合物与式III化合物和多磷酸混合并加热至温度约100℃以上，优选在约110℃以上，最优选在常压下约125℃。优选在搅拌混合物同时进行该缩合反应。如果要求的话，该缩合反应的进程通过本领域技术人员熟知的薄层层析法监测。该缩合反应的产物为式V-A吡啶并嘧啶中间体化合物。
根据上文描述的将式V化合物转化为式I化合物的技术，可回收式V-A化合物并接着热转化其为式I化合物，其中A为六元芳香烃环(即式I-A化合物)。
式V和VI化合物为制备式I化合物的有用的中间体。
在一个实施方案中，根据本发明方法生成的优选的式I化合物包括其中A为下式的式I化合物
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线均为双键并且R1为烃基。在式I化合物另一个优选的实施方案中，A为
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线为双键并且R2为烃基。在另一个优选的实施方案中A为
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线为双键并且R2为卤。在另一个优选的实施方案中A为
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线为双键并且R3为烃基。在另一个优选的实施方案中A为
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线为双键并且R5为烃氧基。在另一个优选的实施方案中A为
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线为双键并且R5为卤。在再一个优选实施方案中A为
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线为双键并且R5为烃基。在另一个优选实施方案中A为
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线为双键，并且R4和R5共同形成C3-alkydienyl桥键基团，并且与所连接的原子一起形成六元芳环。在另一个优选实施方案中A为
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线为双键并且R6为烃氧基。在另一个实施方案中A为
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线为双键并且R6为卤。在另一个实施方案中A为
X1、X2和X3每一个为C(即A为六元芳香烃)，所有的虚线为双键并且R6为烃基。在另一个优选实施方案中A为
X1与X2每一个为C和X3为N(即A为六元芳香杂环)，所有的虚线为双键，并且R2和R5每一个为烃基且R4不存在。在另一个优选实施方案中A为
X1与X3每一个为C且X2为N(即A为六元芳香杂环)，所有的虚线为双键，并且R3为烃基，R6不存在。在另一个优选实施方案中，A为
X4为C，X5为O(即A为五元芳香杂环)，所有的虚线为双键，R2为烃基，R5不存在。在另一个优选实施方案中，A为
X4为C，X5为O(即A为五元芳香杂环)，所有的虚线为双键，并且R2为烃基，R4不存在。在另一个优选实施方案中，A为
X4为C，X5为N(即A为五元芳香杂环)，所有的虚线为双键，并且R2为烃基，R5不存在。在另一个优选实施方案中，A为
X4为C，X5为N(即A为五元芳香杂环)，所有的虚线为双键，并且R2为烃基，R4不存在。在另一个优选实施方案中，A为
X4为C，X5为S(即A为五元芳香杂环)，所有的虚线为双键，并且R2为烃基且R5不存在。在另一个优选实施方案中，A为
X4为C，X5为S(即A为五元芳香杂环)，所有的虚线为双键，并且R2为烃基且R4不存在。
式I的优选化合物的特殊实例包括下列限定的化合物
其中
>式I化合物另一个特殊的实例限定如下
其中X1和X2为C，X3为N，R1、R3、R4、R6和R8每一个为H，R2和R7每一个为烃基且R5不存在。
式I化合物另一个特殊的实例限定如下
其中X1和X3为C，X2为N，R1、R2、R4、R5、R7和R8每一个为H，R3为烃基且R6不存在。
式I化合物其它特殊的实例限定如下
其中
式I化合物的其它特殊的实例限定如下
其中
在上文阐释的式I-A、I-B、I-C、I-D和I-E化合物包含在上文中通式I的范围内，并在这里提出作进一步明确。
依据式I的特殊化合物的实例包括(但不局限于)2-(2’-甲氧基苯基)-1，8-萘啶-4-酮2-(2’-甲氧基苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(2’-甲氧基苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮
2-(2’-甲氧基苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(2’-甲氧基苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲氧基苯基)-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲氧基苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲氧基苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲氧基苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲氧基苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲氧基苯基)-6-氯-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲氧基苯基)-6-溴-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-甲氧基苯基)-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-甲氧基苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-甲氧基苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-甲氧基苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(2’-甲氧基苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氟苯基)-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氟苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氟苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氟苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氟苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氟苯基)-6-氯-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氯苯基)-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氯苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氯苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氯苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-氯苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-甲基苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-甲基苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(4’-甲基苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮
2-(4’-甲基苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-氟苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-氟苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-氟苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-氯苯基)-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-氯苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-氯苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-氯苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-氯苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲基苯基)-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲基苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲基苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲基苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(3’-甲基苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(α-萘基)-1，8-萘啶-4-酮2-(α-萘基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(α-萘基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(α-萘基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(α-萘基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(β-萘基)-1，8-萘啶-4-酮2-(β-萘基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(β-萘基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(β-萘基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(β-萘基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(β-萘基)-6-氯-1，8-萘啶-4-酮2-(5-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-(吡啶-4-基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-呋喃-2-基-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮
2-呋喃-3-基-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-吡咯-2-基-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-吡咯-3-基-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮2-噻吩-2-基-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮，和2-噻吩-3-基-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮式I化合物作为药用活性药物是有用的。式I化合物可被配制成制剂给药用于多种疾病的治疗。在依据本发明的药用制剂的生产中，通常将式I化合物及其生理学上可接受的盐或者其酸性衍生物(下文称为“活性化合物”)与尤其是可接受的载体混合。当然该载体必须是在与制剂中任何的其它组分相适合的意义上可接受的，并且对于患者是无害的。该载体可为固体或液体或两者皆可，最好以单位剂量制剂配制该化合物，例如可含有从0.5％至95％(重量)的活性化合物的片剂。在本发明的制剂中可加入一个或多个活性化合物，其可通过任一药剂学的熟知技术制备，该技术基本包括将任选包含一种或更多附加成分的组分混合。
本发明制剂包括那些适合于口服、直肠、局部、颊(例如舌下)、非肠道(例如皮下、肌内、皮内或静脉)和经皮给药的制剂，尽管在特定的情况下最适合的给药途径取决于所治疗疾病的性质和严重性以及所使用具体的活性化合物的性质。
适宜于口服给药的制剂可以独立单位例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂提供，其每一种含有预定量的活性化合物；像粉剂或颗粒剂；像在水溶性或非水溶性液体的溶液剂或混悬剂；或像水包油或油包水乳剂。像这样的制剂可通过任一药剂学适宜的方法制备，其包括使所述活性化合物与适宜载体(其可含有如上指出的一种或多种附加组分)结合的步骤。一般地讲，本发明制剂通过均匀并紧密地使所述活性化合物同液体或细分的固体载体或两者相混合、然后必要的话使生成的混合物成型来制备。例如，片剂可通过压制或模制含有任选包括一种或多种附加成分的所述活性化合物的粉末或颗粒进行制备。压制片剂可通过在适宜的机械中压制自由流动的如粉末或颗粒形式存在的与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂任选混合的化合物进行制备。模制片剂可通过在适宜的机械中模制用惰性液体粘合剂润湿的粉末状化合物进行制备。
适合于颊(舌下)给药的制剂包括在矫味基质中(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)含有所述活性化合物的锭剂；和含有在惰性基质如明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶中含有所述化合物的软锭剂。
适合于非肠道给药的本发明制剂最好含有活性化合物的无菌水溶液制剂，这些制剂最好与预定的接受者的血液等渗。这些制剂可使用皮下、静脉、肌内或皮内注射给药。像这样的制剂可便利的通过将化合物与水或甘氨酸缓冲液混合并使得所生成的溶液无菌和与血等渗进行制备。
适合于直肠给药的制剂最好作为单位剂量栓剂提供。它们可通过将活性化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合、然后使生成的混合物成型来制备。
适合于皮肤局部敷用给药的制剂最好采用膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇、透皮增强剂及其两种或两种以上的组合。
适合于经皮给药的制剂以适宜于与受试者的皮肤保持长时间密切接触的独立贴剂提供。适合于经皮给药的制剂也可通过离子电渗疗法释放(例如参见Pharmaceutical Research 3(6)318(1986))，并一般采用活性化合物的任选缓冲水溶液的形式。适合的制剂包括枸橼酸盐或bis\tris缓冲液(pH 6)或乙醇/水，并含有0.1至0.2M的活性组分。
式I化合物抑制微管蛋白聚合作用并有抗有丝分裂的活性。像这样的化合物用于治疗包括牛皮癣、痛风、乳头状瘤、肉赘在内的疾病，以及包括(但不局限于)非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌在内的各种肿瘤。关于式I化合物活性的数据在下列实施例中提供。
尽管本发明方法可用于任何本领域技术人员熟知的任何适宜的受试者，特别是除人以外的哺乳动物包括马、牛、狗、兔、家禽、羊等，但是通过本发明方法治疗的患者一般为人。正如上文所指出的，本发明提供了药用制剂，它包括式I化合物或其药学上可接受的盐以及用在口服、直肠、局部、颊、非肠道、肌内、皮内或静脉和经皮给药的药学上可接受的载体。
很显然，使用在本发明范围内的任何特定的化合物的治疗有效剂量将随化合物与化合物、患者与患者之间稍有变化，并且取决于患者的疾病和释药途径。一般建议，从大约0.1至大约50mg/kg的剂量具有治疗功效，并且对于口服和/或气雾给药可使用潜在的更高的剂量。高水平的毒性影响将静脉剂量限制到较低的水平以至于最高约为10mg/kg，所有重量计算依据活性主药的重量，其中包括使用其盐的情况。对于静脉或肌内给药，所使用的典型剂量范围从约0.5mg/kg至约5mg/kg。对于口服给药所使用的剂量范围从约10mg/kg至约50mg/kg。
所提供的下列实施例进一步描述本发明，并且不为其所限制的解释。本发明通过接着的权利要求所限定。熔点在Fisher-John熔点仪测定并且未校正。元素分析用Carlo Erba EA1108元素分析仪测定。质子核磁共振(1H NMR)谱在Bruker AC-300光谱仅上测定，四甲基硅烷(TMS)作为内标物。化学位移以δ(ppm)表示。质谱(MS)在TRIO1000质谱光谱仪上获得。闪柱层析在硅胶(筛目25-125μm)上用CH2Cl2和EtOAc作为洗脱液进行。预涂硅胶板(Kieselgel 60 F2540.25mm，Merck)用于薄层层析(TLC)分析。在这些实施例中，“g”表示克，“mg”表示毫克，“mL”表示毫升，“min.”表示分钟，“℃”表示摄氏温度。
实施例1
取代苯甲酰乙酸乙酯的制备根据在A.Krapcho等在Organic Synthesis 5198(1973)中所描述的方法制备取代苯甲酰乙酸乙酯。在回流下，向剧烈搅拌的NaH和CO(OEt)2甲苯悬浮液中滴加取代苯乙酮的甲苯溶液。滴加完成后，将该混合物回流并搅拌20分钟。当冷至室温后，该混合物用冰乙酸酸化。加入冰冷的水之后，用甲苯提取该混合物。提取物用MgSO4干燥。在常压下蒸发甲苯后，真空蒸馏残余物，得到相应的取代苯甲酰乙酸乙酯。
实施例22-芳基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和2-芳基-1，8-萘啶-4-酮的制备的通用方法方法1.搅拌下将取代2-氨基吡啶(1)、取代苯甲酰乙酸乙酯(2)和PPA的混合物在125℃加热。该反应用TLC检测。反应完成后，混合物冷至室温并用4M的NaOH中和。用CH2Cl2提取后，该提取物通过硅胶柱，得到2-苯基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮类。然后将2-苯基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮加入液体石蜡中，加完后在350℃下反应2小时。该冷却的混合物经硅胶柱层析并用CH2Cl2-EtOAc洗脱，得到相应的2-苯基-1，8-萘啶-4-酮类。
方法2.将等摩尔浓度的取代2-氨基吡啶和取代的醛在回流的间-二甲苯中加热，直到在迪安-斯达克榻分水器收集到90-95％理论量的水。常压下蒸发间-二甲苯后，将残余物真空下蒸馏获得2-亚芳基氨基吡啶。将2-亚芳基氨基吡啶和Et3N溶解于无水Et2OP中；然后在-15至-10℃搅拌下将氯乙酰氯的无水乙醚溶液滴加入内。滴加完毕，将混合物搅拌1小时。滤除沉淀出的三乙胺氯化物，滤液真空浓缩。该残余物经硅胶以CH2Cl2-EtOAc洗脱，给出2-苯基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，根据方法1描述的步骤将其转化为相应的2-苯基-1，8-萘啶-4-酮类。
实施例3关于具体的2-苯基-吡啶并[1，2，a]嘧啶-4-酮类的数据(化合物7-38)·从2’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基吡啶获得2-(2’-甲氧基苯基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(7)。特征针晶；mp148-149℃；1HNMR(CDCl3)δ9.08(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，7.98(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-6’)，7.78(d，J＝7.0Hz，1H，H-9)，7.74(t，J＝7.0Hz，1H，H-8)，7.44(td，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-4’)，7.15(s，1H，H-3)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.12(t，J＝7.0Hz，1H-7)，7.04(br.d，J＝8.5Hz，1H，H-3’)，3.92(s，3H，OCH3-2’)。MS m/z 252(M+)。
从2’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4-甲基吡啶获得2-(2’-甲氧基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(8)。特征棱晶；mp154-155℃；1H NMR(CDCl3)δ8.96(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，7.95(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-6’)，7.57(br.s，1H，H-9)，7.44(td， J＝7.5，1.5Hz，1H，H-4’)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.05(s，1H，H-3)，7.02(br.d，J＝8.0Hz，1H，H-7)，6.97(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-3’)，3.90(s，3H，OCH3-2’)，2.49(s，3H，CH3-8)。MS m/z 266(M+)。
从2’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(2’-甲氧基苯基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(9)。特征棱晶；mp148-149℃；1H NMR(CDCl3)δ8.89(s，1H，H-6)，7.96(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H，H-6’)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.60(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H，H-8)，7.44(td，J＝7.9，1.9Hz，1H，H-4’)，7.12(s，1H，H-3)，7.10(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H，H-5’)，7.03(d，J＝7.9，Hz，1H，H-3’)，3.91(s，3H，OCH3-2’)，2.45(s，3H，CH3-7)。
MS m/z 266(M+)。
·从 2’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(2’-甲氧基苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(10)。特征棱晶；mp153-154℃；1H NMR(CDCl3)δ7.99(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H，H-6’)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.42(t，J＝9.0，Hz，1H，H-8)，7.42(td，J＝7.5，1.7Hz，1H，H-4’)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.01(d，J＝7.5，Hz，1H，H-3’)，6.97(s，1H，H-3)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H，H-7)，3.91(s，3H，OCH3-2’)，3.09(s，3H，CH3-6)。MS m/z 266(M+)。
·从2’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(2’-甲氧基苯基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(11)。特征棱晶；mp170-171℃；1H NMR(CDCl3)δ7.96(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H，H-6’)，7.41(td，J＝7.5，1.7Hz，1H，H-4’)，7.33(br.s，1H，H-9)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.01(d，J＝7.5，Hz，1H，H-3’)，6.88(s，1H，H-3)，6.49(br.s，1H，H-7)，3.90(s，3H，OCH3-2’)，3.06(s，3H，CH3-6)，2.34(s，3H，CH3-8)。MS m/z 280(M+)。
·从3’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基吡啶获得2-(3’-甲氧基苯基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(12)。特征棱晶；mp156-157℃；1HNMR(CDCl3)δ9.08(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，7.76(d，J＝7.0Hz，1H，H-9)，7.75(t，J＝7.0Hz，1H，H-8)，7.67(s，1H，H-2’)，7.66(d，J＝7.5，Hz，1H，H-6’)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.15(ddd，J＝7.0，7.0，2.0Hz，1H，H-7)，7.05(td，J＝7.5Hz，1H，H-4’)，6.92(s，1H，H-3)，3.92(s，3H，OCH3-3’)。 MS m/z 252(M+)。
从3’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4-甲基吡啶获得2-(3’-甲氧基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(13)。特征片晶；mp136-137℃；1H NMR(CDCl3)δ8.97(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，7.66(br.s，1H，H-2’)，7.64(d，J＝7.5，1H，H-6’)，7.54(s，1H，H-9)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.04(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H，H-4’)，6.98(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，6.85(s，1H，H-3)，3.91(s，3H，OCH3-3’)，2.51(s，3H，CH3-8)。MS m/z 266(M+)。
从3’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(3’-甲氧基苯基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(14)。特征棱晶；mp163-164℃；1H NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H，H-6)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H，H-2’)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H，H-6’)，7.62(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H，H-8)，7.42(t，J＝7.8，Hz，1H，H-5’)，7.04(td，J＝7.8，2.0Hz，1H，H-4’)，6.90(s，1H，H-3)，3.91(s，3H，OCH3-3’)，2.46(s，3H，CH3-7)。MS m/z 266(M+)。
从3’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(3’-甲氧基苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(15)。特征棱晶；mp115-116℃；1H NMR(CDCl3)δ7.63(s，1H，H-2’)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H，H-6’)，7.49(d，J＝8.5，Hz，1H，H-9)，7.45(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H，H-8)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.02(td，J＝7.5，2.0Hz，1H，H-4’)，6.72(s，1H，H-3)，6.64(d，J＝6.3Hz，1H，H-7)，3.90(s，3H，OCH3-3’)，3.08(s，3H，CH3-6)。MS m/z 266(M+)。
·从3’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(3’-甲氧基苯基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(16)。特征棱晶；mp139-140℃；1H NMR(CDCl3)δ7.61(br.s，1H，H-2’)，7.60(d，J＝7.5，Hz，1H，H-6’)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.28(br.s，1H，H-9)，7.01(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H，H-4’)，6.64(s，1H，H-3)，6.49(br.s，1H，H-7)，3.89(s，3H，OCH3-3’)，3.05(s，3H，CH3-6)，2.34(s，3H，CH3-8)。MS m/z280(M+)。
·从3’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-氯吡啶获得2-(3’-甲氧基苯基)-7-氯-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(17)。特征针晶；mp172-173℃；1H NMR(CDCl3)δ9.08(d，J＝1.5Hz，1H，H-6)，7.67(br.d，1H，H-2’)，7.66(d，J＝10.0Hz，1H，H-8)，7.65(d，J＝10.0Hz，1H，H-9)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H，H-4’)，7.41(t，J＝7.7，Hz，1H，H-5’)，7.05(dd，J＝7.7，2.0Hz，1H，H-6’)，6.92(s，1H，H-3)，3.91(s，3H，OCH3-3’)。MS m/z286(M+)。
·从3’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-溴吡啶获得2-(3’-甲氧基苯基)-7-溴-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(18)。特征针晶；mp197-198℃；1H NMR(CDCl3)δ8.19(d，J＝2.0Hz，1H，H-6)，7.77(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H，H-8)，7.64(br.s，1H，H-2’)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H，H-4’)，7.62(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H，H-9)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H，H-5’)，7.05(dd，J＝7.7，2.0Hz，1H，H-6’)，6.93(s，1H，H-3)，3.91(s，3H，OCH3-3’)。MS m/z 330(M+，97％)，332(M++2，92％)。
.从4’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基吡啶获得2-(4’-甲氧基苯基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(19)。特征针晶；mp153-154℃；1HNMR(CDCl3)δ9.07(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，8.09(d，J＝9.0Hz，2H，H2-2’，6’)，7.76(d，J＝4.0Hz，2H，H2-8，9)，7.12(dd，J＝7.2，4.0Hz，1H，H-7)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H，H2-3’5’)，6.88(s，1H，H-3)，3.90(s，3H，OCH3-4’)。MS m/z 252(M+)。
从4’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4-甲基吡啶获得2-(4’-甲氧基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(20)。特征针晶；mp167-168℃；1H NMR(CDCl3)δ8.96(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H，H2-2’，6’)，7.55(br.s，1H，H-9)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，6.96(dd，J＝7.2，1.7Hz，1H，H-7)，6.79(s，1H，H-3)，3.89(s，3H，OCH3-4’)，2.51(s，3H，CH3-8)。MS m/z 266(M+)。
从4’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(4’-甲氧基苯基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(21)。特征棱晶；mp197-198℃；1H NMR(CDCl3)δ8.87(s，1H，H-6)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H，H2-2’，6’)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.60(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H，H-8)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，6.85(s，1H，H-3)，3.89(s，3H，OCH3-4’)，2.44(s，3H，CH3-7)。MS m/z 266(M+)。
从4’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(4’-甲氧基苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(22)。特征棱晶；mp143-144℃；1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，J＝9.0Hz，2H，H2-2’，6’)，7.48(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H，H-9)，7.42(dd，J＝6.8，8.7Hz，1H，H-8)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H，H2-3’，5’)，6.67(s，1H，H-3)，6.62(d，J＝6.8Hz，1H，H-7)，3.88(s，3H，OCH3-4’)，3.08(s，3H，CH3-6)。MS m/z266(M+)。
·从3’-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(4’-甲氧基苯基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(23)。特征无定形；mp187-188℃；1H NMR(CDCl3)δ8.03(d，J＝9.0Hz，2H，H2-2’，6’)，7.28(br.s，1H，H-9)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H，H2-3’，5’)，6.60(s，1H，H-3)，6.48(br.s，1H，H-7)，3.88(s，3H，OCH3-4’)，3.06(s，3H，CH3-6)，2.35(s，3H，CH3-8)。MS m/z 280(M+)。
·从4’-氟苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基吡啶获得2-(4’-氟苯基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(24)。特征针晶；mp193-195℃；1H NMR(CDCl3)δ9.08(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，8.12(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H，H2-2’，6’)，7.79(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H，H-9)，7.75(dd，J＝9.0，6.5Hz，1H，H-8)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H，H2-3’5’)，6.88(s，1H，H-3)。MS m/z 240(M+)。
·从4’-氟苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4-甲基吡啶获得2-(4’-氟苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(25)。特征无定形；mp191-193℃；1H NMR(CDCl3)δ8.97(d，J＝7.3Hz，1H，H-6)，8.10(dd，J＝8.8，5.7Hz，2H，H2-2’，6’)，7.53(br.s，1H，H-9)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，6.99(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H，H-7)，6.80(s，1H，H-3)，2.52(s，3H，CH3-8)。MS m/z 254(M+)。
·从4’-氟苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(4’-氟苯基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(26)。特征无定形；mp174-175℃；1H NMR(CDCl3)δ8.89(s，1H，H-6)，8.10(dd，J＝8.8，5.7Hz，2H，H2-2’，6’)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.63(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H，H-8)，7.19(t，J＝8.8 Hz，2H，H2-3’，5’)，6.85(s，1H，H-3)，2.46(s，3H，CH3-7)。MS m/z 254(M+)。
·从4’-氟苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(4’-氟苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(27)。特征棱晶；mp179-181℃；1H NMR(CDCl3)δ8.07(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H，H2-2’，6’)，7.48(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H，H-9)，7.44(dd，J＝8.5，6.5Hz，1H，H-8)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，6.67(s，1H，H-3)，6.64(dd，J＝6.5，2.0Hz，1H，H-7)，3.09(s，3H，CH3-6)。MS m/z 254(M+)。
从3’-氟苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(4’-氟苯基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(28)。特征棱晶；mp199-201℃；1H NMR(CDCl3)δ8.05(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H，H2-2’，6’)，7.27(br.s，1H，H-9)，7.16(t，J＝8.7Hz，2H，H2-3’，5’)，6.61(s，1H，H-3)，6.51(br.s，1H，H-7)，3.06(s，3H，CH3-6)，2.36(s，3H，CH3-8)。MSm/z 268(M+)。
·从4’-氟苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-氯-吡啶获得2-(4’-氟苯基)-7-氯-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(29)。特征棱晶；mp187-189℃；1H NMR(CDCl3)δ9.09(s，1H，H-6)，8.10(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H，H2-2’，6’)，7.70(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H，H-8)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.20(t，J＝8.7Hz，2H，H2-3’，5’)，6.89(s，1H，H-3)。MS m/z274(M+)。
·从4’-氯苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基吡啶获得2-(4’-氯苯基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(30)。特征无定形；mp202-203℃；1HNMR(CDCl3)δ9.10(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H，H2-2’，6’)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.83(dd，J＝9.0，6.5Hz，1H，H-8)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H，H2-3’5’)，7.21(dd，J＝7.0，6.5Hz，1H，H-7)，6.88(s，1H，H-3)。MS m/z 256(M+)。
·从4’-氯苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4-甲基吡啶获得2-(4’-氯苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(31)。特征针晶；mp211-213℃；1H NMR(CDCl3)δ8.98(d，J＝7.3Hz，1H，H-6)，8.04(d，J＝8.5Hz，2H，H2-2’，6’)，7.56(br.s，1H，H-9)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，7.00(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H，H-7)，6.8 1(s，1H，H-3)，2.53(s，3H，CH3-8)。MS m/z 270(M+)。
·从4’-氯苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(4’-氯苯基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(32)。特征针晶；mp195-196℃；1H NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H，H-6)，8.05(d，J＝8.6Hz，2H，H2-2’，6’)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H，H-9)，7.67(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H，H-8)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H，H2-3’，5’)，6.86(s，1H，H-3)，2.47(s，3H，CH3-7)。MS m/z270(M+)。
·从4’-氯苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(4’-氯苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(33)。特征针晶；mp154-156℃；1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝8.5Hz，2H，H2-2’，6’)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H，H-9)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，7.46(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H，H-8)，6.69(s，1H，H-3)，6.67(d，J＝6.3Hz，1H，H-7)，3.09(s，3H，CH3-6)。MS m/z 266(M+)。
·从3’-氯苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(4’-氯苯基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(34)。特征针晶；mp210-212℃(分解)；1H NMR(CDCl3)δ8.01(d，J＝8.5Hz，2H，H2-2’，6’)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，7.27(s，1H，H-9)，6.61(s，1H，H-3)，6.57(s，1H，H-7)，3.07(s，3H，CH3-6)，2.39(s，3H，CH3-8)。MS m/z284(M+)。
·从4’-甲基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4-甲基吡啶获得2-(4’-甲基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(35)。特征棱晶；mp176-177℃；1H NMR(CDCl3)δ8.96(d，J＝7.3Hz，1H，H-6)，7.99(d，J＝8.2Hz，2H，H2-2’，6’)，7.54(br.s，1H，H-9)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H，H2-3’，5’)，6.96(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H，H-7)，6.83(s，1H，H-3)，2.50(s，3H，CH3-8)，2.43(s，3H，CH3-4’)。MS m/z 250(M+)。
·从4’-甲基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(4’-甲基苯基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(36)。特征棱晶；mp171-172℃；1H NMR(CDCl3)δ8.88(s，1H，H-6)，7.99(d，J＝8.2Hz，2H，H2-2’，6’)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.60(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H，H-8)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H，H2-3’，5’)，6.88(s，1H，H-3)，2.44(s，3H，CH3-7)，2.43(s，3H，CH3-4’)。MS m/z 250(M+)。
·从4’-甲基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(4’-甲基苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(37)。特征棱晶；mp140-141℃；1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝8.2Hz，2H，H2-2’，6’)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H，H-9)，7.42(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H，H-8)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H，H2-3’，5’)，6.71(s，1H，H-3)，6.64(d，J＝6.5Hz，1H，H-7)，3.08(s，3H，CH3-6)，2.42(s，3H，CH3-4’)。MS m/z 250(M+)。
·从3’-甲基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(4’-甲基苯基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(38)。特征无定形；mp196-198℃；1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8.2Hz，2H，H2-2’，6’)，7.30(s，1H，H-9)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H，H2-3’，5’)，6.64(s，1H，H-3)，6.49(s，1H，H-7)，3.06(s，3H，CH3-6)，2.42(s，3H，CH3-4’)，2.35(s，3H，CH3-8)。MS m/z 264(M+)。
实施例4关于具体的2-苯基-1，8-萘啶-4-酮类的数据(化合物39-70)·从化合物(7)获得2-(2’-甲氧基苯基)-1，8-萘啶-4-酮(39)。特征片晶；1H NMR(CDCl3)δ8.65(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，8.62(d，J＝4.5Hz，1H，H-7)，7.64(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H，H-6’)，7.49(td，J＝8.0，1.7Hz，1H，H-4’)，7.34(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H，H-6)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H，H-3’)，6.62(s，1H，H-3)，3.94(s，3H，OCH3-2’)。
MS m/z 252(M+)。元素分析计算值C7.42，H4.79，N11.10；实测值C71.27，H4.86，N11.02。
·从化合物(8)获得2-(2’-甲氧基苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮(40)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ10.45(br.s，1H，NH-1)，8.19(d，J＝5.0Hz，1H，H-7)，7.65(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H，H-6’)，7.50(td，J＝7.5，1.0Hz，1H，H-4’)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H，H-3’)，6.98(d，J＝5.0Hz，1H，H-6)，6.56(s，1H，H-3)，3.89(s，3H，OCH3-2’)，2.99(s，3H，CH3-5)。MS m/z 266(M+)。元素分析计算值C72.17，H5.30，N10.52；实测值C72.21，H5.33，N10.38。
·从化合物(9)获得2-(2’-甲氧基苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(41)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ11.19，(br.s，1H，NH-1)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H，H-5)，8.01(d，J＝1.8Hz，1H，H-7)，7.62(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H，H-6’)，7.52(td，J＝8.0，1.7Hz，1H，H-4’)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H，H-3’)，6.59(s，1H，H-3)，3.78(s，3H，OCH3-2’)，2.40(s，3H，CH3-6)。MS m/z 266(M+)。元素分析计算值C72.17，H5.30，N10.52；实测值C72.03，H5.42，N10.59。
·从化合物(10)获得2-(2’-甲氧基苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(42)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ10.66，(br.s，1H，NH-1)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.63(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-6’)，7.49(td，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-4’)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H，H-3’)，6.59(s，1H，H-3)，3.73(s，3H，OCH3-2’)，2.42(s，3H，CH3-7)。MS m/z 266(M+)。元素分析计算值C72.17，H5.30，N10.52；实测值C72.10，H5.51，N10.29。
·从化合物(11)获得2-(2’-甲氧基苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(43)。特征棱晶；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-6’)，7.47(td，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-4’)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H，H-3’)，6.84(s，1H，H-6)，6.50(s，1H，H-3)，3.77(s，3H，OCH3-2’)，2.95(s，3H，CH3-5)，2.35(s，3H，CH3-7)。MS m/z280(M+)。元素分析计算值C71.69，H5.84，N9.84；实测值C71.81，H5.98，N9.92。
·从化合物(12)获得2-(3’-甲氧基苯基)-1，8-萘啶-4-酮(44)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ11.10，(br.s，1H，NH-1)，8.70(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，H-5)，8.10(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H，H-7)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.31(d，J＝8.0，Hz，1H，H-6’)，7.26(br.s，1H，H-2’)，7.24(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H，H-6)，7.10(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，H-4’)，6.60(s，1H，H-3)，3.85(s，3H，OCH3-3’)。MS m/z 252(M+)。元素分析计算值C71.42，H4.79，N11.10；实测值C71.31，H4.84，N11.07。
·从化合物(13)获得2-(3’-甲氧基苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮(45)。特征片晶；1H NMR(CDCl3)δ10.74，(br.s，1H，NH-1)，7.84(d，J＝5.0Hz，1H，H-7)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.29(d， J＝8.0Hz，1H，H-6’)，7.22(t，J＝2.5Hz，1H，H-2’)，7.09(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H，H-4’)，6.93(d，J＝5.0Hz，1H，H-6)，6.52(s，1H，H-3)，3.85(s，3H，OCH3-3’)，2.97(s，3H，CH3-5)。MS m/z 266(M+)。元素分析计算值C72.17，H5.30，N10.52；实测值C72.01，H5.43，N10.39。
·从化合物(14)获得-(3’-甲氧基苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(46)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ10.75，(s，1H，NH-1)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H，H-5)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H，H-7)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H，H-6’)，7.23(t，J＝1.8Hz，1H，H-2’)，7.11(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H，H-4’)，6.58(s，1H，H-3)，3.85(s，3H，OCH3-3’)，2.39(s，3H，CH3-6)。MS m/z 266(M+)。元素分析计算值C72.17，H5.30，N10.52；实测值C72.32，H5.51，N10.41。
·从化合物(15)获得2-(3’-甲氧基苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(47)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ9.13，(br.s，1H，NH-1)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H，H-6’)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，7.20(s，1H，H-2’)，7.08(d，J＝8.0Hz，1 H，H-4’)，6.60(s，1H，H-3)，3.88(s，3H，OCH3-3’)，2.60(s，3H，CH3-7)。MS m/z 266(M+)。元素分析计算值C72.17，H530，N10.52；实测值C72.28，H5.49，N10.36。
·从化合物(16)获得2-(3’-甲氧基苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(48)。特征棱晶；1H NMR(CDCl3)δ9.42，(br.s，1H，NH-1)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H，H-6’)，7.15(t，J＝2.0Hz，1 H，H-2’)，7.05(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，H-4’)，6.88(s，1H，H-6)，6.50(s，1H，H-3)，3.83(s，3H，OCH3-3’)，2.94(s，3H，CH3-5)，2.40(s，3H，CH3-7)。MS m/z 280(M+)。元素分析计算值C72.84，H5.75，N9.99；实测值C72.62，H5.91，N9.87。
·从化合物(17)获得2-(3’-甲氧基苯基)-6-氯-1，8-萘啶-4-酮(49)。特征针晶；1H NMR(DMSO-d6)δ12.57，(s，1H，NH-1)，8.85(d，J＝2.7Hz，1H，H-5)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H，H-7)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H，H-6’)，7.41(br.s，1H，H-2’)，7.13(br.d，J＝8.0，Hz，1H，H-4’)，6.49(s，1H，H-3)，3.87(s，3H，OCH3-3’)。MS m/z286(M+)。元素分析计算值C58.93，H4.62，N9.16；实测值C59.11，H4.90，N9.27。
·从化合物(18)获得2-(3’-甲氧基苯基)-6-溴-1，8-萘啶-4-酮(50)。特征无定形；1H NMR(DMSO-d6)δ12.54，(s，1H，NH-1)，8.90(d，J＝2.3Hz，1H，H-5)，8.55(d，J＝2.3Hz，1H，H-7)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H，H-5’)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H，H-6’)，7.41(s，1H，H-2’)，7.12(br.d，J＝7.8Hz，1H，H-4’)，6.49(s，1H，H-3)，3.87(s，3H，OCH3-3’)。MS m/z330(M+，100％)，332(M++2，94％)。元素分析计算值C52.81，H3.84，N8.21；实测值C52.97，H4.08，N8.02。
·从化合物(19)获得2-(4’-甲氧基苯基)-1，8-萘啶-4-酮(51)。特征片晶；1H NMR(CDCl3)δ8.69(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，H-5)，8.35(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H，H-7)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H，H2-2’，6’)，7.30(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H，H-6)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，6.61(s，1H，H-3)，3.91(s，3H，OCH3-4’)。MS m/z 252(M+)。元素分析计算值C71.42，H4.79，N11.10；实测值C71.18，H4.93，N11.01。
·从化合物(20)获得2-(4’-甲氧基苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮(52)。特征片晶；1H NMR(CDCl3)δ8.09(d，J＝4.8Hz，1H，H-7)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H，H2-2’，6’)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，6.98(d，J＝4.8Hz，1H，H-6)，6.51(s，1H，H-3)，3.90(s，3H，OCH3-4’)，2.98(s，3H，CH3-5)。MS m/z 266(M+)。元素分析计算值C72.17，H5.30，N10.52；实测值C72.35，H5.62，N10.73。
·从化合物(21)获得2-(4’-甲氧基苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(53)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H，H-5)，8.30(s，1H，H-7)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H，H2-2’，6’)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H，H2-3’，5’)，6.63(s，1H，H-3)，3.90(s，3H，OCH3-4’)，2.45(s，3H，CH3-6)。MSm/z 266(M+)。元素分析计算值C72.17，H5.30，N10.52；实测值C71.98，H5.26，N10.39。
·从化合物(22)获得2-(4’-甲氧基苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(54)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.68(d，J＝8.8 Hz，2H，H2-2’，6’)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，6.61(s，1H，H-3)，3.90(s，3H，OCH3-4’)，2.67(s，3H，CH3-7)。MS m/z 266(M+)。元素分析计算值C72.17，H5.30，N10.52；实测值C72.09，H5.36，N10.46。
·从化合物(23)获得2-(4’-甲氧基苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(55)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，J＝8.8Hz，2H，H2-2’，6’)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，6.89(s，1H，H-6)，6.48(s，1H，H-3)，3.88(s，3H，OCH3-4’)，2.94(s，3H，CH3-5)，2.47(s，3H，CH3-7)。MS m/z 280(M+)。元素分析计算值C70.57，H5.92，N9.68；实测值C70.48，H5.89，N9.45。
·从化合物(24)获得2-(4’-氟苯基)-1，8-萘啶-4-酮(56)。特征棱晶；1H NMR(CDCl3)δ8.66(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H，H-5)，8.62(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H，H-7)，7.74(dd，J＝8.5，5.0Hz，2H，H2-2’，6’)，7.36(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H，H-6)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，6.56(s，1H，H-3)。MS m/z 240(M+)。元素分析计算值C68.71，H3.91，N11.45；实测值C68.49，H4.16，N11.23。
·从化合物(25)获得2-(4’-氟苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮(57)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝4.7Hz，1H，H-7)，7.71(dd，J＝8.5，5.0Hz，2H，H2-2’，6’)，7.21(t，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，7.04(d，J＝4.7Hz，1H，H-6)，6.47(s，1H，H-3)，2.93(s，3H，CH3-5)。MSm/z 254(M+)。元素分析计算值C70.86，H4.36，N11.02；实测值C70.94，H4.51，N11.16。
·从化合物(26)获得2-(4’-氟苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(58)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ8.47(d，J＝2.0Hz，1H，H-5)，8.45(br.s，1H，H-7)，7.73(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H，H2-2’，6’)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，6.55(s，1H，H-3)，2.46(s，3H，CH3-6)。MS m/z254(M+)。元素分析计算值C70.86，H4.36，N11.02；实测值C70.71，H4.45，N10.87。
·从化合物(27)获得2-(4’-氟苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(59)。特征棱晶；1H NMR(CDCl3)δ9.04(br.s，1H，NH-1)，8.58(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.71(dd，J＝8.5，5.0Hz，2H，H2-2’，6’)，7.26(t，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，6.55(s，1H，H-3)，2.64(s，3H，CH3-7)。MS m/z 254(M+)。元素分析计算值C70.86，H4.36，N11.02；实测值C70.59，H4.54，N11.11。
·从化合物(28)获得2-(4’-氟苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(60)。特征棱晶；1H NMR(CDCl3)δ8.88(br.s，1H，NH-1)，7.68(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H，H2-2’，6’)，7.24(t，J＝8.7Hz，2H，H2-3’，5’)，6.92(s，1H，H-6)，6.45(s，1H，H-3)，2.94(s，3H，CH3-5)，2.53(s，3H，CH3-7)。MS m/z 268(M+)。元素分析计算值C67.12，H5.28，N9.78；实测值C67.33，H5.45，N9.91。
·从化合物(29)获得2-(4’-氟苯基)-6-氯-1，8-萘啶-4-酮(61)。特征无定形；1H NMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s，1H，NH-1)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-5)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H，H-7)，7.92(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H，H2-2’，6’)，7.40(t，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，6.45(s，1H，H-3)。MS m/z 274(M+)。元素分析计算值C61.22，H2.94，N10.20；实测值C61.09，H3.13，N10.03。
·从化合物(30)获得2-(4’-氯苯基)-1，8-萘啶-4-酮(62)。特征片晶；1H NMR(CDCl3)δ8.67(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H，H-7)，8.63(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，H-5)，7.68(dd，J＝8.7Hz，2H，H2-2’，6’)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，7.37(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H，H-6)，6.64(s，1H，H-3)。MS m/z 256(M+)。元素分析计算值C65.51，H3.53，N10.91；实测值C65.62，H3.73，N10.79。
·从化合物(31)获得2-(4’-氯苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮(63)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ8.36(d，J＝5.0Hz，1H，H-7)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H，H2-2’，6’)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，7.06(d，J＝5.0Hz，1H，H-6)，6.57(s，1H，H-3)，2.95(s，3H，CH3-5)。MS m/z270(M+)。元素分析计算值C66.55，H4.10，N10.35；实测值C66.78，H4.41，N10.53 。
·从化合物(32)获得2-(4’-氯苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(64)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ8.49(s，1H，H-5)，8.41(s，1H，H-7)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H，H2-2’，6’)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，6.60(s，1H，H-3)，2.44(s，3H，CH3-6)。MS m/z 270(M+)。元素分析计算值C66.55，H4.10，N10.35；实测值C66.46，H4.36，N10.25。
·从化合物(33)获得2-(4’-氯苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(65)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H，H2-2’，6’)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，6.60(s，1H，H-3)，2.64(s，3H，CH3-7)。MS m/z266(M+)。元素分析计算值C66.55，H4.10，N10.35；实测值C66.49，H4.31，N10.08。
·从化合物(34)获得2-(4’-氯苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(66)。特征棱晶；1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝8.5Hz，2H，H2-2’，6’)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H，H2-3’，5’)，6.95(s，1H，H-6)，6.51(s，1H，H-3)，2.96(s，3H，CH3-5)，2.56(s，3H，CH3-7)。MS m/z 284(M+)。元素分析计算值C67.49，H4.60，N9.84；实测值C67.61，H4.69，N9.62。
·从化合物(35)获得2-(4’-甲基苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮(67)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝4.9Hz，1H，H-7)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H，H2-2’，6’)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H，H2-3’，5’)，6.95(d，J＝4.9Hz，1H，H-6)，6.52(s，1H，H-3)，2.98(s，3H，CH3-5)，2.46(s，3H，CH3-4’)。MS m/z 250(M+)。元素分析计算值C76.78，H5.64，N11.19；实测值C76.56，H5.91，N11.02。
·从化合物(36)获得2-(4’-甲基苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(68)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ10.61(br.s，1H，NH-1)，8.49(d，J＝1.5Hz，1H，H-5)，8.00(d，J＝1.5Hz，1H，H-7)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H，H2-2’，6’)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H，H2-3’，5’)，6.59(s，1H，H-3)，2.47(s，3H，CH3-6)，2.39(s，3H，CH3-4’)。MS m/z 250(M+)。元素分析计算值C76.78，H5.64，N11.19；实测值C76.73，H5.69，N11.03。
·从化合物(37)获得2-(4’-甲基苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(69)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ8.57(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H，H2-2’，6’)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H，H2-3’，5’)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，6.59(s，1H，H-3)，2.57(s，3H，CH3-7)，2.44(s，3H，CH3-4’)。MS m/z 250(M+)。元素分析计算值C76.78，H5.64，N11.19；实测C76.51，H5.53，N11.01。
·从化合物(38)获得2-(4’-甲基苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(70)。特征棱晶；1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，J＝8.1Hz，2H，H2-2’，6’)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H，H2-3’，5’)，6.89(s，1H，H-6)，6.50(s，1H，H-3)，2.93(s，3H，CH3-5)，2.48(s，3H，CH3-7)，2.44(s，3H，CH3-4’)。MS m/z264(M+)。元素分析计算值C77.25，H6.10，N10.60；实测值C77.43，H6.214，N10.52。
实施例5化合物39-70的细胞毒性试验依据K.H.Lee在Planta Medica 54308(1988)中所描述的步骤，在Chapel Hill的北卡罗莱纳大学医学院用一组人和鼠肿瘤细胞系试验了化合物8-40的体外细胞毒性。该细胞系包括人鼻咽表皮癌(KB)、肺癌(A-549)、回盲肠癌(HCT-8)、黑素瘤(PRMI-7951)、成神经管细胞瘤(TE-671)以及鼠白血病细胞系(P-388)。
化合物41-51和53-68呈送国立癌症研究所并在国立癌症研究所的体外疾病定向抗肿瘤筛选中试验，其包括测定受试化合物对大约60种人肿瘤细胞系的生长的影响。参见M.R.Boyd等.在CancerPrinciples and Practice of Oncology Updates；De Vita，V.T.，Hellman，S.，Rosenberg，S.A.，Eds；J.B.LippincoftPhiladelphia，第1-12页(1989)；和A.Monks等.J Natl.Cancer Inst.83757(1991)。这些细胞系包括白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌症(CNS)、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。每一个化合物的细胞毒作用以GI50和TGI值来获得，其分别代表用来引起50％抑制或总体生长抑制的摩尔药物浓度。
化合物8-40的细胞毒性研究结果表明，基本上所有的2-苯基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮类无活性(EC50＞4μg/ml)；只有几个化合物呈现边缘活性。
2-芳基-1，8-萘啶-4-酮类(化合物41-51和53-68)的细胞毒性研究结果以全部细胞系的LogGI50平均值列于表1，以选择的细胞系的LogGI50值则列于表2。
表1
1微管蛋白聚合作用的抑制，2秋水仙碱结合的抑制(仅当聚合IC50≤1μM时评价)，3从国立癌症研究所的60种人肿瘤细胞系体外筛选获得和从所有受试细胞系计算获得的数据，4所有的收率均从氨基吡啶类计算，5未试验。
表2
1在试验开始时将细胞生长降低50％的Log浓度。2HL-60(TB)白血病细胞系；NC-H 460非小细胞肺癌细胞系；HCT-116结肠癌细胞系；SF-295 & U251CNS癌细胞系；SK-MEL-5黑素瘤细胞系；OVCAR-3卵巢癌细胞系；786-0肾癌细胞系；PC-3前列腺癌细胞系；MDA-MB-435 & MDA-N乳腺癌细胞系。3未检测。
在受试化合物中，在低微摩尔至毫微摩尔浓度值范围内44-49显示对于多种肿瘤细胞系有最强的抑制作用，这包括白血病、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌和小细胞肺癌细胞系。值得注意的是化合物44、46、47和49在TGI水平上对白血病、乳腺癌和非小细胞肺癌组数个细胞系显示出高选择性效应。这四个化合物的log TGI值在HL-60细胞系为-7.19至-7.40、在NCI-H226细胞系上为-6.16至-7.12、在MDAMB-435和MDA-N细胞系上为-7.40至-7.67。在大约log2.5-3.7的浓度下更敏感细胞系中细胞的生长被抑制，该浓度低于弱敏感细胞系的浓度。
至于平均细胞毒性，4’-位取代的化合物实际上比那些3’-位取代的化合物活性更低，其中在2’-位具有甲氧基基团的化合物活性最低。在具有4’-取代基的受试化合物中，仅获得细胞毒性微小的差异，提示效力顺序为氯＞甲氧基＞氟。A环上5、6和/或7位取代基的作用依赖于C环的取代基。所有A环上带有不同取代基的3’-取代化合物均显示有力的细胞毒性，表明可存在于A环上不同位置上的取代基基本上不影响细胞毒性。对于2’-和4’-取代的化合物，在5或6位的取代基比A环上7位或5和7位无取代或有取代的所产生的活性稍大。甚至“低”活性的化合物在两种乳腺癌细胞系MDA-MB-435和MDA-N上均显示中等细胞毒性。
实施例6化合物39-70的微管蛋白生物测定的材料如E.Hamel等在Biochemistry 234173(1984)中所描述的那样，纯化电泳纯的牛脑微管蛋白。Combretastatin A-4由亚利桑那洲立大学的G.R.Pettit博士惠赠。[3H]秋水仙碱从杜邦公司获得，非放射标记秋水仙碱从Sigma公司获得，鬼臼毒素从Aldrich公司获得，谷氨酸单钠盐从USB公司获得。
微管蛋白聚合作用试验如S.Kuo等在J.Med.Chem.361146(1993)；L.Li等在J.Med.Chem.371126(1994)；L.Li等在J.Med.Chem.373400(1994)中所描述的那样实施微管蛋白聚合作用试验。简而言之，将1.2mg/ml(12μM)的微管蛋白在26℃下于0.24ml体积的含有变化药物浓度的0.8M谷氨酸单钠盐(2M贮备液，用NaOH调pH6.6)中预孵育15min。药物贮备液是在DMSO中，最终溶剂浓度为4％(v/v)。所有浓度依最终反应体积(0.25ml)表示。反应混合物在冰上冷冻，将10μl 10mM GTP加入至每一个反应混合物中。通过Gilford分光光度计的电子温度控制器控制在0℃下将样品移至小杯。在350nm确定基线，通过温度跃至26℃开始聚合。需要花费50秒完成所述跳跃。20分钟后，记录浊度读数并将温度控制器设置在0℃。当解聚完成后，再次记录浊度读数。一般地，浊度读数约为90％冷可逆，并且该冷可逆浊度用来代表每一个反应混合物的组装程度。IC50值从不同药物浓度对聚合抑制的图解中获得。对于每一个实验顺序须使用4个分光光度计，每套中有两个对照反应(无药物)。一般地，对照反应是在它们的平均值的5％之内，通过该聚合作用试验获得的IC50值通常可重现性高。一般地，标准差在平均值的20％之内，但在某些情况下标准差为平均值的30-35％。因此，我们能够保守的估计IC50值的50％的差异代表两个药物相对活性的差异。
与先前用有效的抗有丝分裂天然产物秋水仙碱、鬼臼毒素和combretastatin A-4获得数据相比较的结果概述在表1中。对于最有活性的化合物44-49，在细胞毒性与微管蛋白聚合作用的抑制之间存在极好的相关性。这六个强力细胞毒剂在该系列中为最具效力的集群作用抑制剂。如所述的三个天然产物一样，它们IC50值全部低于1.0μM。在抑制剂和药物的等摩尔浓度下(5.0μM)，也检测了这六个药物对[3H]秋水仙碱与微管蛋白(1.0μM微管蛋白)结合的抑制作用。对于全部六个化合物观察到显著和相似的抑制作用，尽管实际上它们比鬼臼毒素或combretastatin A-4的效力较少(见表1)。
化合物50、52、53、63、64和67-70对微管蛋白聚合作用显示减少的抑制作用，其IC50值范围在1.5至9.8μM。可观察到化合物40、41、57、58、61、62、65和66略有抑制作用(IC50值范围从11至32μM)，其余的化合物(39、42、43、51、54-56、59和60)无活性，其IC50值大于40μM。尽管在这些几无活性的化合物中不显著，但是那些具有较高抗微管蛋白活性(IC50值＜10μM)的化合物比起很少或没有抗微管蛋白活性的化合物趋向于更高的细胞毒性。
从微管蛋白数据来看，甲氧基基团的3’-取代较好耐受，而4’-和2’-甲氧基取代基导致活性大的逐渐丧失或活性全部丧失。另一方面，4’-取代基系列表明甲基和氯代基团比甲氧基基团更好耐受，并且在4’位氟代基团和甲氧基取代基是相当的。这就提示在4’-位上强吸电子基或大的供电子基对于药物-微管蛋白相互作用是不适宜的。
微管蛋白试验也产生了有关A环取代基有趣的数据。在有效的3’-甲氧基取代的亚系(化合物44-50)未能观察到清晰的模式，对于环A的不同位置的多种取代基来说是很好耐受的。这些取代基既包括供电子基(CH3)又包括吸电子基(Cl和Br)。取代基的体积(同氢一样小如化合物44以及同两个甲基一样大如化合物48)和它们的位置(无取代或者不同位置的单取代和双取代)相对于化合物的活性影响程度并不很大。
然而，在其它五个亚系(2’-甲氧基、4’-甲氧基、4’-氟代、4’-氯代、4’-甲基)中对于A环取代基出现了一致的模式。在所有的情况下相对于未取代衍生物和那些具有一个C-7取代基或两个取代基的情况而言，C-5和C-6取代基(通常为甲基)的衍生物活性增强。
实施例7
化合物39-70的秋水仙碱结合鉴定法如S.Kuo等在J.Med.Chem.361146(1993)中所描述的，采用DEAE-纤维素过滤技术测定放射标记秋水仙碱与微管蛋白的结合。简而言之，每个0.1ml反应混合物含有0.1mg(1.0μM)微管蛋白、1.0M市售谷氨酸单钠盐(用HCl调pH6.6)、1mM MgCl2、0.1mM GTP、5.0μM[3H]秋水仙碱、5％(v/v)DMSO和5.0μM抑制剂。将其在37℃下孵育20min。减压下通过两个叠加的DEAE-纤维素纸滤膜过滤每一个反应混合物，水洗，并且在液体闪烁计数器中定量测定放射活性。
最具活性的2-苯基-1，8-萘啶-4-酮类在其作为微管蛋白聚合作用抑制剂效力方面接近秋水仙碱。而这些化合物似乎在微管蛋白的秋水仙碱的结合位点相互作用，它们仅微弱的抑制放射标记秋水仙碱与微管蛋白的结合。这种明显的差异可能是由于相对于秋水仙碱与蛋白质的结合和离解反应，这些药物对微管蛋白有一个相对慢的结合和/或迅速的离解反应。这些性质与我们实验室所开发的结构上相关的2-苯基-4-喹诺酮类抗有丝分裂药物相似。2-苯基-1，8-萘啶-4-酮类和2-苯基-4-喹诺酮类以及其它天然产物像鬼臼毒素和combretastatin一起属于具有通过可以变化长度的烃桥连接的两个芳环体系的秋水仙碱位点化合物。在两类化合物中，3’-位具有甲氧基的衍生物在其系列中是最具活性的化合物，并且比在2’-或4’-位具有相同取代基的异构体的活性大得多。然而，并不像4’-甲氧基比2’-甲氧基取代基活性减少得多的2-苯基-4-喹诺酮类那样，在2-苯基-1，8-萘啶-4-酮类中2’-甲氧基比4’-甲氧基取代基活性减少得多。此外，在2-苯基-4-喹诺酮系列中A环取代基在6位和7位是最佳的，而在2-苯基-1，8-萘啶-4-酮系列中看来好像A环取代基在5位和6位是最佳的。
使用在NCI 60细胞系筛选中的细胞应答模式，COMPARE计算机程序在种子(seed)化合物的数据与数据库中过去药物的数据之间来计算Pearson相关系数。这些计算结果的显著性是所观察到的享有共同的细胞内靶成对的化合物的相关系数是极大的。对于六个最有效的化合物(44-49)抗几种已知微管蛋白/微管结合药物的COMPARE计算结果以GI50和TGI水平列于表3。
表3
若在任一水平相关系数＞0.6即认为显著。这些化合物同秋水仙碱和美登素之间比同长春花生物碱或rhizoxin之间显示更高的相关性，而同紫杉醇(红豆杉醇)的相关性相对较弱。
实施例8关于具体的2-芳基-吡啶并[1，2，a]嘧啶-4-酮类的数据(化合物5’-28’)·从3’-氟苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(3’-氟苯基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(5’)。特征无定形；mp 163-165℃；1H NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H，H-6)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H，H-6’)，7.83(s，1H，H-2’)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.65(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H，H-8)，7.48(m，1H，H-5’)，7.19(dt，J＝2.0，8.5Hz，1H，H-4’)，6.88(s，1H，H-3)，2.46(s，3H，CH3-7)。MS m/z 254(M+)。
·从3’-氟苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(3’-氟苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(6’)。特征无定形；mp 145-146℃；1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝7.5Hz，1H，H-6’)，7.80(d，J＝1.5，Hz，1H，H-2’)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H，H-9)，7.48(m，1H，H-5’)，7.45(dd，J＝7.5，6.0Hz，1H，H-8)，7.18(dt，J＝2.5，8.0Hz，1H，H-4’)，6.72(s，1H，H-3)，6.69(d，J＝6.0Hz，1H，H-7)，3.10(s，3H，CH3-6)。MS m/z254(M+)。
从3’-氟苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(3’-氟苯基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(7’)。特征无定形；mp162-164℃；1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H，H-6’)，7.79(d，J＝1.0Hz，1H，H-2’)，7.45(m，1H，H-5’)，7.30(br.s，1H，H-9)，7.17(dt，J＝2.5，8.0Hz，1H，H-4’)，6.64(s，1H，H-3)，6.53(br.s，1H，H-7)，3.07(s，3H，CH3-6)，2.37(s，3H，CH3-8)。MS m/z 268(M+)。
·从3’-氯苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基吡啶获得2-(3’-氯苯基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(8’)。特征无定形；mp 160-161℃；1HNMR(CDCl3)δ9.08(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，8.15(t，J＝1.5Hz，1H，H-2’)，7.94(td，J＝7.0，1.5Hz，1H，H-6’)，7.79(m，2H，H2-8，9)，7.46(m，2H，H2-4’，5’)，7.17(dt，J＝6.5，1.5Hz，1H，H-7)，6.90(s，1H，H-3)。MS m/z256(M+)。
·从3’-氯苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4-甲基吡啶获得2-(3’-氯苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(9’)；棱晶，mp 142-144℃；1HNMR(CDCl3)δ8.97(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，8.13(t，J＝2.0，1H，H-2’)，7.92(td，J＝7.5，2.0Hz，1H，H-6’)，7.54(br.s，1H，H-9)，7.45(m，2H，H2-4’，5’)，7.00(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H，H-7)，2.52(s，3H，CH3-8)。MS m/z270(M+)。
·从3’-氯苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(3’-氯苯基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(10’)。特征棱晶；mp 175-176℃；1H NMR(CDCl3)δ8.89(s，1H，H-6)，8.13(s，1H，H-2’)，7.92(td，J＝7.0，1.0Hz，1H，H-6’)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.64(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H，H-8)，7.45(m，2H，H2-4’，5’)，6.86(s，1H，H-3)，2.46(s，3H，CH3-7)。MS m/z 270(M+)。
·从3’-氯苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(3’-氯苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(11’)。特征针晶；mp 150-152℃；1H NMR(CDCl3)δ8.10(t，J＝1.5Hz，1H，H-2’)，7.91(td，J＝8.0，1.5Hz，1H，H-6’)，7.52(d，J＝7.0Hz，1H，H-9)，7.48(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H，H-8)，7.45(m，2H，H2-4’，5’)，6.70(s，1H，H-3)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H，H-7)，3.10(s，3H，CH3-6)。MS m/z 270(M+)。
从3’-氯苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(3’-氯苯基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(12’)。特征棱晶；mp125-126℃；1H NMR(CDCl3)δ8.09(t，J＝2.0Hz，1H，H-2’)，7.89(dd，J＝6.7，2.0Hz，1H，H-6’)，7.43(m，2H，H2-4’，5’)，7.31(br.s，1H，H-9)，6.63(s，1H，H-3)，6.53(br.s，1H，H-7)，3.07(s，3H，CH3-6)，2.37(s，3H，CH3-8)。MS m/z 284(M+)。
·从3’-甲基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基吡啶获得2-(3’-甲基苯基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(13’)。特征针晶；mp 118-120℃；1HNMR(CDCl3)δ9.09(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，7.94(s，1H，H-2’)，7.87(d，J＝7.5，Hz，1H，H-6’)，7.76(d，J＝3.5Hz，2H，H2-8，9)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H，H-4’)，7.15(ddd，J＝7.0，3.5，1.5Hz，1H，H-7)，6.92(s，1H，H-3)，2.47(s，3H，CH3-3’)。MS m/z 236(M+)。
·从3’-甲基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4-甲基吡啶获得2-(3’-甲基苯基)-8-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(14’)。特征无定形；mp146-148℃；1H NMR(CDCl3)δ8.97(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，7.92(s，1H，H-2’)，7.86(d，J＝7.5，1H，H-6’)，7.54(s，1H，H-9)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.31(d，J＝7.5，Hz，1H，H-4’)，6.98(d， J＝7.2Hz，1H，H-7)，6.85(s，1H，H-3)，2.51(s，3H，CH3-8)，2.45(s，3H，CH3-3’)。MS m/z250(M+)。
·从3’-甲基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(3’-甲基苯基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(15’)。特征棱晶；mp158-160℃；1H NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H，H-6)，7.92(s，1H，H-2’)，7.86(d，J＝7.7，1H，H-6’)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.62(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H，H-8)，7.40(t，J＝7.7，Hz，1H，H-5’)，7.31(d，J＝7.7，Hz，1H，H-4’)，6.90(s，1H，H-3)，2.47(s，3H，CH3-7)，2.46(s，3H，CH3-3’)。MSm/z 250(M+)。
·从3’-甲基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(3’-甲基苯基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(16’)。特征棱晶；mp152-154℃；1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H，H-2’)，7.84(d，J＝7.7，1H，H-6’)，7.51(d，J＝8.5，Hz，1H，H-9)，7.46(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H，H-8)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.30(d，J＝7.7，Hz，1H，H-4’)，6.73(s，1H，H-3)，6.66(d，J＝6.4Hz，1H，H-7)，3.09(s，3H，CH3-6)，2.46(s，3H，CH3-3’)。MS m/z 250(M+)。
·从3’-甲基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(3’-甲基苯基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(17’)。特征棱晶；mp 145-147℃；1H NMR(CDCl3)δ7.88(br.s，1H，H-2’)，7.82(d，J＝7.5，Hz 1H，H-6’)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H，H-5’)，7.35(br.s，1H，H-9)，7.28(d，J＝7.5，Hz，1H，H-4’)，6.66(s，1H，H-3)，6.50(br.s，1H，H-7)，3.07(s，3H，CH3-6)，2.45(s，3H，CH3-3’)，2.36(s，3H，CH3-8)。MS m/z264(M+)。
·从α-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基吡啶获得2-(α-萘基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(18’)。特征无定形；mp 169-170℃；1HNMR(CDCl3)δ9.19(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，8.24(dd，J＝6.5，2.5Hz，1H，H-8’)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H，H-2’)，7.95(m，1H，H-5’)，7.81(d，J＝2.5Hz，2H，H2-8，9)，7.72(d，J＝6.5Hz，1H，H-4’)，7.58(dd，J＝8.5，6.5Hz，1H，H-3’)，7.52(m，2H，H2-6’，7’)，7.24(m，1H，H-7)，6.80(s，1H，H-3)。MS m/z 272(M+)。
·从α-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4-甲基吡啶获得2-(α-萘基)-8-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(19’)。特征针晶；mp 146-148℃；1H NMR(CDCl3)δ9.08(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，8.24(dd，J＝6.5，2.5Hz，1H，H-8’)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H，H-2’)，7.93(m，1H，H-5’)，7.71(d，J＝6.8Hz，1H，H-4’)，7.62(br.s，1H，H-9)，7.58(dd，J＝8.7，6.8Hz，1H，H-3’)，7.53(m，2H，H2-6’，7’)，7.08(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，H-7)，6.72(s，1H，H-3)，2.54(s，3H，CH3-8)。MS m/z 286(M+)。
.从α-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(α-萘基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(20’)。特征无定形；mp 138-140℃；1H NMR(CDCl3)δ8.99(s，1H，H-6)，8.24(dd，J＝6.5，2.5Hz，1H，H-8’)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H，H-2’)，7.93(m，1H，H-5’)，7.72(d，J＝7.0Hz，1H，H-4’)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.66(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H，H-8)，7.56(dd，J＝8.7，6.8Hz，1H，H-3’)，7.50(m，2H，H2-6’，7’)，6.77(s，1H，H-3)，2.49(s，3H，CH3-7)。
MS m/z 286(M+)。
.从α-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(α-萘基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(21’)。特征棱晶；mp 149-150℃；1H NMR(CDCl3)δ8.28(dd，J＝5.0，2.5Hz，1H，H-8’)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H，H-2’)，7.92(m，1H，H-5’)，7.71(d，J＝6.5Hz，1H，H-4’)，7.56(dd，J＝8.7，6.8Hz，1H，H-3’)，7.52(m，2H，H2-8，9)，7.50(m，2H，H2-6’，7’)，6.74(d，J＝5.5Hz，1H，H-7)，6.61(s，1H，H-3)，3.16(s，3H，CH3-6)。MS m/z 286(M+)。
.从α-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(α-萘基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(22’)。特征棱晶；mp160-162℃；1H NMR(CDCl3)δ8.27(dd，J＝5.0，2.5Hz，1H，H-8’)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H，H-2’)，7.92(m，1H，H-5’)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H，H-4’)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H，H-3’)，7.51(m，2H，H2-6’，7’)，7.35(br.s，1H，H-9)，6.60(br.s，1H，H-7)，6.53(s，1H，H-3)，3.13(s，3H，CH3-6)，2.39(s，3H，CH3-8)。MS m/z 300(M+)。
·从β-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基吡啶获得2-(β-萘基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(23’)。特征无定形；mp 201-202℃；1HNMR(CDCl3)δ9.11(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，8.68(s，1H，H-1’)，8.18(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H，H-3’)，7.99(m，1H，H-8’)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H，H-4’)，7.91(m，1H，H-5’)，7.81(m，2H，H2-8，9)，7.57(m，2H，H2-6’，7’)，7.17(dt，J＝7.0，2.0Hz，1H，H-7)，7.08(s，1H，H-3)。MS m/z 272(M+)。
·从β-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4-甲基吡啶获得2-(β-萘基)-8-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(24’)。特征无定形；mp 168-169℃；1H NMR(CDCl3)δ9.00(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，8.66(s，1H，H-1’)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H，H-3’)，7.99(s，1H，H-9)，7.98(m，1H，H-8’)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H，H-4’)，7.90(br.d，J＝7.0Hz，1H，H-5’)，7.57(m，2H，H2-6’，7’)，7.01(s，1H，H-3)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H，H-7)，2.54(s，3H，CH3-8)。MS m/z 286(M+)。
·从β-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-甲基吡啶获得2-(β-萘基)-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(25’)。特征针晶；mp 228-229℃；1H NMR(CDCl3)δ8.93(s，1H，H-6)，8.66(s，1H，H-1’)，8.17(dd，J＝8.7，1.0Hz，1H，H-3’)，7.99(m，1H，H-8’)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H，H-4’)，7.90(m，1H，H-5’)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H，H-9)，7.65(dd，J＝9.0，1.2Hz，1H，H-8)，7.56(m，2H，H2-6’，7’)，7.06(s，1H，H-3)，2.47(s，3H，CH3-7)。MS m/z 286(M+)。
·从β-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-6-甲基吡啶获得2-(β-萘基)-6-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(26’)。特征棱晶；mp 160-162℃；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H，H-1’)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H，H-3’)，7.99(m，1H，H-8’)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H，H-4’)，7.90(m，1H，H-5’)，7.55(m，2H，H2-6’，7’)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H，H-9)，7.49(dd，J＝8.8，6.5Hz，1H，H-8)，6.88(s，1H，H-3)，6.68(d，J＝6.5Hz，1H，H-7)，3.12(s，3H，CH3-6)。MS m/z 286(M+)。
·从β-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶获得2-(β-萘基)-6，8-二甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(27’)。特征针晶；mp189-190℃；1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H，H-1’)，8.12(d，J＝8.9Hz，1H，H-3’)，7.98(m，1H，H-8’)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H，H-4’)，7.89(m，1H，H-5’)，7.55(m，2H，H2-6’，7’)，7.36(br.s，1H，H-9)，6.81(s，1H，H-3)，6.53(br.s，1H，H-7)，3.09(s，3H，CH3-6)，2.38(s，3H，CH3-8)。MS m/z300(M+)。
·从β-萘基苯甲酰乙酸乙酯和2-氨基-5-氯-吡啶获得2-(β-萘基)-7-氯-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(28’)。特征无定形；mp 227-229℃；1H NMR(CDCl3)δ9.12(d，J＝2.0Hz，1H，H-6)，8.66(s，1H，H-1’)，8.15(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，H-3’)，8.00(m，1H，H-8’)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H，H-4’)，7.90(m，1H，H-5’)，7.75(d，J＝9.3Hz，1H，H-9)，7.70(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H，H-8)，7.57(m，2H，H2-6’，7’)，7.09(s，1H，H-3)。MS m/z 306(M+)。
实施例9关于具体的2-苯基-1，8萘啶-4-酮类的数据(化合物29’-51’)·从化合物(5’)获得2-(3’-氟苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(29’)。特征针晶；1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.48(d，J＝2.0Hz，1H，H-5)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H，H-7)，7.52(m，2H，H2-2’，5’)，7.45(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，H-6’)，7.25(m，1H，H-4’)，6.57(s，1H，H-3)，2.47(s，3H，CH3-6)。MS m/z 254(M+)。元素分析计算值C70.86，H4.36，N11.02；实测值C70.69，H4.48，N10.91。
·从化合物(6’)获得2-(3’-氟苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(30’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ8.90，(br.s，1H，NH-1)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.52(m，2H，H2-2’，5’)，7.41(d，J＝9.5Hz，1H，H-6’)，7.29(m，1H，H-4’)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，6.57(s，1H，H-3)，2.64(s，3H，CH3-7)。MS m/z 254(M+)。元素分析计算值C70.86，H4.36，N11.02；实测值C70.99，H4.62，N10.97。
·从化合物(7’)获得2-(3’-氟苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(31’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ8.86，(br.s，1H，NH-1)，7.50(m，2H，H2-2’，5’)，7.39(dd，J＝9.3，1.8Hz，1H，H-6’)，7.24(m，1H，H-4’)，6.92(s，1H，H-6)，6.49(s，1H，H-3)，2.93(s，3H，CH3-5)，2.51(s，3H，CH3-7)。MS m/z 268(M+)。元素分析计算值C71.63，H4.88，N10.44；实测值C71.82，H5.01，N10.21。
·从化合物(8’)获得2-(3’-氯苯基)-1，8-萘啶-4-酮(32’)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ8.66(dd，J＝4.5，2.0Hz，1H，H-5)，8.63(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，H-7)，7.72(t，J＝1.5Hz，1H，H-2’)，7.61(td，J＝7.0，1.5Hz，1H，H-6’)，7.48(m，2H，H2-4’，5’)，7.36(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H，H-6)，6.58(s，1H，H-3)。MS m/z 256(M+)。元素分析计算值C65.51，H3.53，N10.91；实测值C65.28，H3.65，N10.67 。
·从化合物(9’)获得2-(3’-氯苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮(33’)。特征针晶；1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.37(d，J＝5.0Hz，1H，H-7)，7.70(t，J＝2.0Hz，1H，H-2’)，7.59(td，J＝7.2，2.0Hz，1H，H-6’)，7.46(m，2H，H2-4’，5’)，7.02(d，J＝5.0Hz，1H，H-6)，6.49(s，1H，H-3)，2.91(s，3H，CH3-5)。MS m/z 270(M+)。元素分析计算值C66.55，H4.10，N10.35；实测值C66.82，H 4.45，N10.43。
·从化合物(10’)获得2-(3’-氯苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(34’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.49(d，J＝2.0Hz，1H，H-5)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H，H-7)，7.72(td，J＝1.5Hz，1H，H-2’)，7.61(td，J＝7.2，1.5Hz，1H，H-6’)，7.48(m，2H，H2-4’，5’)，6.57(s，1H，H-3)，2.46(s，3H，CH3-6)。MS m/z 270(M+)。元素分析计算值C66.55，H4.10，N10.35；实测值C66.26，H4.41，N10.22。
·从化合物(11’)获得2-(3’-氯苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(35’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.54(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.72(t，J＝2.0Hz，1H，H-2’)，7.61(td，J＝6.8，2.0Hz，1H，H-6’)，7.50(m，2H，H2-4’，5’)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，2.64(s，3H，CH3-7)。MS m/z 270(M+)。元素分析计算值C66.55，H4.10，N10.35；实测值C66.38，H4.37，N10.11。
·从化合物(12’)获得2-(3’-氯苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(36’)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ7.67(t，J＝1.5Hz，1H，H-2’)，7.58(td，J＝7.0，1.5Hz，1H，H-6’)，7.50(m，2H，H2-4’，5’)，6.93(s，1H，H-6)，6.49(s，1H，H-3)，2.94(s，3H，CH3-5)，2.53(s，3H，CH3-7)。MS m/z284(M+)。元素分析计算值C67.49，H4.60，N9.84；实测值C67.31，H4.72，N9.66。
·从化合物(13’)获得2-(3’-甲基苯基)-1，8-萘啶-4-酮(37’)。特征棱晶；1H NMR(CDCl3)δ10.57，(br.s，1H，NH-1)，8.70(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，H-5)，8.18(dd，J＝4.5，2.0Hz，1H，H-7)，7.54(d，J＝1.5Hz，1H，H-2’)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H，H-6’)，7.45(t，J＝7.5，Hz，1H，H-5’)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H，H-4’)，7.27(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H，H-6)，6.60(s，1H，H-3)，2.44(s，3H，CH3-3’)。MS m/z 236(M+)。元素分析计算值C76.25，H5.12，N11.86；实测值C76.35，H5.41，N11.93。
·从化合物(14’)获得2-(3’-甲基苯基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮(38’)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ9.77，(br.s，1H，NH-1)，8.10(d，J＝4.8Hz，1H，H-7)，7.52(s，1H，H-2’)，7.50(br.d，J＝6.0Hz，1H，H-6’)，7.43(t，J＝7.5，Hz，1H，H-5’)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H，H-4’)，6.98(d，J＝4.8Hz，1H，H-6)，6.52(s，1H，H-3)，2.98(s，3H，CH3-5)，2.45(s，3H，CH3-3’)。 MS m/z 250(M+)。元素分析计算值C76.78，H5.64，N11.19；实测值C76.52，H5.75，N11.01。
·从化合物(15’)获得2-(3’-甲基苯基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(39’)。特征棱晶；1H NMR(CDCl3)δ10.78，(s，1H，NH-1)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H，H-5)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H，H-7)，7.52(br.s，2H，H2-2’，6’)，7.45(t，J＝7.5，Hz，1H，H-5’)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H，H-4’)，6.57(s，1H，H-3)，2.43(s，3H，CH3-3’)，2.38(s，3H，CH3-6)。MS m/z250(M+)。元素分析计算值C75.42，H5.74，N10.99；实测值C75.31，H5.63，N10.84。
·从化合物(16’)获得2-(3’-甲基苯基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(40’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ9.23，(br.s，1H，NH-1)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.49(br.s，2H，H2-2’，6’)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H，H-5’)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H，H-4’)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，6.60(s，1H，H-3)，2.58(s，3H，CH3-7)，2.43(s，3H，CH3-3’)。MS m/z 250(M+)。元素分析计算值C76.78，H5.64，N11.19；实测值C76.61，H5.78，N11.11。
·从化合物(17’)获得2-(3’-甲基苯基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(41’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ9.14，(br.s，1H，NH-1)，7.47(br.s，2H，H2-2’，6’)，7.40(t，J＝7.5，Hz，1H，H-5’)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H，H-4’)，6.89(s，1H，H-6)，6.50(s，1H，H-3)，2.94(s，3H，CH3-5)，2.42(s，3H，CH3-7)，2.47(s，3H，CH3-3’)。MS m/z 264(M+)。元素分析计算值C77.25，H6.10，N10.60；实测值C77.51，H6.38，N10.71。
·从化合物(18’)获得2-(α-萘基)-1，8-萘啶-4-酮(42’)。特征片晶；1H NMR(CDCl3)δ8.67(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，H-5)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H，H-2’)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H，H-8’)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H，H-4’)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H，H-3’)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H，H-6’)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H，H-7’)，7.49(d，J＝4.5Hz，1H，H-7)，7.11(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H，H-6)，6.56(s，1H，H-3)。MSm/z 272(M+)。元素分析计算值C79.40，H4.44，N10.29；实测值C79.52，H4.64，N10.32。
·从化合物(19’)获得2-(α-萘基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮(43’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ11.37，(br.s，1H，NH-1)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H，H-2’)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H，H2-5’，8’)，7.65(br.d，J＝6.5Hz，1H，H-4’)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H，H-3’)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H，H-6’)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H，H-7’)，7.00(d，J＝4.8Hz，1H，H-7)，6.71(d，J＝4.8Hz，1H，H-6)，6.46(s，1H，H-3)，2.93(s，3H，CH3-5)。MSm/z 286(M+)。元素分析计算值C79.70，H4.93，N9.78；实测值C79.55，H5.12，N9.51。
·从化合物(20’)获得2-(α-萘基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(44’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ8.39(d，J＝1.0Hz，1H，H-5)，8.10(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-2’)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H，H-8’)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.66(br.d，J＝7.0Hz，1H，H-4’)，7.65(d，J＝1.0Hz，1H，H-7)，7.63(t，J＝7.5Hz，1H，H-3’)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H，H-6’)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H，H-7’)，6.50(s，1H，H-3)，2.12(s，3H，CH3-6)。MSm/z 286(M+)。元素分析计算值C79.70，H4.93，N9.78；实测值C79.49，H5.21，N9.48。
·从化合物(21’)获得2-(α-萘基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(45’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ10.78，(br.s，1H，NH-1)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H，H-2’)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H，H-8’)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.58(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H，H-4’)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H，H-3’)，7.43(dt，J＝7.0，1.0Hz，1H，H-6’)，7.32(dt，J＝7.0，1.0Hz，1H，H-7’)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，6.50(s，1H，H-3)，2.06(s，3H，CH3-7)。MS m/z 286(M+)。元素分析计算值C77.27，H5.12，N9.49；实测值C77.12，H5.45，N9.17。
·从化合物(22’)获得2-(α-萘基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(46’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝7.5Hz，1H，H-2’)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H，H-8’)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H，H-5’)，7.60(dd，J＝6.5，1.0Hz，1H，H-4’)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H，H-3’)，7.49(dt，J＝6.0，2.0Hz，1H，H-6’)，7.38(dt，J＝7.0，1.0Hz，1H，H-7’)，6.69(s，1H，H-6)，6.45(s，1H，H-3)，2.91(s，3H，CH3-5)，2.10(s，3H，CH3-7)。MS m/z300(M+)。元素分析计算值C79.98，H5.37，N9.33；实测值C79.74，H5.56，N9.18 。
·从化合物(23’)获得2-(β-萘基)-1，8-萘啶-4-酮(47’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ9.98(br.s，1H，NH-1)，8.71(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，H-5)，8.44(d，J＝4.5Hz，1H，H-7)，8.24(d，J＝1.0Hz，1H，H-1’)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H，H-4’)，7.94(m，2H，H2-5’，8’)，7.80(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H，H-3’)，7.63(m，2H，H2-6’，7’)，7.28(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H，H-6)，6.76(s，1H，H-3)。MS m/z 272(M+)。元素分析计算值C79.40，H4.44，N10.29；实测值C79.62，H4.71，N10.37。
·从化合物(24’)获得2-(β-萘基)-5-甲基-1，8-萘啶-4-酮(48’)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ10.09，(br.s，1H，NH-1)，8.21(d，J＝1.0Hz，1H，H-1’)，8.08(d，J＝5.0Hz，1H，H-7)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H，H-4’)，7.93(m，2H，H2-5’，8’)，7.79(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H，H-3’)，7.61(m，2H，H2-6’，7’)，6.93(d，J＝5.0Hz，1H，H-6)，6.67(s，1H，H-3)，2.99(s，3H，CH3-5)。MS m/z 286(M+)。元素分析计算值C79.70，H4.93，N9.78；实测值C79.79，H5.15，N9.56。
·从化合物(25’)获得2-(β-萘基)-6-甲基-1，8-萘啶-4-酮(49’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ8.49(d，J＝2.0Hz，1H，H-5)，8.21(d，J＝1.0Hz，1H，H-1’)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H，H-4’)，7.97(m，2H，H2-5’，8’)，7.87(d，J＝1.0Hz，1H，H-7)，7.79(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H，H-3’)，7.62(m，2H，H2-6’，7’)，6.72(s，1H，H-3)，2.24(s，3H，CH3-6)。MS m/z286(M+)。元素分析计算值C79.70，H4.93，N9.78；实测值C79.66，H4.98，N9.86。
·从化合物(26’)获得2-(β-萘基)-7-甲基-1，8-萘啶-4-酮(50’)。特征针晶；1H NMR(CDCl3)δ9.32(br.s，1H，NH-1)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H，H-5)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H，H-1’)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H，H-4’)，7.92(m，2H，H2-5’，8’)，7.76(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H，H-3’)，7.61(m，2H，H2-6’，7’)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H，H-6)，6.74(s，1H，H-3)，2.60(s，3H，CH3-7)。MS m/z 286(M+)。元素分析计算值C79.70，H4.93，N9.78；实测值C79.83，H5.05，N9.69。
·从化合物(27’)获得2-(β-萘基)-5，7-二甲基-1，8-萘啶-4-酮(51’)。特征无定形；1H NMR(CDCl3)δ9.20(br.s，1H，NH-1)，8.17(d，J＝1.5Hz，1H，H-1’)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H，H-4’)，7.92(m，2H，H2-5’，8’)，7.75(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H，H-3’)，7.60(m，2H，H2-6’，7’)，6.90(s，1H，H-6)，6.65(s，1H，H-3)，2.96(s，3H，CH3-5)，2.50(s，3H，CH3-7)。MS m/z 300(M+)。元素分析计算值C70.48，H3.61，N9.13；实测值C70.61，H3.93，N9.25。
实施例10化合物5’-51’的细胞毒性试验使用与实施例5相同的技术，在人和鼠肿瘤细胞系组试验了化合物5’-28’的体外细胞毒性。该细胞系包括人鼻咽表皮癌(KB)、肺癌(A-549)、回盲肠癌(HCT-8)、黑素瘤(PRMI-7951)、成神经管细胞瘤(TE-671)以及一种鼠白血病细胞系(P-388)。结果证实，基本上所有的2-苯基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮类(5’-28’)无活性(EC50＞4μg/ml)；只有几个化合物呈现边缘活性。
化合物29’-51’呈送国立癌症研究所并使用实施例5中描述的技术，在国立癌症研究所的体外疾病定向抗肿瘤筛选中试验，该试验包括受试药物抗大约60种人肿瘤细胞系的生长参数影响的测定，这些细胞系大多是从实体瘤衍生而来包括非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌症、肾癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌加上几种白血病细胞系。每一个化合物的细胞毒作用以GI50或TGI值来获得，其分别代表用来引起一半生长抑制或总体生长抑制的摩尔药物浓度。该结果在表4中以每种细胞系的Log GI50平均值表示，在表5中以Log GI50值表示，在表6中以Log TGI值和Log TGI平均值表示。
表4
1微管蛋白聚合作用的抑制，2秋水仙碱结合的抑制(仅当聚合IC50＜1μM时评价)，3从国立癌症研究所的60种人肿瘤细胞系体外筛选获得和从所有受试细胞系计算获得的数据，4所有收率均从氨基吡啶类计算，5未试验。
表5
在试验开始时将细胞生长降低50％的Log浓度。2HL-60(TB)白血病细胞系；NC-H 460非小细胞肺癌细胞系；HCT-116结肠癌细胞系；SF-295&U251CNS癌细胞系；SK-MEL-5黑素瘤细胞系；OVCAR-3卵巢癌细胞系；786-0肾癌细胞系；PC-3前列腺癌细胞系；MDA-MB-435&MDA-N乳腺癌细胞系。3未检测。
表6
1需要引起总体生长抑制的log摩尔浓度所有化合物拥有抗所有受试细胞系的细胞毒活性(logGI50＜-4.00)。在2-苯基-1，8-萘啶-4-酮类的三个亚系中，仅有化合物41’具有有限的活性，化合物29’-41’对大多数细胞系的抑制是从亚微摩尔(submicromolar)(logGI50范围为-7至-6)至毫微摩尔(logGI50范围为-8至-7)范围。忽略化合物41’不计，仅考虑细胞系的Log GI50平均值即考虑受试的所有细胞系(并不仅仅是在表5中显示的那些)，具有3’-氟代和甲基基团的化合物比那些带有3’-氯代基团的化合物细胞毒性稍高。尤其是3’-氟化合物与早先报道的具有3’-甲氧基取代基的化合物细胞毒性相当。
在2-(α-萘基)化合物(42’-46’)和2-(β-萘基)化合物(47’-52’)之间观察到相当显著的差异。在前一组中除了化合物46’以外，对于许多种细胞系观察到低微摩尔GI50值(log＜-8)。相反，在后一组除了化合物49’以外的任意化合物极少获得亚微摩尔GI50值。此外，特别提到的是2-(β-萘基)化合物49’比其2-(α-萘基)化合物同种化合物44’活性至少低50倍。
如同以上实施例5，C环上的取代基改变A环的取代基的作用。对3’-卤素，在可以得到的有限的化合物中A环的取代基明显不影响细胞毒性。对3’-甲基基团和两个2-萘基系列，5和7位的甲基对细胞毒性有不利的影响。对3’-甲基基团，6位的甲基基团比5或7位无取代或有一个甲基基团的对细胞毒性有利的影响较少。在α-萘基系列，在5、6或7位的有一个甲基取代基活性相当，并且与无取代化合物的细胞毒性差异极小。在β-萘基系列，观察到5或6位有甲基基团的化合物比无取代或7位有甲基基团的化合物有更大的活性。
令人感兴趣的是，在总体生长抑制(TGI)水平上，3’-卤代化合物在受试肿瘤组中显示不同的选择性。在比不敏感组的细胞生长抑制低1-2个log浓度下，更敏感组的细胞的生长受到抑制。如表6概述的那样，所有3’-卤代化合物除了化合物34’以外在TGI水平上对于乳腺癌组呈现高的选择性作用。在3’-氟类似物中，6位有甲基基团的化合物(29’)对结肠、前列腺和乳腺癌组显示高选择性。7位有甲基基团的类似物(30’)证实对结肠和乳腺癌组显示高选择性并对前列腺癌组有中等选择性，而且在5和7位均有甲基基团的化合物(31’)对结肠和乳腺癌组显示高选择性作用。在3’-氯化合物中，在环A 5位有甲基基团的化合物(32’)或无取代的化合物(33’)对前列腺癌和乳腺癌组具有高选择性；6位甲基化合物(34’)对CNS癌组具有高选择性并对结肠癌、卵巢癌和乳腺癌组有中等选择性；7位甲基取代基化合物(35’)对结肠癌、CNS癌和乳腺癌组给出高选择性作用；并且5和7位均有甲基取代的化合物(36’)对CNS癌、前列腺癌和乳腺癌组产生高选择性。
实施例11化合物29’-51’的抗微管试验如在实施例6所描述的那样，纯化电泳纯的牛脑微管蛋白。Combretastatin A-4由亚利桑那洲立大学的G.R.Pettit博士惠赠。
如同在实施例6所描述的那样实施微管蛋白聚合作用的试验。提供于表4的数据证实这里所描述的新化合物即新的2-苯基-1，8-萘啶-4-酮类和2-萘基衍生物两个系列也与微管蛋白相互作用，并在它们的细胞毒性质和其作为微管蛋白组装抑制剂的有关活性之间具有良好的相关性。
在这里检验的化合物中，仅有一个化合物无活性(51’的IC50值＞40μM)、一个化合物有弱的活性(47’的IC50值为14μM)和一个化合物有中等活性(50’的IC50值为5.1μM)。按照logGI50值的平均值，这三个化合物是在最低细胞毒剂之列。与之大为相反，十一个化合物(29’-31’、33’-36’和43’-46’)为高效力微管蛋白聚合作用抑制剂，其IC50值为1.0μM或更小。这就是活性可与天然产物秋水仙碱、鬼臼毒素和combretastatinA-4相比较的那组化合物。这组化合物中有六个拥有的平均logGI50值低于-7，其余的化合物的平均logGI50值在-7至-6之间。剩余的十个化合物(32’、37’-42’、48’、49’和52’)抑制微管蛋白组装的IC50值从1.1至3.3μM。这些化合物中有四个(37’、38’、40’和42’)是处于最有效细胞毒剂(logGI50值为-7或更小)之列，有三个(32’、39’和49’)是处于中效细胞毒剂(logGI50值介于-7和-6之间)之列，其余三个(41’、48’和52’)有低效细胞毒性(logGI50值＞-6)。
单单从抑制微管蛋白聚合作用这一点上考虑构效关系来看，3’-氟代和3’-氯代取代基似乎是相当的，与先前描述3’-甲氧基系列的活性差异很小，并且比3’-甲基取代基的类似衍生物更加有效。对于3’-卤素和3’-甲基系列，A环上有不同甲基取代基的衍生物几乎活性相当。在氯代和甲基系列中，数据提示A环上无取代基的衍生物(化合物32’和37’)的活性低于那些有甲基取代基的化合物。
2-(α-萘基)化合物(42’-46’)在活性上可与3’-卤代衍生物相比较。也在这个系列中，A环上取代基对于抑制活性仅有很少的作用。仅在很少活性的2-(β-萘基)化合物(47’-52’)中A环上取代基明显影响与微管蛋白的相互作用。相对于未取代的化合物47’，无论在5位(48’)或6位(49’)的甲基取代基其IC50值均下降7倍，而7位甲基取代基使IC50值减少3倍。相反在5和7位的两个甲基则缺乏活性。我们发现在2-(β-萘基)化合物中6位甲基和氯代取代基之间没有显著差异。
实施例12化合物29’-51’的秋水仙碱结合鉴定法如同在实施例7所描述的那样，采用DEAE-纤维素过滤技术测定放射标记秋水仙碱对微管蛋白的结合。
将抑制微管蛋白组装作用的且IC50值为1.0μM或更小的所有化合物与鬼臼毒素和combretastatin A-4对[3H]秋水仙碱与微管蛋白结合的抑制作用进行比较(数据概述在表1中)。在这些实验中抑制剂和秋水仙碱是等摩尔的，并且超过微管蛋白5倍摩尔。所有化合物除了可能的化合物46’之外均显著抑制秋水仙碱与微管蛋白的结合，但是没有一个化合物与鬼臼毒素或combretastatin A-4等效。尽管不期望被任何具体的理论所束缚，但是我们猜想在组装鉴定与[3H]秋水仙碱鉴定之间的定量差异是由于药物与微管蛋白的结合和解离的相对速率的差异，还由于[3H]秋水仙碱鉴定的化学计量特性相对于组装鉴定协同特性的差异。然而，无论在细胞毒试验还是聚合作用试验中，的确检测到5，7-二甲基衍生物在秋水仙碱结合鉴定中降低活性(参见31’对29’和30’；36’对33’-35’；以及46’对43’-45’的结果)。
权利要求
1.式I化合物
其中A为芳香部分选自
其中X1、X2和X3各自选自C或N；X4和X5各自选自C、N、O和S，其中X4和X5至少有一个为N、O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、卤、氨基、烃基氨基、二烃基氨基或硝基、或两个相邻的R基团共同形成选自alkydienyl、亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基的桥键基团；和虚线表示该键可为双键或单键；附加条件为当X1、X2、X3、X4和X5任一为C时；连接向那里的虚线为双键；当X1、X2或X3任一为N时，连接向那里的虚线为双键且连接那个位置的R基团不存在；不论X4还是X5为N时，连接向那里的虚线可为单键或双键，当虚线为双键时连接在那个位置的R基团不存在；和不论X4还是X5为O或S时，连接向那里的虚线为单键且连接那个位置的R基团不存在。
2.权利要求1化合物，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R4为烃氧基。
3.权利要求1化合物，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5为烃氧基。
4.权利要求1化合物，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R6为烃氧基。
5.权利要求1化合物，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R6为卤。
6.权利要求1化合物，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5为卤。
7.权利要求1化合物，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5为烃基。
8.权利要求1化合物，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R1、R2、R3和R4至少有一个为烃基。
9.权利要求1化合物，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R4和R5共同形成alkydienyl桥键基团。
10.权利要求1化合物，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5和R6共同形成alkydienyl桥键基团。
11.权利要求1化合物，其中A为
X1和X2每一个为C，X3为N，所有的虚线为双键，R3和R5每一个为烃基并且R4不存在。
12.权利要求1化合物，其中A为
X1和X3每一个为C，X2为N，所有的虚线为双键，R4为烃基且R6不存在。
13.权利要求1化合物，其中A为
X4为C，X5选自O、S和N，所有的虚线为双键，R2为烃基且R5不存在。
14.权利要求1化合物，其中A为
X4为C，X5选自O、S和N，所有的虚线为双键，R2为烃基且R4不存在。
15.制备式I化合物的过程
其中A为芳香部分选自
其中X1、X2和X3各自选自C或N；X4和X5各自选自C、N、O和S，其中X4和X5至少有一个为N、O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、卤、氨基、烃基氨基、二烃基氨基或硝基，或两个相邻R基团可共同形成选自alkydienyl、亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基的桥键基团；并且虚线表示该键可为双键或单键；附加条件为当X1、X2、X3、X4和X5任一为C时；连接向那里的虚线为双键；当X1、X2或X3任一是N时，连接向那里的虚线为双键，且连接在那个位置的R基团不存在；不论X4还是X5为N时，连接向那里的虚线可为单键或双键，当该虚线为双键时，连接在那个位置的R基团不存在；和不论X4还是X5为O或S时，连接向那里的虚线可为单键且连接在那个位置R基团不存在；所述过程包括(a).使式II化合物
与式IV A-CHO(IV)化合物反应生成式VI希夫碱中间体
(b).环合该希夫碱中间体，得到式V吡啶并嘧啶酮中间体
和(c).使所述吡啶并嘧啶酮中间体热转化为式I化合物。
16.权利要求15的过程，其中将所述式II化合物与所述式IV化合物反应的所述步骤(a)是在有机溶剂存在下加热进行。
17.权利要求15的过程，其中将所述式II化合物与所述式IV化合物反应的所述步骤(a)是在有机溶剂存在下和所述溶剂的回流温度下进行。
18.权利要求15的过程，其中所述式VI希夫碱中间体的所述环合步骤(b)是在氯乙酰氯和三乙胺的存在下进行。
19.权利要求15的过程，其中将所述式V吡啶并嘧啶酮中间体热转化为所述式I化合物的步骤(c)包括在矿物油中将所述式V吡啶并嘧啶酮中间体加热到大约300℃至约400℃的温度之间。
20.制备式I化合物的过程
其中A为
其中X1、X2和X3每一个为C ；所有虚线为双键；和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、卤、氨基、烃基氨基、二烃基氨基或硝基，或两个相邻的R基团共同形成选自alkydienyl、亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基的桥键基团；所述过程包括(a).在多磷酸存在下，使式II化合物
与式III化合物缩合
生成式V-A吡啶并嘧啶酮中间体
和(b).将所述吡啶并嘧啶酮中间体热转化为式I化合物。
21.依据权利要求20的过程，其中将所述式II化合物与所述式III化合物缩合的所述步骤(a)包括在多磷酸存在下加热所述式II化合物与所述式III化合物的混合物。
22.依据权利要求20的过程，其中将所述式II化合物与所述式III化合物缩合的所述步骤(a)包括在多磷酸存在下加热所述式II化合物与所述式III化合物的混合物。
23.依据权利要求20过程，其中使所述吡啶并嘧啶酮中间体热转化为所述式I化合物的步骤(b)包括在矿物油中将所述吡啶并嘧啶酮中间体加热到大约300℃至约400℃的温度之间。
24.式V化合物
其中A为芳香部分选自
其中X1、X2和X3各自选自C或N；X4和X5各自选自C、N、O和S，其中X4和X5至少有一个为N、O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、卤、氨基、烃基氨基、二烃基氨基或硝基，或两个相邻的R基团可共同形成选自alkydienyl、亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基的桥键基团；和虚线表示该键可为双键或单键；附加条件为当X1、X2、X3、X4或X5任一为C时；连接向那里的虚线为双键当X1、X2或X3任一为N时，连接向那里的虚线为双键且连接在那个位置的R基团不存在；不论X4还是X5为N时，连接向那里的虚线为单键或双键，并且当该虚线为双键时连接在那个位置的R基团不存在；和不论X4还是X5为O或S时，连接向那里的虚线为单键且连接在那个位置的R基团不存在。
25.依据权利要求24的化合物，其中A为
X1、X2和X3每一个为C且所有的虚线为双键。
26.式VI化合物
其中A为芳香部分选自
其中X1、X2和X3各自选自C或N；X4和X5各自选自C、N、O和S其中X4和X5至少有一个为N、O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、卤、氨基、烃基氨基、二烃基氨基或硝基，或两个相邻的R基团可共同形成选自alkydienyl、亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基的桥键基团；和虚线表明该键可为双键或单键。附加条件为当X1、X2、X3、X4或X5任一为C时；连接向那里的虚线为双键；当X1、X2或X3任一为N时，连接向那里的虚线为双键且连接在那个位置的R基团不存在；不论X4还是X5为N时，连接向那里的虚线为单键或双键，并且当该虚线为双键时连接在那个位置的R基团不存在；和不论X4还是X5为O或S时，连接向那里的虚线为单键且连接在那个位置的R基团不存在。
27.依据权利要求26的化合物，其中A为
其中X1、X2和X3每一个为C且所有的虚线为双键。
28.治疗肿瘤的方法，所述方法包括以治疗肿瘤的有效量给予需要治疗的个体式I化合物
其中A为芳香部分选自
其中X1、X2和X3各自选自C或N；X4和X5各自选自C、N、O和S其中X4和X5至少有一个为N、O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、卤、氨基、烃基氨基、二烃基氨基或硝基，或两个相邻的R基团可共同形成选自alkydienyl、亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基的桥键基团；和虚线表明该键可为双键或单键；附加条件为当X1、X2、X3、X4或X5任一为C时；连接向那里的虚线为双键；当X1、X2或X3任一为N时，连接向那里的虚线为双键且连接在那个位置的R基团不存在；不论X4还是X5为N时，连接向那里的虚线可为单键或双键，并且当虚线为双键时连接在那个位置的R基团不存在；和不论X4还是X5为O或S时，连接向那里的虚线为单键且连接在那个位置的R基团不存在。
29.依据权利要求28的方法，其中所述肿瘤选自非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌。
30.依据权利要求28的方法，其中所述肿瘤为乳腺癌。
31.依据权利要求28的方法，其中所述肿瘤为前列腺癌。
32.依据权利要求28的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R4为烃氧基。
33.依据权利要求28的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5为烃氧基。
34.依据权利要求28的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R6为烃氧基。
35.依据权利要求28的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R6为卤。
36.依据权利要求28的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5为卤。
37.依据权利要求28的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5为烃基。
38.依据权利要求28的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R1、R2、R3和R4至少有一个为烃基。
39.依据权利要求28的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R4和R5共同形成alkydienyl桥键基团。
40.依据权利要求28的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5和R6共同形成alkydienyl桥键基团。
41.依据权利要求28的方法，其中A为
X1和X2每一个为C，X3为N，所有的虚线为双键，R2和R5各自为烃基并且R4不存在。
42.依据权利要求28的方法，其中A为
X1和X3每一个为C，X2为N，所有的虚线为双键，R3为烃基并且R6不存在。
43.依据权利要求28的方法，其中A为
X4为C，X5选自O、S和N，所有的虚线为双键，R2为烃基并且R5不存在。
44.依据权利要求28的方法，其中A为
X4为C，X5选自O、S和N，所有的虚线为双键，R2为烃基且R4不存在。
45.抑制细胞有丝分裂的方法，所述方法包括以抑制细胞有丝分裂的有效量使细胞与式I化合物接触
其中A为芳香部分选自
其中X1、X2和X3各自选自C或N；X4和X5各自选自C、N、O和S，其中X4和X5至少有一个为N、O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、卤、氨基、烃基氨基、二烃基氨基或硝基，或两个相邻的R基团可共同形成选自alkydienyl、亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基亚氨基和亚烃基二亚氨基的桥键基团；和虚线表明该键可为双键或单键；附加条件为当X1、X2、X3、X4或X5任一为C时；连接向那里的虚线为双键；当X1、X2或X3任一为N时，连接向那里的虚线为双键且连接在那个位置的R基团不存在；不论X4还是X5为N时，连接向那里的虚线可为单键或双键，并且当虚线为双键时连接在那个位置的R基团不存在；和不论X4还是X5为O或S时，连接向那里的虚线为单键且连接在那个位置的R基团不存在。
46.依据权利要求45的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R4为烃氧基。
47.依据权利要求45的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5为烃氧基。
48.依据权利要求45的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R6为烃氧基。
49.依据权利要求45的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R6为卤。
50.依据权利要求45的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5为卤。
51.依据权利要求45的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5为烃基。
52.依据权利要求45的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R1、R2、R3和R4至少有一个为烃基。
53.依据权利要求45的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R4和R5共同形成alkydienyl桥键基团。
54.依据权利要求45的方法，其中A为
X1、X2和X3每一个为C，所有的虚线为双键并且R5和R6共同形成alkydieny桥键基团。
55.依据权利要求45的方法，其中A为
X1和X2每一个为C，X3为N，所有的虚线为双键，R2和R5每一个为烃基并且R4不存在。
56.依据权利要求45的方法，其中A为
X1和X3每一个为C，X2为N，所有的虚线为双键，R3为烃基并且R6不存在。
57.依据权利要求45的方法，其中A为
X4为C，X5选自O、S和N，所有的虚线为双键，R2为烃基并且R5不存在。
58.依据权利要求45的方法，其中A为
X4为C，X5为选自O、S和N，所有的虚线为双键，R2为烃基且R4不存在。
全文摘要
本发明提供式(Ⅰ)化合物,其中A和R
文档编号A61P17/06GK1259947SQ98804793
公开日2000年7月12日 申请日期1998年3月5日 优先权日1997年3月7日
发明者K·H·李, K·陈, S·C·适 申请人:北卡罗来纳-查佩尔山大学