专利名称：腈转化为脒的有效方法
技术领域：
本发明一般性涉及在生产用作血小板糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体络合物的拮抗剂的化合物中氰基转化为脒类的方法。这些化合物可以被用作血栓溶解剂抑制血小板聚集和/或用于治疗血栓栓塞疾病。
背景已经有几种氰基转化为脒基的方法(S.Patai.Z.Rappoport，The Chemistry of Amidines and Imidates，1991，John Wiley & SonsLtd.)。最普遍使用的脒类的制备方法是Pinner合成(R.Roger，D.G.Neilson，《化学综述》(Chem.Rev.)1961，61，179-211)，该方法通过亚氨酸酯(imidate)中间体进行两步。
Abood等人在U.S.专利5,484,946中讨论了通过偕胺肟中间体从腈基团形成脒部分的方法。Jendrall等人在《四面体》(Tetraheron)，1995，51，12047-12068中使用相似方法将氰基转化为脒鎓(amidinium)功能基。Eloy和Leners在《化学综述》(Chem.Rev.)1962，62，155-183中综述了从腈类制备偕胺肟的方法。Chio和Shine在《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)，1989，26，125-128中报道了这些偕胺肟可以被转化为1，2，4-噁二唑衍生物。Judkins等人在《合成通讯》(Synthetic Commun.)，1996，26，4351中描述了在乙酰化或酰化条件下从腈开始通过偕胺肟中间体形成脒部分的方法。
但是，这些文献没有公开介于偕胺肟和异噁唑啉之间的任何区域选择性。事实上，Mueller等人在Angew.Chem.，1994，106，1305-1308中报道用10％Pd/C氢化将减少异噁唑啉环系。同样没有通过1，2，4-噁二唑部分将氰基转化为脒功能基的先例，因此并不想直接通过催化氢化将1，2，4-噁二唑转化为脒。
通式(I)化合物是血小板糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体络合物的拮抗剂，目前其正在被评价作为血栓溶解剂用于抑制血小板聚集，和用于治疗血栓栓塞疾病。因此，需要大量这种药物用于支持药物开发研究。
通式(I)化合物的制备已经被公开在U.S.专利5,446,056，PCT国际公布WO 95/14683，PCT国际公布WO 96/38426中，未决且共同拥有U.S.申请08/700,906及《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，Xue等人，1997，40，2064-2084中。由Zhang等人在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，1996，37，4455-4458和《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1997，62，2466-2470中已经公开了(X)的制备，其中描述了用Pinner反应从腈形成脒的方法。尽管该方法已经能够以多公斤规模生产式(X)化合物，但是以商业规模利用Pinner反应具有几个缺点。Pinner方法涉及使用对环境不利的过量的氯化氢气体，并且除去在Pinner方法过程中产生的无机盐需要多方面的纯化方法。因此，需要开发一种有效安全大规模生产式(I)化合物的方法。
发明概述本发明一般性涉及在生产用作血小板糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体络合物的拮抗剂的化合物中氰基转化为脒类的方法。这些化合物可以被用作血栓溶解剂抑制血小板聚集和/或用于治疗血栓栓塞疾病。
本发明提供制备式(I)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的方法
其中R1选自H或NHR1a；R1a选自-C(＝O)-O-R1b，-C(＝O)-R1b，-C(＝O)N(R1b)2，-C(＝O)NHSO2R1b，-C(＝O)NHC(＝O)R1b，-C(＝O)NHC(＝O)OR1b，-C(＝O)NHSO2NHR1b，-C(＝S)-NH-R1b，-NH-C(＝O)-O-R1b，-NH-C(＝O)R1b，-NH-C(＝)-NH-R1b，-SO2-O-R1b，
-SO2-R1b，-SO2-N(R1b)2，-SO2-NHC(＝O)OR1b，-P(＝S)(OR1b)2，-P(＝O)(OR1b)2，-P(＝S)(R1b)2，-P(＝O)(R1b)2，和
R1b选自被0-2个R1c取代的C1-C8烷基，被0-2个R1c取代的C2-C8烯基，被0-2个R1c取代的C2-C8炔基，被0-2个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-4个R1c取代的芳基，被0-4个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S，和N的杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S，和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c是H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，芳基，其被0-2个R3a取代，R3a选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，NO2，和NR3bR3c；R3b和R3c各自分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，及杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个R3d取代；R3d选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，和NO2；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基，C7-C11芳基烷氧基，C3-C10烷基羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰基烷氧基，C5-C10环烷基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰基烷氧基，C8-C11芳氧羰基烷氧基，C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基，C8-C12芳基羰氧基烷氧基，C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基，5-(C5-C10烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-；R5a选自H，C1-C4烷基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C2-C10烷氧羰基，和C3-C6烯基；R6选自H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF3，C1-C8烷基，C1-C8全氟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C7-C10芳基烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-5个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dRR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基和C2-C5烷氧羰基；R6d和R6e分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，芳基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，或杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3和NO2的取代基所取代，n是0-4；及a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代；所述方法包括以下一个或多个步骤步骤(1)式(II)化合物与羟胺的盐在适当的碱存在下反应形成式(III)化合物；步骤(2)式(III)化合物与式R6CO-O-COR6或R6COX(其中X是氟，溴，氯或咪唑)的酰化试剂在适当的溶剂中反应形成式(IV)化合物或其盐；及步骤(3)使(IV)化合物与氢在适当的压力下及在氢化催化剂存在下反应形成式(I)化合物或其可药用盐形式。
发明详述在第一个实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物或其可药用盐形式的方法
其中R1选自H或NHR1a；R1a选自-C(＝O)-O-R1b，-C(＝O)-R1b，-C(＝O)N(R1b)2，-C(＝O)NHSO2R1b，-C(＝O)NHC(＝O)R1b，-C(＝O)NHC(＝O)OR1b，-C(＝O)NHSO2NHR1b，-C(＝S)-NH-R1b，-NH-C(＝O)-O-R1b，-NH-C(＝O)R1b，-NH-C(＝)-NH-R1b，-SO2-O-R1b，-SO2-R1b，-SO2-N(R1b)2，-SO2-NHC(＝O)OR1b，-P(＝S)(OR1b)2，-P(＝O)(OR1b)2，
-P(＝S)(R1b)2，-P(＝O)(R1b)2，和
R1b选自被0-2个R1c取代的C1-C8烷基，被0-2个R1c取代的C2-C8烯基，被0-2个R1c取代的C2-C8炔基，被0-2个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-4个R1c取代的芳基，被0-4个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S，和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S，和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c是H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，芳基，其被0-2个R3a取代，R3a选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，NO2，和NR3bR3c；R3b和R3c各自分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，及杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个R3d取代；R3d选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，和NO2；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基，C7-C11芳基烷氧基，C3-C10烷基羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰基烷氧基，C5-C10环烷基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰基烷氧基，C8-C11芳氧羰基烷氧基，C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基，C8-C12芳基羰氧基烷氧基，C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基，5-(C5-C10烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-；R5a选自H，C1-C4烷基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C2-C10烷氧羰基，和C3-C6烯基；n是0-4；a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代；所述方法包括式(IV)化合物
其中R6选自H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF3，C1-C8烷基，C1-C8全氟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C7-C10芳基烷氧基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-5个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基和C2-C5烷氧羰基；R6d和R6e分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，芳基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，或杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3和NO2的取代基所取代，与氢在适当压力下和氢化催化剂的存在下反应形成式(I)化合物或其可药用盐形式。
在一个优选的实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物的方法，其中所述适当压力高至100psi，并且所述氢化催化剂选自钯-碳，氢氧化钯-碳、钯-碳酸钙与铂-碳。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物的方法，其中R1选自H或NHR1a；R1a是-C(＝O)-O-R1b或-SO2-R1b；R1b选自被0-1个R1c取代的C1-C8烷基，被0-1个R1c取代的C2-C8烯基，被0-1个R1c取代的C2-C8炔基，被0-1个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-3个R1c取代的芳基，被0-3个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S，和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S，和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c是H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H或C1-C6烷基；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基；R6选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C1-C8全氟烷基，C7-C10芳基烷氧基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-2个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；及R6d和R6e分别选自H或C1-C10烷基；n是1；a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代。
在一个进一步更优选的实施方案中，本发明提供制备式(I-a)化合物或其可药用盐形式的方法
其中R1a是-C(＝O)OCH2(CH2)2CH3或3，5-二甲基噁唑-4-基-磺酰基；包括式(IV-a)化合物
其中R6是H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，C7-C8芳基烷氧基，C1-C5烷氧基，芳氧基或芳基；与氢在约20至约50psi的适当压力下及重量约为化合物(IV)的1％至10％的钯-碳存在下反应形成式(I)化合物或其可药用盐形式。
在第二个实施方案中，本发明提供制备式(IV)化合物或其盐的方法包括式(III)化合物
与式R6CO-O-COR6或R6COX的酰化剂(其中X是氟，溴，氯或咪唑)在适当溶剂中反应形成式(IV)化合物或其盐。
在优选的第二个实施方案中，本发明提供制备式(IV)化合物的方法，其中X是氯；R1是NHR1a；R1a是-C(＝O)OCH2(CH2)2CH3或3，5-二甲基噁唑-4-基-磺酰基；R2是H；R3和R4是H；R5是甲基；R6是CH3；n是1；a是单键；及所述适当溶剂是乙酸。
在第三个实施方案中，本发明提供制备式(III)化合物的方法，包括式(II)化合物
与羟胺的盐在适当的碱的存在下反应形成式(III)化合物。
在优选的第三个实施方案中，本发明提供制备式(III)化合物的方法，其中所述羟胺的盐是羟胺盐酸盐和羟胺硫酸盐。
在更优选的第三个实施方案中，本发明提供制备式(III)化合物的方法，其中X是氯；R1是NHR1a；R1a是-C(＝O)OCH2(CH2)2CH3或3，5-二甲基噁唑-4-基-磺酰基；R2是H；R3和R4是H；R5是甲基；R6是选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷基，C7-C8芳基烷氧基，C1-C5烷氧基，芳氧基和芳基；n是1；a是单键；及所述适当羟胺的盐是羟胺盐酸盐和羟胺硫酸盐；及适当碱选自三乙胺，二异丙基乙胺和4-甲基吗啉。
在第四个实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物或其可药用盐形式的方法
所述方法包括(a)将式(IV)化合物
其中R1选自H或NHR1a；R1a选自-C(＝O)-O-R1b，-C(＝O)-R1b，-C(＝O)N(R1b)2，-C(＝O)NHSO2R1b，-C(＝O)NHC(＝O)R1b，-C(＝O)NHC(＝O)OR1b，-C(＝O)NHSO2NHR1b，-C(＝S)-NH-R1b，-NH-C(＝O)-O-R1b，-NH-C(＝O)R1b，-NH-C(＝)-NH-R1b，-SO2-O-R1b，-SO2-R1b，-SO2-N(R1b)2，-SO2-NHC(＝O)OR1b，-P(＝S)(OR1b)2，-P(＝O)(OR1b)2，-P(＝S)(R1b)2，-P(＝O)(R1b)2，如
R1b选自被0-2个R1c取代的C1-C8烷基，被0-2个R1c取代的C2-C8烯基，被0-2个R1c取代的C2-C8炔基，被0-2个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-4个R1c取代的芳基，被0-4个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S，和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S，和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c是H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，芳基，其被0-2个R3a取代，R3a选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，NO2，和NR3bR3c；R3b和R3c各自分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，及杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个R3d取代；R3d选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，和NO2；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基，C7-C11芳基烷氧基，C3-C10烷基羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰基烷氧基，C5-C10环烷基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰基烷氧基，C8-C11芳氧羰基烷氧基，C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基，C8-C12芳基羰氧基烷氧基，C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基，5-(C5-C10烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-；R5a选自H，C1-C4烷基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C2-C10烷氧羰基，和C3-C6烯基；R6选自H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF3，C1-C8烷基，C1-C8全氟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C7-C10芳基烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-5个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；
R6d和R6e分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，芳基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，或杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3和NO2的取代基所取代，n是0-4；及a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代；加热足够时间以达到足够温度形成式(V)化合物
和(b)所述式(V)化合物与氢在适当的压力下及氢化催化剂的存在下反应形成式(I)化合物或其盐。
在优选的第四个实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物的方法，其中所述适当的压力高至100psi；所述氢化催化剂选自钯-碳，氢氧化钯-碳，钯-碳酸钙和铂-碳；所述足够温度约为30℃至120℃；所述足够时间约为10分钟至24小时；其中负载在碳上的催化剂量约为1％至10％重量；及其中催化催化剂的用量约为化合物(IV)重量的1％至30％。
在更优选的第四个实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物的方法，其中R1是NHR1a；R1a是-C(＝O)OCH2(CH2)2CH3或3，5-二甲基噁唑-4-基-磺酰基；R2是H；
R3和R4是H；R5是甲基；R6是选自H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，C7-C8芳基烷氧基，芳氧基，C1-C5烷氧基和芳基；n是1；及a是单键；所述适当的压力约为20至50psi；所述足够温度约为50℃至120℃；所述足够时间约为10分钟至3小时；所述氢化催化剂选自钯-碳；其中负载在碳上的催化剂量约为3％至5％重量；及其中钯-碳催化剂的用量约为化合物(IV)重量的3％至7％。
在第五个实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物或其可药用盐形式的方法
其中R1选自H或NHR1a；R1a选自-C(＝O)-O-R1b，-C(＝O)-R1b，-C(＝O)N(R1b)2，-C(＝O)NHSO2R1b，-C(＝O)NHC(＝O)R1b，-C(＝O)NHC(＝O)OR1b，-C(＝O)NHSO2NHR1b，-C(＝S)-NH-R1b，-NH-C(＝O)-O-R1b，-NH-C(＝O)R1b，
-NH-C(＝)-NH-R1b，-SO2-O-R1b，-SO2-R1b，-SO2-N(R1b)2，-SO2-NHC(＝O)OR1b，-P(＝S)(OR1b)2，-P(＝O)(OR1b)2，-P(＝S)(R1b)2，-P(＝O)(R1b)2，和
R1b选自被0-2个R1c取代的C1-C8烷基，被0-2个R1c取代的C2-C8烯基，被0-2个R1c取代的C2-C8炔基，被0-2个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-4个R1c取代的芳基，被0-4个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S，和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S，和N杂原子5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c是H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，芳基，其被0-2个R3a取代，R3a选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，NO2，和NR3bR3c；R3b和R3c各自分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，及杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个R3d取代；R3d选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，和NO2；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基，C7-C11芳基烷氧基，C3-C10烷基羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰基烷氧基，C5-C10环烷基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰基烷氧基，C8-C11芳氧羰基烷氧基，C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基，C8-C12芳基羰氧基烷氧基，C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基，5-(C5-C10烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-；R5a选自H，C1-C4烷基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C2-C10烷氧羰基，和C3-C6烯基；n是0-4；及a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代；该方法包括式(VI)化合物
其中Z选自R6SO2-或(R7)3Si-；R6选自H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF3，C1-C8烷基，C1-C8全氟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C7-C10芳基烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-5个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R6d和R6e分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，芳基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，或杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3和NO2的取代基所取代，R7选自C1-C10烷基或被0-3个R7a取代的芳基；及R7a是C1-C10烷基；与氢在适当压力下在氢化催化剂的存在下反应形成式(I)化合物或其可药用盐形式。
在第六个实施方案中，本发明提供制备式(VI)化合物的方法
包括式(III)化合物
与式Z-X试剂反应，其中X是氟，溴或氯；Z是R6SO2-或(R7)3Si-；R7选自C1-C10烷基或被0-3个R7a取代的芳基；及R7a是C1-C10烷基；在适当的酸清除剂的存在下及适当的溶剂中反应形成式(IV)化合物或其盐。
在第七个实施方案中，本发明提供式(III-i)化合物或其盐。
在第八个实施方案中，本发明提供式(IV-i)化合物或其盐。
在第九个实施方案中，本发明提供式(V-i)化合物或其盐。
这里要求保护的合成方法的反应在容易被有机合成领域技术人员选择的适当溶剂中进行，所述溶剂一般是基本上不与起始原料(反应物)、中间体或产物在反应进行的温度下，即溶剂冷冻温度至溶剂沸点范围内反应。所给反应可以在一种溶剂中或多于一种溶剂的混合物中进行。可以依据的具体的反应步骤，用于具体反应选择适当的溶剂。
适当的卤代溶剂包括四氯化碳，溴二氯甲烷，二溴氯甲烷，溴仿，氯仿，溴氯甲烷，二溴甲烷，丁基氯，二氯甲烷，四氯乙烯，三氯乙烯，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，1，1-二氯乙烷，2-氯丙烷，六氟苯，1，2，4-三氯苯，邻-二氯苯，氯苯，氟苯，氟三氯甲烷，氯三氟甲烷，溴三氟甲烷，四氟化碳，二氯氟甲烷，氯二氟甲烷，三氟甲烷，1，2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。
适当的醚溶剂包括二甲氧基甲烷，四氢呋喃，1，3-二噁烷，1，4-二噁烷，呋喃，二乙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，三甘醇二甲醚，茴香醚，或叔丁基甲基醚。
适当的质子溶剂可以包括(仅为实例并非限制)水，甲醇，乙醇，2-硝基乙醇，2-氟乙醇，2，2，2-三氟乙醇，乙二醇，1-丙醇，2-丙醇，2-甲氧基乙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔丁醇，2-乙氧基乙醇，二甘醇，1-，2-，或3-戊醇，新戊醇，叔戊醇，二甘醇单甲基醚，二甘醇单乙基醚，环己醇，苄醇，或甘油。
适当的惰性溶剂可以包括(仅为实例并非限制)四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAC)，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，甲酰胺，N-甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，乙腈，二甲亚砜，丙腈，甲酸乙酯，乙酸甲酯，六氯丙酮，丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，环丁砜，N，N-二甲基丙酰胺，四甲基脲，硝基甲烷，硝基苯，或六甲基磷酰胺。
适当的烃溶剂包括苯，环己烷，戊烷，，己烷，甲苯，环庚烷，甲基环己烷，庚烷，乙基苯，间-，邻-，或对-二甲苯，辛烷，1，2-二氢化茚，壬烷，或萘。
适当的羧酸溶剂包括乙酸，三氟乙酸，乙醇酸，丙酸，丙炔酸，丁酸，2-丁炔酸，乙烯基乙酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸，壬酸，和癸酸。
适当的压力范围为大气压至实验室中或工厂可以获得的任何压力。
适当的氢化催化剂是有利于氢至N-酰化的羟胺的N-O键上传递的催化剂。作为实例这种催化剂可以是但不限于钯-碳，氢氧化钯-碳，用铅中毒的钯-碳酸钙，和铂-碳。
这里所用适当的酸清除剂包括在酰化、磺化或硅烷化(silation)反应期间能够从羟基脒接受质子而没有与羟基脒的氧反应的试剂进行反应的那些化合物。实例包括但不限于叔碱如N，N-二异丙基乙胺，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5-卢剔啶，三乙胺，2-，3-，或4-甲基吡啶，吡咯，吡咯烷，N-甲基吗啉，吡啶和嘧啶。
这里所用适当的碱包括在反应溶剂中可溶并且能够游离羟胺的那些。实例包括但不限于氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，咪唑，乙二胺，N，N-二异丙基乙胺，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5-卢剔啶，三乙胺，2-，3-，或4-甲基吡啶，吡咯，吡咯烷，N-甲基吗啉，吡啶，嘧啶或哌啶。
这里所用酰化试剂指酰卤或酸酐，当其与羟基脒反应时导致羟基脒的O-酰化。这种酰化试剂作为实例(但不限于)是在说明书中如上定义通式R6COX或R6CO-O-COR6。作为进一步的实例但不限于其中X是氟，氯，溴或咪唑，R6是H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF3，甲基，乙基，丙基，丁基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，环丙基，苯基，苄基，C7-C10芳基烷氧基，C1-C10烷氧基或芳氧基。
这里所用试剂指式Z-X化合物，当其与羟基脒反应时导致Z基团取代了羟基脒的氧。作为进一步的实例但不限于其中X是氟，氯，溴或咪唑，Z是R6SO2-或(R7)3Si-，R6是H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF3，甲基，乙基，丙基，丁基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，环丙基，苯基，苄基，C7-C10芳基烷氧基或芳氧基，R7分别选自C1-C10烷基或芳基，其被0-3个R7a取代，和R7a是C1-C10烷基。
这里所述化合物可以具有不对称中心。除非另有说明，所有手性非对映异构体和外消旋形式均包括在本发明中。烯烃的许多几何异构体，C＝N双键等也可以在这里所述的化合物中存在，并且这些稳定的异构体将构成本发明。应当理解含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以旋光活性或外消旋形式被分离。从旋光活性起始原料如何制备旋光活性物质的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋形式或者通过合成。这里将包括所有手性非对映异构体、外消旋形式和所有几何异构体形式的结构。
当任何变量(例如但不限于R1b，R1c，R3a，R3b，R3c，R6c等)在构成物或任何结构式中出现不止一次时，在每次出现时其定义对于每个其它出现时的定义是独立的。因此，例如如果基团为被0-2个R3a取代时，所述基团可任选地被多至2个R3a取代并且R3a在每次出现时独立地选自R3a可能的定义范围。
取代基和/或变量的结合仅在这种结合导致稳定的化合物的情况下是允许的。这里稳定的化合物或稳定的结构意指足以从反应混合物中以有用的纯度被继续分离、并且被制成有效的治疗剂的化合物。
这里所用术语“取代的”指在指定原子上的任何一个或多个氢被选自所述基团替代，条件是不超过指定原子的正常价，并且取代产生稳定的化合物。
这里所用术语“烷基”将包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪烃基；例如C1-C4烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基；例如C1-C10烷基包括C1-C4烷基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基及其异构体。
这里所用任何碳数范围如“Cx-Cy”意指最小碳数“x”及最大碳数“y”代表在其涉及的取代基中的碳原子的总数。例如“C3-C10烷基羰氧基烷氧基”可能包括一个碳的“烷基”，一个碳的“羰氧基”及一个碳的“烷氧基”从而得到总数3个碳，或者每个烷基不超过总数10个碳的更大的碳原子数。
“烯基”将包括直链或支链构型的烃链并且在任何稳定的碳链点存在一个或多个不饱和碳-碳键，如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1，3-丁二烯基等。“炔基”将包括直链或支链构型的烃链并且在任何稳定的碳链点存在一个或多个不饱和碳-碳三键，如乙炔基，丙炔基，丁炔基等。“芳基”意指苯基或萘基。术语“芳烷基”代表通过烷基桥连接的芳基；例如芳基(C1-C2烷基)意指苄基，苯乙基等。
这里所用“环烷基”将包括饱和环状基团，包括单-、双-、或多-环系，如环丙基，环丁基，环戊基，环已基，环庚基，环辛基和金刚烷基。
这里所用“烷氧基”或“烷基氧基”代表通过氧桥连接碳原子的指定碳数的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。术语“芳氧基”意指通过氧桥连接的苯基或萘基。
这里所用“羰基”指碳双键连接氧并且另外通过单键被两个基团取代；“羰氧基”指碳双键连接氧并且另外通过单键与两个基团连接，其中之一是氧。这里所用“磺酰基”意指硫通过双键与两个氧连接并且通过单键连接另外两个基团。这里所用“羟基”指由一个氧和通过氧连接另外基团的氢组成。
这里所用“卤”或“卤素”指氟，氯，溴和碘。
这里所用术语“杂环”或“杂环的”意指稳定的5-至10-员单环或双环或者5-至10-员双环杂环，其可以是饱和的，部分未饱和的，或芳香的，并且其由碳原子和1-3个独立地选自N，O或S杂原子并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，及氮可以任选地被四取代，并且包括其中任何上述杂环与苯环稠合的双环。杂环可以与产生稳定结构的侧基连接在任何杂原子或碳原子上。
这里所述杂环可以在碳或氮原子上被取代，条件是所得化合物是稳定的。这种杂环的实例包括，但不限于吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻唑基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基或八氢异喹啉基，吖辛因基，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻蒽基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，不吨基，苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，酞嗪基，二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，邻二氮杂萘基，喋啶基，4aH-咔唑，咔唑，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，啡咯啉基，吩嗪基，吩吡嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基或噁唑烷基。同样包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
这里所用术语“杂芳基”指芳香杂环基。这种杂芳基优选5-6员单环基或8-10员稠合双环基。这种杂芳基的实例包括但不限于吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻唑基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，喹啉基，或异喹啉基。
这里所用“可药用盐”指所公开的化合物的衍生物，其中中间体或最终化合物通过中间体或最终化合物的酸或碱盐被修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺类的无机酸或有机酸盐；酸性基团如羧酸的碱或有机盐等。
中间体或最终化合物的可药用盐包括从无毒无机酸或有机酸得到的常规无毒盐或季铵盐。例如这种常规无毒盐包括从无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磺酸，磷酸，硝酸等衍生的盐；和从有机酸如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，扑酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水扬酸，磺胺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸等制备的盐。
可药用盐一般通过游离碱或酸与化学计量的或过量的所需成盐无机酸或有机酸或碱在适当溶剂或多种溶剂混合物中反应制备。
中间体或最终化合物的可药用酸盐通过与适当量的碱如碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠，钾，锂，钙，或镁，或有机碱如胺，例如二苄基乙二胺，三甲胺，哌啶，吡咯烷，苄胺等，或季铵氢氧化物如四甲基氢氧化铵等结合制备。
如上所述，本发明化合物的可药用盐可以分别通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中，或两者的混合物中反应制备；一般非水介质如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或乙腈是优选的。所列适当盐在Remington’s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p1418中可以找到，其中所公开的内容在此引作参考。本发明预期至少在数克规模、千克规模、数千克规模或工业规模可以实施。这里所用数克规模优选其中至少一种起始原料以10克或更多，更优选至少50克或更多，甚至优选至少100克或更多存在的规模。这里所用数千克规模意指其中至少一种所用起始原料多于1千克的规模。这里所用工业规模意指不是实验室规模并且足以提供产品能够用于临床试验或分配给消费者的规模。
通过非限定性实例及参考流程1可以进一步理解本发明方法。流程1详细说明了合成式(I)化合物的一般合成方法。化合物(II)可以通过在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1997，62，2466-2470和《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，1996，37，4455-4458中所述方法制备。本领域技术人员应当理解在酰化步骤中所用酸酐或酰氯可以通过如《高等有机化学》(Advance OrganicChemistry)，March，第4版，John Wiley and Sons，Inc.，1992，p401-402和p437-438中所述方法进行羧酸衍生物的转化制备。
流程1
在步骤1中，将每千克式(II)化合物溶解在约10升适当的溶剂中。加入适当的羟胺的盐。可以使用多种溶剂如卤代、极性、惰性、烃，或醚类，优选极性溶剂如甲醇，乙醇，和异丙醇，最优选甲醇。适当的羟胺的盐包括磷酸盐，硫酸盐，硝酸盐和盐酸盐；最优选的盐是羟胺盐酸盐。羟胺盐是具有约1.0至约2.0当量的适当碱的游离碱。优选的碱类包括叔胺；最优选三乙胺。然后可以加热反应混合物足够时间以形成式(III)化合物。作为一般性指导，化合物(II)可以与游离碱羟胺在约40℃至约65℃反应约1至约5小时产生化合物(III)。优选温度约为55℃至约65℃。优选反应时间约为2至约4小时。在反应期间产物以白色固体沉淀。然后过滤固体并用溶剂洗涤滤饼，溶剂的选择对于本领域技术人员容易理解。干燥产物得到纯化合物(III)。
在步骤2中，在容器中装入化合物(III)。将固体溶解在适当的溶剂中接着通过将适当的酰化试剂溶解在反应所用的溶剂中使第二种溶液慢慢装入容器中。优选酰化试剂的加入在约15分钟至约1小时内完成。当可能使用多种反应溶剂如卤代、惰性、烃、醚或有机酸时，优选溶剂是乙酸，三氟乙酸，吡啶，氯仿，二氯甲烷，二氯苯，乙腈，和四氢呋喃。最优选的是所用酰化试剂的结构衍生物的羧酸。作为一般实例，乙酸优选被作为乙酸酐被用于酰化试剂时的溶剂，而三氟乙酸将优选被作为三氟乙酸酐被用于酰化试剂时的溶剂。某些溶剂如惰性、醚、卤代和烃溶剂可需要加入酸清除剂。优选的酸清除剂包括叔碱如三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉和吡啶。最优选三乙胺。能够与酰化试剂反应的溶剂如醇类，水等不是优选的，这对于本领域技术人员是容易理解的。优选的酰化试剂是酸酐。最优选乙酸酐。而且可以颇策略地选择酰化试剂(和优选溶剂)以形成所需反应产物的盐。作为一般实例，如果需要产物的乙酸盐，则选择乙酸酐作为酰化试剂。针对酰化试剂和溶剂的选择容易被本领域技术人员理解。
加入酰化试剂后，可以通过在等分反应溶液上进行的HPLC分析检测反应进程。当化合物(III)完全消耗时认为酰化反应完成。典型的反应时间约为5分钟至24小时。优选的反应时间约为5分钟至3小时。通过蒸馏溶剂和加入适当惰性溶剂沉淀产物可以分离产物。优选的惰性溶剂是醚类。沉淀的溶剂和分离方法的选择容易被本领域技术人员理解。优选不分离产物继续进行下一步。
步骤3包括O-取代的羟基脒的氢化。该反应可以在不分离化合物(IV)的情况下，通过加入适当的氢化催化剂的溶剂(在上步使用的)浆状物进行。如果化合物(IV)被分离，氢化可以在极性、惰性、烃，醚或有机酸溶剂中进行。优选的溶剂是甲醇，乙醇，2-丙醇，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，茴香醚，乙酸和三氟乙酸。最优选甲醇和乙酸的混合物。可以使用许多氢化催化剂，钯-碳是最优选的。负载在碳上催化剂的量约为0.5％至30％。优选在碳上催化剂的量约为1％至10％。最优选约为3％至5％。对于每克起始原料催化剂和碳的总重量优选约为1％至10％。最优选约为3％至7％。催化剂和碳的总重量以O-酰化羟基脒的重量为基准。然后反应溶液经过适当压力的氢气氛。优选压力范围约为1psi至100psi。最优选20psi至50psi。氢化反应时间取决于累积因素，包括存在催化剂的量、反应温度和氢气压力。作为一般实例，含有10.0千克化合物(III)的乙酰化反应需要使用0.5千克3％钯-碳，在5psi氢气压力和室温下达到完全反应约5小时。改变这些反应条件之一将影响反应时间，这对于本领域技术人员是容易理解的。
可以通过在等分反应混合物上进行的HPLC分析检测反应的完成。当化合物(IV)已经被完全消耗时被认为反应完成。当判断反应完成后，滤出催化剂并用反应溶剂洗涤。浓缩滤液，并通过加入适当的惰性溶剂使产物沉淀。最优选的沉淀溶剂是丙酮。沉淀溶剂和分离方法的选择容易被本领域技术人员理解。然后过滤产物并干燥得到纯化合物(I)。
在步骤4中，加热所得步骤2的反应溶液形成化合物(V)。加热范围约为30℃至溶剂的回流温度。优选温度范围约为30℃至120℃。优选环化溶剂是乙酸，三氟乙酸，吡啶，氯仿，二氯甲烷，二氯苯，乙腈和四氢呋喃。最优选的环化溶剂是乙酸。由于沸点的限制，优选的回流时间是溶剂依赖性的。作为一般实例，使用乙酸作为溶剂需要加热时间为3小时。通过蒸馏除去溶剂接着干燥固体可以分离产物。化合物(V)优选不被分离进行下一步。
在步骤4中，在步骤3的相同条件下氢化化合物(V)得到化合物(I)。本发明可以进一步通过参考流程2举例说明，但并非限制。
流程2
下列实施例用于说明本发明。这些实施例是对本发明的举例说明并不构成对本发明范围的限制。
实施例1(R)-甲基-3-[[[3-[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸化合物(III-i)在100伽不锈钢反应器中装入甲醇(87kg)，化合物(II-i)(11kg)，羟胺盐酸盐(3.6kg)和三乙胺(5.2kg)。将反应混合物加热至60℃3小时并且在反应期间沉淀大量固体。冷却至0-5℃后，用Nutsche过滤器过滤固体并用甲醇和水的混合物(从20kg甲醇和25g水制备)洗涤滤饼。干燥滤饼后得到产物(11.8kg)。
实施例2(R)-甲基-3-[[[3-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸单乙酸酯化合物(I-i)在50伽不锈钢反应器中装入乙酸(63kg)和(R)-甲基-3-[[[3-[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-N-(丁氧基-羰基)-L-丙氨酸(第一批10.0kg；第二批10.0kg)。将乙酸酐(第一批2205g；第二批1983g)的乙酸(21kg)溶液在30分钟内和压力钢瓶中的氮气压力及室温(22℃)下慢慢装入反应器中。然后用附加5.3kg乙酸清洗钢瓶。在22℃搅拌30分钟后或者直到得到澄清溶液，取少量样品进行HPLC分析。通过HPLC测定反应完成后，加入Pd/C(第一批3％Pd/C，0.5kg；第二批5％Pd/C，0.4kg)的乙酸(5L)浆状物并将所得混合物在5psi氢气压力下氢化4-5小时。通过HPLC测定反应完成后，滤出催化剂并用乙酸(21kg)洗涤得到产物的溶液。然后将茴香醚(80kg)加到滤液中并将所得混合物在约70℃和真空(40mmHg或更低)下的100伽反应器中浓缩。停止蒸馏直到蒸馏液为148L或者可以看见成批的固体。冷却反应器至约40℃，在30-90分钟内加入72kg丙酮。将浆状物在室温搅拌1小时及在0-5℃再搅拌1小时。在Rosenmund过滤器/干燥器上收集固体并用10％甲醇的丙酮(从6kg甲醇和57kg丙酮制备)洗涤滤饼。干燥固体滤饼直到LOD＜1％。将乙腈(27kg)和乙酸(18kg)的热混合物(80℃)装入过滤器中以溶解滤饼然后将溶液再转移至100伽的反应器中。用乙酸(0.9kg)和乙腈(1.4kg)的混合物洗涤转移管。将溶液冷却至40-50℃，在10分钟内加入丙酮(65kg)。将所得浆状物在25℃轻轻搅拌1小时然后在0-5℃再搅拌1小时。在Rosenmund过滤器/干燥器上过滤固体并用10％甲醇的丙酮(从5.5kg甲醇和50kg丙酮制备)洗涤滤饼。干燥滤饼直到LOD＜1％后得到产物(第一批6.3kg，第二批6.8kg).将Rosenmund过滤器/干燥器中的两批的残余料溶解在乙腈和乙酸中并合并，将其在Kilo实验室中结晶又得到2.86kg产物。
实施例3(R)-甲基-3-[[[3-[4-(乙酰氧基亚氨基)氨基甲基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸化合物(IV-i)向(R)-甲基-3-[[[3-[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸(11.76g)的乙酸(50mL)悬浮液中滴加乙酸酐(3.6g)。滴加完成后，将反应混合物在室温搅拌15分钟。反应物质变为澄清。慢慢加入乙醚(200mL)并形成稠浆状物。然后将所得混合物再在室温搅拌1.5小时并过滤固体。用乙醚(50mL)洗涤滤饼并干燥得到(R)-甲基-3-[[[3-[4-(乙酰氧基亚氨基)氨基甲基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸(12.3g)。
实施例4(R)-甲基-N-(丁氧羰基)-3-[[[4，5-二氢-3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-L-丙氨酸化合物(V-i)向(R)-甲基-3-[[[3-[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸(1.05g)的乙酸(7mL)悬浮液中滴加乙酸酐(0.35g)。滴加完成后，将反应混合物回流3小时。真空蒸馏溶剂并干燥固体得到(R)-甲基-N-(丁氧羰基)-3-[[[4，5-二氢-3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-L-丙氨酸(1.05g)。
实施例5(R)-甲基-3-[[[3-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸单乙酸酯化合物(I-i)方法B将(R)-甲基-N-(丁氧羰基)-3-[[[4，5-二氢-3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-L-丙氨酸(70mg)和3％Pd/C(30mg)的甲醇(3mL)和乙酸(0.5mL)的混合物在氢气氛下搅拌3小时。滤出催化剂并用甲醇(4mL)洗涤。合并滤液并浓缩洗液至小体积。慢慢加入丙酮(2mL)并且形成浆状物。搅拌30分钟后，过滤固体并用10％甲醇的丙酮(4mL)洗涤滤饼然后干燥得到产物(25mg)。
HPLC条件柱Eclipse XDB-C8 4.6×250mm流动相A0.1％三氟乙酸/0.1％三乙胺的HPLC级水B四氢呋喃(不稳定-适用液相色谱)/0.1％三氟乙酸梯度 t＝0分钟 85％A 15％Bt＝10分钟85％A 15％Bt＝32分钟50％A 50％Bt＝40分钟50％A 50％B流速 1.5mL/分钟注射体积 10微升停止时间 40分钟延迟时间 10分钟炉温 40℃检测器UV(280nm，230nm，260nm)样品制备 在每毫升50％四氢呋喃和49.9％H2O/0.1乙酸中溶解约0.5mg样品(干固体重量)。用Acrodisc 0.45微米Nylon过滤器过滤任何不溶固体。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物或其可药用盐形式的方法
R1选自H或NHR1a；R1a选自-C(＝O)-O-R1b，-C(＝O)-R1b，-C(＝O)N(R1b)2，-C(＝O)NHSO2R1b，-C(＝O)NHC(＝O)R1b，-C(＝O)NHC(＝O)OR1b，-C(＝O)NHSO2NHR1b，-C(＝S)-NH-R1b，-NH-C(＝O)-O-R1b，-NH-C(＝O)R1b，-NH-C(＝)-NH-R1b，-SO2-O-R1b，-SO2-R1b，-SO2-N(R1b)2，-SO2-NHC(＝O)OR1b，-P(＝S)(OR1b)2，-P(＝O)(OR1b)2，-P(＝S)(R1b)2，-P(＝O)(R1b)2，和
R1b选自被0-2个R1c取代的C1-C8烷基，被0-2个R1c取代的C2-C8烯基，被0-2个R1c取代的C2-C8炔基，被0-2个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-4个R1c取代的芳基，被0-4个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c是H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，芳基，其被0-2个R3a取代，R3a选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，NO2，和NR3bR3c；R3b和R3c各自分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，及杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个R3d取代；R3d选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，和NO2；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基，C7-C11芳基烷氧基，C3-C10烷基羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰基烷氧基，C5-C10环烷基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰基烷氧基，C8-C11芳氧羰基烷氧基，C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基，C8-C12芳基羰氧基烷氧基，C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基，5-(C5-C10烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-；R5a选自H，C1-C4烷基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C2-C10烷氧羰基，和C3-C6烯基；n是0-4；及a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代；所述方法包括式(IV)化合物
其中R6选自H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF3，C1-C8烷基，C1-C8全氟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C7-C10芳基烷氧基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-5个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R6d和R6e分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，芳基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，或杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3和NO2的取代基所取代，与氢在适当压力下和在氢化催化剂的存在下反应形成式(I)化合物或其可药用盐形式。
2.权利要求1的方法，其中所述适当压力高至100psi，及所述氢化催化剂选自钯-碳，氢氧化钯-碳，钯-碳酸钙和铂-碳。
3.权利要求1的方法，其中R1选自H或NHR1a；R1a是-C(＝O)-O-R1b或-SO2-R1b；R1b选自被0-1个R1c取代的C1-C8烷基，被0-1个R1c取代的C2-C8烯基，被0-1个R1c取代的C2-C8炔基，被0-1个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-3个R1c取代的芳基，被0-3个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H或C1-C6烷基；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基；R6选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C1-C8全氟烷基，C7-C10芳基烷氧基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-2个R6c取代；R6c选自H，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；及R6d和R6e分别选自H或C1-C10烷基；n是1；a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代。
4.权利要求3的方法，其中所述适当压力高至100psi，及所述氢化催化剂选自钯-碳，氢氧化钯-碳，钯-碳酸钙和铂-碳。
5.权利要求1的方法，其用于制备式(I-a)化合物或其可药用盐形式，
其中R1a是-C(＝O)OCH2(CH2)2CH3或3，5-二甲基噁唑-4-基-磺酰基；包括式(IV-a)化合物
其中R6是H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，C7-C8芳基烷氧基，C1-C5烷氧基，芳氧基或芳基；与氢在约20至约50psi的适当压力下及重量约为化合物(IV)的1％至10％的钯-碳存在下反应形成式(I)化合物或其可药用盐形式。
6.一种制备式(I)化合物或其可药用盐形式的方法
其中R1选自H或NHR1a；R1a选自-C(＝O)-O-R1b，-C(＝O)-R1b，-C(＝O)N(R1b)2，-C(＝O)NHSO2R1b，-C(＝O)NHC(＝O)R1b，-C(＝O)NHC(＝O)OR1b，-C(＝O)NHSO2NHR1b，-C(＝S)-NH-R1b，-NH-C(＝O)-O-R1b，-NH-C(＝O)R1b，-NH-C(＝)-NH-R1b，-SO2-O-R1b，-SO2-R1b，-SO2-N(R1b)2，-SO2-NHC(＝O)OR1b，-P(＝S)(OR1b)2，-P(＝O)(OR1b)2，-P(＝S)(R1b)2，-P(＝O)(R1b)2，和
R1b选自被0-2个R1c取代的C1-C8烷基，被0-2个R1c取代的C2-C8烯基，被0-2个R1c取代的C2-C8炔基，被0-2个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-4个R1c取代的芳基，被0-4个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c是H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，芳基，其被0-2个R3a取代，R3a选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，NO2，和NR3bR3c；R3b和R3c各自分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，及杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个R3d取代；R3d选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，和NO2；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基，C7-C11芳基烷氧基，C3-C10烷基羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰基烷氧基，C5-C10环烷基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰基烷氧基，C8-C11芳氧羰基烷氧基，C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基，C8-C12芳基羰氧基烷氧基，C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基，5-(C5-C10烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-；R5a选自H，C1-C4烷基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C2-C10烷氧羰基，和C3-C6烯基；n是0-4；及a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代；该方法包括式(VI)化合物
其中Z选自R6SO2-或(R7)3Si-；R6选自H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF3，C1-C8烷基，C1-C8全氟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C7-C10芳基烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-5个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R6d和R6e分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，芳基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，或杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3和NO2的取代基所取代，R7选自C1-C10烷基或芳基，其被0-3个R7a取代；及R7a是C1-C10烷基；与氢在适当压力下在氢化催化剂的存在下反应形成式(I)化合物或其可药用盐形式。
7.权利要求6的方法，其中式(VI)化合物或其盐通过下述方法制备
包括式(III)化合物
与式Z-X试剂反应，其中X是氟，溴或氯；Z是R6SO2-或(R7)3Si-；R7选自C1-C10烷基或芳基，其被0-3个R7a取代；及R7a是C1-C10烷基；在适当的酸清除剂的存在下及适当的溶剂中反应形成式(IV)化合物或其盐。
8.权利要求1的方法，其中式(IV)化合物或其盐通过下述方法制备，包括式(III)化合物
与式R6CO-O-COR6或R6COX(其中X是氟，溴，氯或咪唑)在适当溶剂中反应形成式(IV)化合物或其盐。
9.根据权利要求8的方法，其中R1选自H或NHR1a；R1a是-C(＝O)-O-R1b或-SO2-R1b；R1b选自被0-1个R1c取代的C1-C8烷基，被0-1个R1c取代的C2-C8烯基，被0-1个R1c取代的C2-C8炔基，被0-1个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-3个R1c取代的芳基，被0-3个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c是H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H或C1-C6烷基；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基；R6选自H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF2，C1-C8烷基，C1-C8全氟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C7-C10芳基烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-5个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R6d和R6e分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，芳基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，或杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3和NO2的取代基所取代，n是1；a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代；和X是氯。
10.权利要求8的方法，其中X是氯；R6选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C1-C8全氟烷基，C7-C10芳基烷氧基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-2个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；及R6d和R6e分别选自H，C1-C10烷基和芳基。
11.权利要求8的方法，其中X是氯；R1是NHR1a；R1a是-C(＝O)OCH2(CH2)2CH3或3，5-二甲基噁唑-4-基-磺酰基；R2是H；R3和R4是H；R5是甲基；R6是CH3；n是1；a是一个单键；及所述适当的溶剂是乙酸。
12.权利要求8的方法，其中式(III)化合物通过下述方法制备包括式(II)化合物
与羟胺的盐在适当的碱存在下反应形成式(III)化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述羟胺的盐是羟胺盐酸盐。
14.权利要求12的方法，其中X是氯；R1选自H或NHR1a；R1a是-C(＝O)-O-R1b或-SO2-R1b；R1b选自被0-1个R1c取代的C1-C8烷基，被0-1个R1c取代的C2-C8烯基，被0-1个R1c取代的C2-C8炔基，被0-1个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-3个R1c取代的芳基，被0-3个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H或C1-C6烷基；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基；n是1；a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代。
15.权利要求12的方法，其中R1选自H或NHR1a；R1a是-C(＝O)-O-R1b或-SO2-R1b；R1b选自被0-1个R1c取代的C1-C8烷基，被0-1个R1c取代的C2-C8烯基，被0-1个R1c取代的C2-C8炔基，被0-1个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-3个R1c取代的芳基，被0-3个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基；n是1；a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代，及所述羟胺的盐是羟胺盐酸盐或羟胺硫酸盐。
16.权利要求12的方法，其中X是氯；R1是NHR1a；R1a是-C(＝O)OCH2(CH2)2CH3或3，5-二甲基噁唑-4-基-磺酰基；R2是H；R3和R4是H；R5是甲基；R6选自H，C1-C6烷基，C7-C8芳基烷氧基，C1-C5烷氧基，芳氧基和芳基；n是1；a是一个单键；所述羟胺的盐是羟胺盐酸盐；及适当的碱选自三乙胺，二异丙基乙胺和4-甲基-吗啉。
17.一种式(I)化合物或其可药用盐形式的制备方法
所述方法包括(a)将式(IV)化合物
R1选自H或NHR1a；R1a选自-C(＝O)-O-R1b，-C(＝O)-R1b，-C(＝O)N(R1b)2，-C(＝O)NHSO2R1b，-C(＝O)NHC(＝O)R1b，-C(＝O)NHC(＝O)OR1b，-C(＝O)NHSO2NHR1b，-C(＝S)-NH-R1b，-NH-C(＝O)-O-R1b，-NH-C(＝O)R1b，-NH-C(＝)-NH-R1b，-SO2-O-R1b，-SO2-R1b，-SO2-N(R1b)2，-SO2-NHC(＝O)OR1b，-P(＝S)(OR1b)2，-P(＝O)(OR1b)2，-P(＝S)(R1b)2，-P(＝O)(R1b)2，和
R1b选自被0-2个R1c取代的C1-C8烷基，被0-2个R1c取代的C2-C8烯基，被0-2个R1c取代的C2-C8炔基，被0-2个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-4个R1c取代的芳基，被0-4个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c是H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，芳基，其被0-2个R3a取代，R3a选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，NO2，和NR3bR3c；R3b和R3c各自分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，及杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个R3d取代；R3d选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，和NO2；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基，C7-C11芳基烷氧基，C3-C10烷基羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰基烷氧基，C5-C10环烷基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰基烷氧基，C8-C11芳氧羰基烷氧基，C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基，C8-C12芳基羰氧基烷氧基，C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基，5-(C5-C10烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-；R5a选自H，C1-C4烷基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C2-C10烷氧羰基，和C3-C6烯基；R6选自H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF3，C1-C8烷基，C1-C8全氟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C7-C10芳基烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-5个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R6d和R6e分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，芳基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，或杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3和NO2的取代基所取代，n是0-4；及a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代；加热足够时间和足够温度形成式(V)化合物
和(b)所述式(V)化合物与氢在适当的压力下及在氢化催化剂的存在下反应形成式(I)化合物或其盐。
18.权利要求17的方法，其中所述适当的压力高至100psi；所述氢化催化剂选自钯-碳，氢氧化钯-碳，钯-碳酸钙和铂-碳；所述足够温度约为30℃至120℃；所述足够时间约为10分钟至24小时；其中负载在炭上的催化剂的量约为1％至10％重量；和其中氢化催化剂的量约为化合物(IV)重量的1％至30％。
19.权利要求17的方法，其中R1选自H或NHR1a；R1a是-C(＝O)-O-R1b或-SO2-R1b；Rb选自被0-1个R1c取代的C1-C8烷基，被0-1个R1c取代的C2-C8烯基，被0-1个R1c取代的C2-C8炔基，被0-1个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-3个R1c取代的芳基，被0-3个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基；R6选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C1-C8全氟烷基，C7-C10芳基烷氧基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-2个R5c取代；R6c选自H，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；及R6d和R6e分别选自H或C1-C10烷基n是1；a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代。
20.权利要求17的方法，其中R1选自H或NHR1a；R1a是-C(＝O)-O-R1b或-SO2-R1b；R1b选自被0-1个R1c取代的C1-C8烷基，被0-1个R1c取代的C2-C8烯基，被0-1个R1c取代的C2-C8炔基，被0-1个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-3个R1c取代的芳基，被0-3个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基；R6选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C1-C8全氟烷基，C7-C10芳基烷氧基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-2个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；及R6d和R6e分别选自H或C1-C10烷基n是1；a是一个单键或双键，条件是如果a是双键，其不同时被R3和R4取代；所述适当压力高至100psi；所述氢化催化剂选自钯-碳，氢氧化钯-碳，钯-碳酸钙和铂-碳；所述足够温度约为50℃至120℃；所述足够时间约为10分钟至3小时；其中负载在碳上的催化剂的量约为3％至5％重量；和其中氢化催化剂的量约为化合物(IV)重量的3％至7％。
21.权利要求17的方法，其中R1是NHR1a；R1a是-C(＝O)OCH2(CH2)2CH3或3，5-二甲基噁唑-4-基-磺酰基；R2是H；R3和R4是H；R5是甲基；R6选自H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，C7-C8芳基烷氧基，芳氧基，C1-C5烷氧基和芳基；n是1；a是单键；所述适当的压力约为20至50psi；所述适当的温度约为50℃至120℃；所述足够时间约为10分钟至3小时；所述氢化催化剂是钯-碳；其中负载在碳上的催化剂的量约为3％至5％重量；和其中氢化催化剂的量约为化合物(IV)重量的3％至7％。
22.下式化合物
及其盐形式。
23.下式化合物
及其盐形式。
24.下式化合物
及其盐形式。
全文摘要
本发明涉及在生产用作血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa纤维蛋白原受体复合物的拮抗剂的化合物中腈类转化为脒类的方法。这里所述化合物是有效的血栓溶解剂并且在治疗血栓栓塞疾病中用于抑制血小板聚集。
文档编号A61K31/42GK1274350SQ98809920
公开日2000年11月22日 申请日期1998年10月6日 优先权日1997年10月6日
发明者P·马, P·N·康法洛尼, H·-Y·李 申请人:杜邦药品公司