遮味药物组合物的制作方法

专利名称：遮味药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口嚼药物组合物，其中药物活性成分之令人不快的味道被物理形式的组分遮盖。更具体而言，本发明涉及简单、经济而且有效地制备遮味组合物的方法，还涉及该组合物以及由此制得的口嚼片，其中所述活性成分与微晶纤维素组分混合，湿法成粒，然后成形为遮味球。
布洛芬是一种广泛使用的镇痛退热药，但其可口性对于那些不想吞服整个固体剂型的人来说还不足以用于制成口嚼片。布洛芬相当苦。已有人提出与苦味药物一起使用调味剂如巧克力、茴香、水果调味剂等。但是，调味剂对于布洛芬不是可靠的遮味剂，这是因为其苦味非常难以遮盖至任何可以接受的程度。遮盖布洛芬味道的最成功方法通常是涉及用在口腔中不溶解但在胃液中溶解的屏蔽层或包衣来包衣布洛芬颗粒。但是，许多在咀嚼时耐受破碎的包衣也会阻碍药物的生物利用度和/或释放。
由第4,835,187号美国专利中已知一种治疗性味道中和粉末形式的喷雾干燥布洛芬粉末，其基本上由40-70重量％的布洛芬、15-50重量％的纤维素材料和5-40重量％的胶体二氧化硅组成，所述纤维素材料选自于乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及它们的混合物。该粉末是通过喷雾干燥胶体二氧化硅在布洛芬和纤维素材料之低级烷醇溶液中的悬浮体而制成的。该方法涉及混合两个单独成分的浆液，过滤它们，然后混合两个滤液，最后喷雾干燥合并的浆液。仍非常需要遮盖布洛芬之苦味的更简单有效的方法。
第5,215,755号美国专利描述了口嚼片和用于制备该口嚼片的遮味颗粒，其中所述颗粒是通过用聚乙烯吡咯烷酮、淀粉甘醇酸钠和十二烷基硫酸钠使活性成分旋转成粒(rotogranulation)而制成的，然后用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣。据说该包衣在遮味和生物利用度之间实现了有益的平衡。但其公开了的是微晶纤维素在压制口嚼片中作为颗粒粘结剂。
微晶纤维素是一种在压制药物片剂中经常用作粘结剂的赋形剂，其单独或与其他赋形剂、调味剂、甜味剂或其他常规片剂辅剂一起使用，因此已知或认为在遮盖布洛芬或其他类似苦味活性成分的味道方面是无效的。
令人惊奇的是，现发现在将少量的微晶纤维素成分与药物一起湿法成粒，然后成形为具有基本上光滑均匀表面而且平均粒径不超过约1000微米的基本上球形颗粒时，微晶纤维素赋形剂组合物可容易地遮盖布洛芬或其他具有异味的类似药物活性成分的异味。
可用于本发明中的微晶纤维素成分是本领域中所有已知的那些微晶纤维素，其包括微晶纤维素本身，例如FMC公司(Philadelphia，Pennsylvania)以AvicelPH-101出售的产品。合适的微晶纤维素成分还包括微晶纤维素与各种水胶体(hydrocolloids)的混合物，有利地相匹配的亲水性胶体包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和胶，如瓜尔胶、刺槐豆胶、魔芋(konjac)、黄单孢菌胶、海藻酸盐、以及它们的混合物。在组合使用时，微晶纤维素与水胶体的合适重量比为约80∶20-99∶1，优选为85∶15-95∶5。优选的微晶纤维素成分是微晶纤维素和亲水性水胶体优选甲基纤维素之经共同处理的聚集物，优选的是，其中微晶纤维素和甲基纤维素的重量比为约99∶1-90∶10，希望为97.5∶2.5-92.5∶7.5。
微晶纤维素和甲基纤维素之优选共同处理的聚集体公开于PCT申请WO 93/12768(1993年7月8日公布)中，其在制造具有高药物负载量的均匀球体时用作成球剂。该专利表明，负载药物的球可用作包衣的基质，以及在控释和/或持续释放药物系统中作为内容物。
微晶纤维素和甲基纤维素之经共同处理的聚集体是按照已知方式制备的，该方法在上述PCT专利申请中有更为详细的描述，而且该申请在此并入作为参考。通常情况下，微晶纤维素或其含水分散体在高能剪切下与水胶体的水溶液混合，直至混合物达到平衡。在混合完成后，干燥浆液，优选喷雾干燥，以制得微晶纤维素和水胶体之经干燥的共同处理的聚集体，其具有与各单独成分或者两个成分的简单混合物明显不同的性质。微晶纤维素/甲基纤维素聚集体可例如从FMC公司(Philadelphia，Pa.)以Avicle(Sphere Grade)得到，其是包含95％微晶纤维素、5％甲基纤维素的聚集体。
根据本发明，遮味药物组合物可有利地如下制得(a)将70-90重量份不溶于水或略溶于水而且具有异味的药物活性成分和10-30重量份的微晶纤维素赋形剂成分一起混合，以形成所述药物和所述赋形剂的干燥混合物；(b)对于100重量份的混合物，在搅拌下向所得的混合物中添加35-65重量份的水，以形成水均匀分布于其中的湿颗粒；然后(c)形成具有光滑均匀表面而且粒径最大为1000微米的颗粒状、遮味的、基本上球形的颗粒，所述粒径合适地在约100-1000微米范围中，优选为约250-900微米。
虽然认为实施本发明的最佳方式是在步骤(c)中包括挤出成球法的使用，但使用如下所述的高剪切成粒或旋转成粒等方法来形成光滑球形的颗粒也是非常有效的。
挤出成球法包括以下步骤干燥混合药物和赋形剂，湿法使干燥混合物成粒；挤出湿颗粒物质通过开孔为0.5-2.5mm、优选0.6-2.0mm的筛网，以产生压实的圆柱形类似于空心粉或条带的条，然后在制球机(spheronizer)中将所述条成形为球状。后者基本上是一种带有沟槽或齿形旋转盘的装置。在旋转盘的旋转/捆扎样动作时，圆柱形的条被碎成更小的段，其经受平滑和圆滑处理形成为类球形，然后干燥。对于成球法的更详细描述，可参考A.D.Reynolds的“A New Technique forthe Production of Spherical Particles”(Manufacturing Chemist，AerosolNews，V41，(Jun)，p 40-43，1970)。
根据挤出成球实施方案，味道中和组合物是通过挤出成球包含例如以下成分的组合物而制成的约70-90重量份的活性成分，10-30、优选10-15重量份之经干燥的共同处理的微晶纤维素和甲基纤维素或其他纤维素成分或混合物的聚集体，以及任选地4-8、优选4.5-7重量份的磷酸二钙。活性成分和微晶纤维素成分颗粒首先干燥混合直至均匀混合为干燥混合物。以每100重量份的干燥混合物计，在混合下在该干燥混合物中添加约35-65重量份的水，直至得到可挤出的颗粒状产物。然后将该颗粒状产物由筛网中挤出，该筛网的开孔为约0.8-1.5mm。接着将挤出物放置在制球机中一段时间，该时间应足以形成具有光滑均匀表面且平均粒径为300-800微米的球。在升高的温度下通过常规干燥方法干燥所述球，使水含量低于5％、优选为3-5％。
根据成粒实施方案，混合约70-85重量份的药物活性成分和15-30重量份的微晶纤维素成分，或者在高剪切制粒机中聚集直至混合完成，然后对于每100重量份的干燥混合物通过重力送料由喷嘴向制粒机中送入35-50重量份的水，增加叶片速度，并继续成粒直至所得的球具有光滑均匀的表面而且平均粒径优选为250-900微米。所得的球可接着在升高的温度下或者通过其他合适的方式干燥。
本发明对于制造药物负载量特别高的味道中和球形组合物是特别有利的，所述药物负载量例如是所得组合物的70-90重量％。因此，本发明的组合物方面提供平均粒径为300-800微米的味道中和球形颗粒状组合物，其包括约70-90重量份的药物活性成分、10-30重量份的微晶纤维素成分、以及任选地4-7重量份的碱性碱土金属磷酸盐，优选为磷酸钙例如磷酸二钙。
本领域技术人员应理解到，可根据本发明遮味的药物活性成分有多种，它们必须被咀嚼而不是吞服的压缩片剂，但对于患者具有异味。除具有异味外，根据本发明制备的活性成分还应具有充分的非水溶性，以在咀嚼时并在吞咽之前可在口腔中保存较长的时间。本领域技术人员还可认识到，在某些药物中，组分的pH必须调节，以保持遮味的程度。本领域技术人员将理解的是，本发明包括添加在制备口嚼片时通常使用的其他辅剂，其包括粘结剂、甜味剂、调味剂和崩解剂，并可用于将本发明的球压制成口嚼片。
因此，本发明包括本发明在制造球和口嚼片中的应用，所述口嚼片包括单独或者与其他药物活性成分混合的以下活性成分布洛芬、酮洛芬、卡洛芬、苯氧苯丙酸钙、萘普生和/或它们的混合物。
以下实施例将详细地说明本发明，其包括本发明之可咀嚼的布洛芬和酮洛芬组合物的制备以及由此制成的片剂，其中活性成分令人不愉快的味道基本上被遮盖完全，使得该片剂可口，并因此为消费者接受，但对药物的生物利用度实质上没有任何负面影响。
实施例1布洛芬的成粒和成球在Hobart混合器的转筒中放置1700克的布洛芬(Albemarle Corp.)、200克的Avicel(Sphere Grade，FMC Corporation)、以及100克的磷酸二钙。在该干燥混合物中于搅拌下添加800克的去离子水。然后将颗粒物由0.8mm的筛网中挤出。挤出物放置在制球机中，其在800rpm下运转15分钟。所得的球在50℃的炉中干燥12小时。在尝试这些球的味道时，布洛芬令人不愉快的味道已被减少了约75-80％，使得最后制成的球可以令人接受而且味道可口。
将所述球按粒径分为两个部分。第一个部分通过第20号US标准筛网，但通不过第30号US标准筛网(590-840微米)，而第二部分可通过第35号标准筛网，但通不过第50号标准筛网(297-500微米)。
实施例2布洛芬口嚼片将实施例1中制得的第二部分(336.4克)、和357.2克的甘油单硬脂酸酯(Myvaplex600，Eastman Chemical Co.)放置在双筒混料器中，并混合10分钟。在结束时，在双筒混料器的内容物中添加285.8克的预明胶化的淀粉(淀粉1500，Colorcon)、857.4克的甘露糖、14.2克的天冬糖精(The NutraSweet Co.)、20克的柠檬酸、20克的AvicelCE(FMC公司)、20克的ProSweet、57.02克的Golden Punch durarome#730104(Firminich，Inc.)和14.2克的punch berry 65863317P(Firminich，Inc.)，并继续搅拌15分钟。最后，在混合物中添加20克的硬脂酸镁，并再混合5分钟。在向混料器中添加各物质之前，应先通过第30号US标准筛网(ASTM E 11)。然后将该混合物压制成片剂。在立即咀嚼和消化时，布洛芬的味道基本上察觉不出来。
实施例3布洛芬的湿法成粒在高剪切制粒机中放置2250克的布洛芬(Albemarle Corp.)和750克的Avicel(Sphere Grade，FMC公司)。叶片在300rpm下运转3分钟，以混合各组分，然后横向螺杆在1800rpm下运转。混合完成时，通过重力由喷嘴向制粒机中送入1147.5克的去离子水。水添加完成时，刮擦转筒，并将叶片速度增加至600rpm。再刮擦转筒7分钟。该成粒过程的总时间为44分钟。所得球在50℃的炉中干燥12小时。由该方法制成的颗粒是圆形的，粒径范围是低于849微米(20目)-高于250微米(60目)。在尝试这些颗粒的味道时，布洛芬令人不愉快的味道大大减少。
实施例4由湿法成粒的布洛芬制成的口嚼片在双筒混料器中放入369.6克实施例3中经干燥的湿颗粒、369.6克甘油单硬脂酸酯(Myvaplex600，Eastman Chemical Co.)、33.2克天冬糖精(The NutraSweet Co.)、21.6克的apple cinnamon durarome#860.301/TD 05.91(Firminich Inc.)、和27.6克人造的特殊复合调味剂(Firminish Inc.)。混合该混合物10分钟，之后在混合物中添加138.6克预明胶化的淀粉(淀粉1500 Colorcon)、969.8克颗粒状的甘露糖、和27.6克的交联羧甲基纤维素钠(AccelerateTM，FMC公司)。继续混合10分钟，然后在混合物中添加19.4克硬脂酸镁。5分钟内完成混合。在向混合物中添加各种物质之前，应由第30号US标准筛网中通过。然后将该混合物压制成片剂。该组合物中所用颗粒的粒径分布用SonicShifter测定，该装置是一叠振动的US标准筛网，其中各连续的筛网在目数上细于其上的筛网。保留在各筛网上的产物量提供大于该筛网但小于紧接着的更高筛网的颗粒的百分数。在各筛网范围内的粒径尺寸是48.23％＞297微米(＞50目)；29.657％ 177-297微米(50-80目)；5.39％ 149-177微米(80-100目)；13.57％ 74-149微米(100-200目)；3.17％ 53-74微米(200-270目)；和5.00％＜53微米(＜270目)。该物质的松散堆积密度是0.6164g/ml。颗粒的水含量为1.50％。口嚼片的性质包括片剂厚度(3.25mm，0.1279英寸)，硬度(5.37kiloponds)，以及在37℃纯水中的崩解时间(184秒)。除崩解时间用6个片剂测量外，所有其他的测量都是用10个片剂进行。使用与其他赋形剂组合的湿颗粒，有效地遮盖了布洛芬之令人不愉快的味道。
实施例5酮洛芬的成粒和成球在Powerex制粒机的转筒中放入2400克的酮洛芬、420克的Avicel(Sphere Grade，FMC公司)、75克的MethocelA15LV(Dow ChemicalCo.)、60克的磷酸二氢钠、以及15克的十二烷基硫酸钠。混合该干混合物5分钟。在100ml去离子水中制备15克Polysorbate 80的溶液，然后与1100ml的去离子水混合。制粒机的运转条件为叶片速度为150rpm，而横向螺杆的速度为1800rpm。以75ml/min的速率将水溶液泵至制粒机中。由1mm开孔的筛网中挤出颗粒。挤出物放置在制球机中，其在800rpm下运转15分钟。然后在65℃的炉中干燥所得的球1小时。尝试这些球的味道时，酮洛芬令人不愉快的味道减少约75-80％，使得最后制成的球可以令人接受而且味道可口。
实施例6酮洛芬口嚼片将实施例5中制得的球(92.6克)、和296.2克的浓甘油单硬脂酸酯(Myvaplex600，Eastman Chemical Co)放置在双筒混料器中，并混合10分钟。在结束时，在双筒混料器的内容物中添加148克的淀粉1500(Colorcon)、888.6克的甘露糖、42克的天冬糖精(The NutraSweetCo.)、296.2克的AvicelPH-102(FMC公司)、12克的Firmenich特殊化合物(一种调味剂)、71克的Tutti Fruiti调味剂、29.6克的croscarmellose钠(Ac-Di-Sol，FMC公司)和100克的AvicelCE-15，并继续混合另外的15分钟。最后，在混合物中添加24克的硬脂酸镁，并再混合5分钟。在向混料器中添加各物质之前，应先通过30目US标准筛网。然后用Stokes B-2压片机将该混合物压制成片剂，所述压片机装有11.1mm(0.438英寸)的圆形平面工具。使用的上压缩力为1063.12kg，而下压缩力为982kg。所制得的片剂的平均重量为0.3376克，厚度为4.27mm(0.1682英寸)。由于与包括在最终片剂中的其他赋形剂组合的球形制剂的效用，酮洛芬的味道基本上被遮盖住。
实施例7使用甲基纤维素和微晶纤维素时布洛芬的成粒和成球在Hobart混合转筒中干燥混合750克的布洛芬、12.5克的MethocelA15LV(Dow Chemical Co.)以及237.5克的微晶纤维素(AvicelPH-101，FMC公司)共5分钟。然后向转筒的内容物中添加水(450克)，并同时继续混合至少15分钟。由开孔为0.8mm的筛网中挤出以此方式制得的湿颗粒，送料速度为50rpm，搅拌速度为25rpm。挤出物放置在速度为500rpm的制球机中2-5分钟，其中清洗空气压力最小。在50℃的炉中干燥所收集的球12小时。在尝试这些球的味道时，遮味效果可与实施例1中的相媲美。
实施例8使用微晶纤维素时布洛芬的成粒和成球在Hobart混合转筒中干燥混合750克的布洛芬和250克的微晶纤维素(AvicelPH-101，FMC公司)共5分钟。然后向转筒的内容物中添加水(600克)，并同时继续混合至少15分钟。由开孔为0.8mm的筛网中挤出以此方式制得的湿颗粒，送料速度为50rpm，搅拌速度为25rpm。挤出物放置在速度为500rpm的制球机中2-5分钟，其中清洗空气压力最小。在50℃的炉中干燥所收集的球12小时。在尝试这些球的味道时，遮味效果可与实施例1中的相媲美。
权利要求
1.一种制备遮味药物组合物的方法，该组合物是用于压制成口嚼药物片剂，所述方法包括(a)将70-90重量份不溶于水或略溶于水而且具有异味的药物活性成分和10-30重量份的微晶纤维素赋形剂成分一起混合，以形成所述药物和所述赋形剂的干燥混合物；(b)对于100重量份的混合物，在搅拌下向所得的混合物中添加35-65重量份的水，以形成水均匀分布于其中的湿颗粒；然后(c)形成具有光滑均匀表面而且粒径最大为1000微米的颗粒状、遮味的、基本上球形的颗粒，所述粒径在约100-1000微米范围中。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述湿颗粒由开孔为0.5-2.5mm的筛网中挤出，然后在制球机中成球，形成遮味球。
3.如权利要求1所述的方法，其中，制备所述湿颗粒，然后用高剪切制粒机成形为球形，形成遮味球。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述微晶纤维素赋形剂选自于以下组中(a)微晶纤维素；(b)微晶纤维素与相匹配的水胶体的混合物，其中微晶纤维素与水胶体的重量比为约99∶1-90∶10；以及(c)微晶纤维素与相匹配的亲水性水胶体之经共同处理的聚集物，其中微晶纤维素和水胶体的重量比为约99∶1-90∶10。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述水胶体是甲基纤维素。
6.根据如权利要求1、2、3、4或5所述的方法制备的遮味药物组合物，其包括70-90重量％的选自于布洛芬和酮洛芬的药物活性成分。
7.遮味口嚼片，其包括药物有效量的如权利要求6所述的组合物以及相匹配的赋形剂和辅剂的混合物。
8.如权利要求7所述的遮味口嚼片，其中，所述药物活性成分是布洛芬。
9.如权利要求8所述的遮味口嚼片，其中，所述药物活性成分是酮洛芬。
全文摘要
本发明公开了遮盖药物味道的方法,其中用微晶纤维素成分使药物湿法成粒,然后将该颗粒成球为具有光滑均匀表面而且粒径范围在1—1000微米的球。
文档编号A61K9/00GK1273527SQ98809813
公开日2000年11月15日 申请日期1998年9月30日 优先权日1997年10月3日
发明者迈克尔·奥杰洛, 小罗纳德·S·伏拉迪卡, 希拉·M·德尔 申请人:Fmc公司