含琥珀酸盐化合物的美容护肤组合物的制作方法

专利名称：含琥珀酸盐化合物的美容护肤组合物的制作方法
涉及含有琥珀酸盐化合物的美容组合物，以及将该组合物用于改善皮肤外观和皮肤美容调理的应用。
可改进皮肤外观的美容产品日益受到用户的喜爱。这类产品旨在减轻和缓解皮肤的老化或光致老化现象，如细纹和皱纹、干燥和皮肤松弛。尽管市场上已存在多种产品，制造商仍在寻求其他活性成分供用户选用。
某些专利公开了含有琥珀酸盐衍生物的美容组合物，但所公开的化合物与本发明所含的琥珀酸盐化合物的结构不同。例如参见Kalopissis(US 3976781)、Kopolow(US 5169622)、Shapiro等人(US 5705147)、和Weil(US 5047166)诸专利。Gutierrez等人(US5696288)公开了存在于洗涤剂组合物中的氧代二琥珀酸盐。
含有琥珀酸的美容组合物是已知的。可惜琥珀酸在水中的溶解度有限，因此难于配制成具有足够高浓度的美容组合物，如油包水型乳剂。为易于配制，含有更易溶于水的活性成分是有利的。
本发明至少在某种程度上是基于发现了高水溶性的特定的琥珀酸盐能增进皮肤细胞中糖胺聚糖和胶原的合成。
本发明包括一种护肤组合物，其中含有(a)约0.05-约40％(重量)的琥珀酸化合物，选自磺基琥珀酸或其盐、2，2＇-氧基二琥珀酸或其盐、乙二醇二琥珀酸或其盐，以及它们的混合物；和(b)适于化妆品的媒介物。
优选该组合物是油包水型乳剂，其中琥珀酸盐化合物存在于水相中，以增进对皮肤的渗透性。
本发明还包括用于改善和预防皮肤起皱、细纹、干燥、起皮、老化或光损伤的状况，以及改进皮肤的厚度、弹性、柔韧性、光泽、红润性和丰满性的美容方法，该方法包括在皮肤上施用本发明的组合物。本发明的美容组合物打算用于局部涂敷于已存在干燥、起皮、细纹、皱纹、老化、光损伤现象的哺乳动物皮肤上，或者本发明的组合物可以预防性地涂敷于正常的皮肤上，用以预防或减少皮肤变劣。
该组合物可用于改进成纤细胞的胶原和/或糖胺聚糖的生成的美容方法中。
以下详述部分和实施例具体说明了本发明组合物的某些作用。但本发明和权利要求书所解决的问题更为广泛，并不仅限于此。
除实施例和对照实施例，或除非特别指出，说明书中所有涉及材料用量、反应条件、材料物理特性和/或应用的数字均理解为用“约”修饰。除非特别指出，所有用量均以水包油型乳剂的重量计。
应用于此的术语“皮肤”包括面部、颈部、胸部、背部、手臂、手部、腿部、足部的皮肤和头皮。
为避免疑问，术语“含有”的意思是表示“包括”，而不是“由…组成”。换言之所列步骤或选项是非穷举的。
本发明的琥珀酸盐化合物选自化学结构如下的磺基琥珀酸、2，2′-氧基二琥珀酸、乙二醇二琥珀酸磺基琥珀酸
氧基二琥珀酸
乙二醇二琥珀酸
取决于组合物的pH值，这些化合物可以呈盐形式，例如钾盐或钠盐或铵盐。
本发明组合物中琥珀酸盐化合物的用量为0.05-40％，优选为2-20％，最优选为4-10％。琥珀酸盐化合物可购自Sigma，或按Gutierrez等人(US 5696288)所述的方法合成。
本发明的组合物还含有适用于化妆品的媒介物在组合物中用作琥珀酸盐化合物的稀释剂、分散剂或载体，以便当该组合物涂敷于皮肤时易于分散。
媒介物可为含水的、无水的或是乳剂。优选该组合物是含水的或是乳剂，特别是油包水型乳剂或水包油型乳剂。水的含量可为5-99％(重量)，优选为20-70％(重量)，最佳为35-60％(重量)。
除了水之外，本发明组合物中还可含有具有一定挥发性的溶剂作为载体。最优选单羟基醇C1-C3烷醇。其中包括乙醇、甲醇和异丙醇。单羟基烷醇的用量可为1-70％(重量)，优选10-50％(重量)，最优选15-40％(重量)。
润肤剂材料也可是适用的化妆品载体。它们可以是硅油和合成酯类。润肤剂的用量总为0.1-50％(重量)，优选1-20％(重量)。
硅油可分为挥发性和非挥发性两种。这里使用的术语“挥发性”是指在室温下具有可测蒸气压的那些材料。挥发性硅油最好选自含3-9个、优选4-5个硅原子的环-或直链-聚二甲基硅氧烷。直链挥发性聚硅氧烷材料在25℃下的粘度一般小于约5厘沲，而环聚硅氧烷材料的粘度一般低于约10厘沲。适合用作润肤剂材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。适用的的基本上不挥发的聚烷基硅氧烷包括例如在25℃下粘度为约5-约25,000,000的聚二甲基硅氧烷。用于本发明组合物中优选的非挥发性润肤剂是在25℃下粘度为约10-约400厘沲的聚二甲基硅氧烷。
酯类润肤剂包括(1)含10-20个碳原子的脂肪酸烯基或烷基酯。其实例包括新戊酸异二十烷基酯、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸油基酯、硬脂酸油基酯和油酸油基酯。
(2)醚酯如脂肪酸的乙氧基化脂肪醇酯。
(3)多元醇酯。乙二醇单和二脂肪酸酯，二甘醇单和二脂肪酸酯，聚乙二醇(200-6000)单和二脂肪酸酯，丙二醇单和二脂肪酸酯，聚丙二醇2000单油酸酯，聚丙二醇2000单硬脂酸酯，乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯，单和二脂肪酸甘油酯，聚甘油聚脂肪酸酯、乙氧基化单硬脂酸甘油酯，1，3-丁二醇单硬脂酸酯，1，3-丁二醇二硬脂酸酯，聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯均为适用的多元醇酯。
(4)蜡酯，如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸更脂基酯和二十二烷酸二十烷基酯。
(5)甾醇酯，其实例是脂肪酸胆甾醇酯。
含10-30个碳原子的脂肪酸也属于适用于本发明组合物的化妆品载体。这类的具体实例有壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻酸、花生酸、二十二烷酸和芥酸。
多羟基醇类保湿剂也适于在本发明组合物中用作化妆品载体。保湿剂旨在增进润肤功效，减少脱皮，刺激累积代谢皮层脱除和改进皮肤感觉。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇，更优选亚烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨醇、羟丙基山梨醇、己二醇、1，3-丁二醇、1，2，6-己三醇，乙氧基化甘油、丙氧基化甘油和它们的混合物。为达到最佳效果，保湿剂优选是丙二醇或透明质酸钠。保湿剂的用量占组合物可以为0.5-30％，优选1-15％，以组合物重量计。
增稠剂也可用作本发明组合物中化妆品载体的一部分。典型的增稠剂包括交联丙烯酸酯类(例如Carbopol 982)，疏水改性丙烯酸酯(例如Carbopol 1382)，纤维素衍生物和天然树胶。适用的纤维素衍生物有羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。适用于本发明的天然树胶包括瓜耳胶、黄原胶、紫胶树胶(sclerotium)、角叉菜胶(carrageenan)、果胶(pectin)和这些树胶的混合物。这些增稠剂的用量为0.0001-5％(重量)，一般为0.001-1％(重量)，最优选0.01-0.5％(重量)。
水、溶剂、聚硅氧烷、酯、脂肪酸、保湿剂和/或增稠剂所构成的化妆品载体的总量为1-99.9％(重量)，优选80-99％(重量)。任选的皮肤有效材料和化妆品辅剂含有油或油性材料，可以与乳化剂一同制成油包水型或水包油型乳剂，具体剂型主要视所用乳化剂的亲水-亲脂平衡(HLB)平均值而定。
本发明美容组合物中也可以含有表面活性剂。表面活性剂的总浓度占组合物的0.1-40％(重量)，优选1-20％(重量)，最优选1-5％(重量)。表面活性剂可选自阴离子、非离子、阳离子和两性表面活性剂。特别优选的非离子表面活性剂是带有C10-C20脂防醇或脂肪酸疏水部分那些非离子表面活性剂，每摩尔疏水部分与2-100摩尔氧化乙烯或氧化丙烯缩合；与2-20mol烯化氧的缩合的C2-C10烷基酚。单-或二-脂肪酸乙二醇酯；脱水山梨醇，单-和二-C8-C20脂防酸；嵌段共聚物(氧化乙烯/氧化丙烯)；和聚氧乙烯脱水山梨醇，和它们的混合物。烷基聚糖苷和糖化脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺)也是适用的非离子表面活性剂。
优选的阴离子表面活性剂包括皂、烷基醚硫酸盐和磺酸盐，烷基硫酸盐和磺酸盐，烷基苯磺酸盐，烷基和二烷基磺基琥珀酸盐、C8-C20酰基羟乙磺酸盐，谷氨酸盐、C8-C20烷基醚磷酸盐和它们的混合物。
本发明美容组合物中还可含有各种附加的活性成分。活性成分是指除润肤剂和其它仅能改善组合物物理特性之外的皮肤有效成分。尽管对这类成分并无特殊限定，但其一般实例包括附加的抗氧剂、抗老化剂和防晒剂。
防晒剂含有那些常用于阻挡紫外线的材料。具体的化合物是PABA衍生物、肉桂酸酯和水杨酸酯。例如可以使用偶氮二苯酮(Parsol 1789)、甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基二苯酮(也称为羟二苯酮)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基二苯酮分别以注册商标Parsol MCX和二苯酮-3在市场上出售。组合物中防晒剂的确切用量可视对日光中紫外线的防晒程度而定。
许多美容组合物特别是含水组合物必须防止可能有害的微生物的滋生。因此防腐剂是必须的。适用的防腐剂包括对-羟基苯甲酸烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐和各种季铵盐化合物。适用于本发明的特别优选的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇和苯甲醇。防腐剂的用量一般约占组合物重量的0.1-2％。
本发明的美容组合物中可加入粉类基质。这些粉剂包括白垩、滑石粉、漂白土、高岭土、淀粉、近晶化粘土、经化学改性的硅酸镁铝、经有机改性的蒙脱土、水合硅酸铝、烟化二氧化硅、淀粉铝、琥珀酸辛烯基酯，和它们的混合物。
本发明的组合物打算主要用作人体皮肤局部涂敷用产品，特别是行为改善皮肤弹性和紧致性、光泽、透明感和无瑕度、以及预防和减少细纹、皱纹、干燥、老化和光致老化的皮肤外观的制剂。
应用时，将例如1-100ml组合物从适宜的容器或涂敷器中涂敷到皮肤的暴露部位上，然后，如必要，可用手或手指或适宜的装置在皮肤上涂布和/或涂擦。剂型和包装本发明的皮肤美容组合物可制成各种剂型，例如可制成凝胶、乳液、流动性膏霜、膏霜。该组合物可包装在适于其粘度特性和顾客打算使用的适宜的容器中。例如乳液或流动性膏霜可盛装在瓶或走珠瓶、或含喷射剂的气溶胶装置中，或盛装在加装有适于手指操作的泵送装置的容器中。组合物为膏霜时，其可简单盛装在不变形瓶或挤压容器(如软管或带盖瓶)中。因此，本发明还提供一种盛有本发明美容用组合物的密封容器。
本发明组合物还可以包容在胶囊中，如US 5063057所述的那些内容，本文一并作为参考。
以下特定实施例用于进一步说明本发明，但本发明并非仅限于此。
实施例1本实施例测出相应于使用不同被测化合物进行护理时成纤细胞的糖胺聚糖的生成状况。
糖胺聚糖类(GAGs)是聚糖的一族(透明质酸(HA)除外)，可以与蛋白质核(Protein core)相连形成蛋白聚糖。真皮中的主要糖胺聚糖是透明质酸和硫酸皮质素，以及少量4-硫酸软骨素和6-硫酸软骨素。角质细胞和真皮成纤细胞所产生糖胺聚糖是细胞外液的主要成分，尽管其仅占皮肤干重的0.2％。糖胺聚糖能在皮肤中保水(透明质酸可固定1000倍于其重量的水)，并保持肌膜的整体的基本形态，调整细胞的相互作用和营养输送，还与胶原的形成以及可能与弹性纤维的形成有关。真皮中糖胺聚糖(特别是透明质酸)的比例会随老化而减少。参见Perlish等人的“糖胺聚糖在皮肤老化中的作用”一文。基本的抗老化活性成分视黄酸能增进活体老化皮肤中表皮中棘状层和颗粒层中和乳头真皮中糖胺聚糖的含量。参见Kligman等人的“视黄酸类化合物在老年人皮肤的非日晒型防护中的局部作用”(Effects of topical tretinoin on non-exposede protected skin of the elderly)，J.Am AcadDermatol 1993；2925-33。测定糖胺聚糖的方案由Clonetics公司(San Diego，CA)购得人体皮肤新生成纤细胞，采用5～10代继代移植细胞。所有细胞培养基材料均购自Life Technologies(NY)。在一个12孔盘中，用DMEM(经Dulbecco改性的Eagle′s培养基)、补充了2mM L-谷氨酸的高浓度葡萄糖、10％胎牛血清和抗生素及抗菌素溶液接种细胞，接种密度约为50000个细胞/孔，然后细胞经2天培养至融合。每孔中的融合细胞经无血清DMEM漂洗，用存在于750μl经NaOH滴定至pH为7.4的无血清DMEM中的被测化合物处理细胞(一式三份)。被测化合物使用浓度见下表1a-1c。对照组不含被测化合物。24小时后，吸出这种培养基并重复处理步骤。经第二个24小时，收集该含有可溶性糖胺聚糖的培养基，并冻干以备分析。
将阳离子电势探测膜浸入灭菌水中，然后置于Dot-Blot装置(均购自Bio-Rad实验室，Hercules，CA)中。在每孔中加入100μl水，然后在真空条件下解冻。融化后在探测膜上涂敷100μl被测溶液试样，然后经重力过滤(约经1.5-2小时)。此时糖胺聚糖凝结在膜上。在水中将膜用3％w/v不含牛血清蛋白的脂肪酸(Sigma)固定(was bound)1小时。制备存在于3％乙酸中、pH约为2.3的0.5％w/v阿尔新蓝8GX染料(ICN生物化学公司，Cleveland，OH)溶液。探测膜用蒸馏水洗涤2次，然后在旋转振荡器的染料溶液中染色15分钟。将染料倒掉，并经15分钟分别用3％乙酸将控测膜脱色两次。探测膜用水漂洗，过夜干燥。采用Bio-Rad GS700图象分析光密度计测定各点的色密度。
计算由被测化合物所处理的细胞与对照组细胞相比的光密度计的读数比来表征的相对于对照组的增加倍数。应用学生t-测试计算p值。磺基琥珀酸二辛酯购自Sigma。
3组独立实验的结果列于表1a-1c中。
表1a
表1b
表1c
表1a-1c所示的结果表明磺基琥珀酸盐、乙二醇二琥珀酸酯和氧代琥珀酸盐能明显增进成纤细胞中糖胺聚糖的产生。磺基琥珀酸二辛酯(不属于本发明的范围)具有降低糖胺聚糖产生的作用。
实施例2本实施例测出相应于使用不同被测化合物进行护理时成纤细胞的前胶原I的生成状况。
胶原是主要的皮肤蛋白质。其合成作用会随老化或光损伤而降低。胶原的降解或破坏会增加皮肤的拉伸强度，导致皱纹和松弛。许多涉及人体课题的研究都表明I型胶原会随光损伤程度的加剧而减少(参见Kligman，A.，JAMA，(1969)，210，2377-2380页；Lavker，R.，J.Inv Derm.，(1979)，73，79-66；Smith J等人，J.Inv Derm.，(1962)，39，347-350页；以及Shuster，S等人，Br.J.Dermatol.，(1975)，93，639-643页)；还报道了日晒皮肤中皱纹组织学与胶原含量减少的某些相互关系(参见Chen，S；Kiss，I.，J.Inv.Derm.，(1992)，98248-254页)。Voorhees及其同事一直支持这些研究的结果，指出经视黄酸类局部的护理可复原光损伤的人体皮肤中的I型胶原(参见Christopher，E等人，The New Eng.Jou.ofMedicine(1993)，329，530-535页)。前胶原I是一种胶原前体。相应于被测化合物的使用前胶原I生成增加是胶原含量提高的标志。用于Slot Blot的前胶原I的染色方案由Clonetics公司(San Diego，CA)购得人体皮肤新生成纤细胞。所有细胞培养基材料均购自Life Technologies(NY)，采用5～10代继代移植细胞。在一个96孔盘的48内孔中，用含有DMEM(经Dulbecco改性的Eagle′s培养基)、补充了2mML-谷氨酸的高浓度葡萄糖、10％胎牛血清和抗生素及抗菌素溶液中接种细胞，接种密度约为10000个细胞/孔。然后细胞经2天培养至融合。融合后除去培养基并将细胞用无血清DMEM漂洗，每个孔用200μl经NaOH滴定至pH为7.4的无血清DMEM中的被测化合物处理。每次处理在6孔中重复进行。被测化合物的使用浓度见下表2a-2d。对照组不含被测化合物。24小时后除去被测化合物溶液和对照溶液，用100μl相同溶液再次处理细胞。被测化合物的浓度列于下表1中。24小时后除去全部溶液，在4℃用浓度0.5％蛋白酶抑制剂(购自Sigma的Aprotinin)保存一个周末。然后将被测化合物溶液在DMEM中稀释(200μlDMEM中有大约20μl样品)。
将硝化纤维膜和3张滤纸浸入经TRIS缓冲的生理盐水(称为TBS，pH7.3)中。设置BioRad slot blot装置(BioRad实验室，CA)，其中3张滤纸在底部，纤维膜在顶部，并拧紧。每孔中加入100mlTBS。采用真空条件使纤维膜吸收TBS。漩动被测化合物溶液或对照组溶液，然后在每孔中加100μl并重力过滤。该步骤进行到此时，被测溶液中的前胶原凝结在硝化纤维膜上。将膜从装置中移出，除去过量成分，底端右角带有刻度，用于定向。在4℃、振荡条件下将膜置于固定溶液(Dulbecco＇s磷酸盐缓冲生理盐水中的5％奶粉)中过一夜。然后在室温下将膜用在密封振荡袋中含0.1％BSA的TBS中的1.5ml鼠抗人体前胶原氨基Ab(ChemiconMAB1912)(其中抗体与缓冲剂/BSA的比为1∶100)培养1.5小时。然后除下膜；用TBS/0.1％吐温(Tween)经5分钟洗涤3次。在室温下、在密封振荡袋中的含0.1％BSA的TBS中将膜用2ml生物素化结合抗鼠过氧化物酶Ab(Vector实验室)(其中抗体与缓冲剂/BSA的比为1∶1000)培养1.5小时。
将膜用TBS/0.1％吐温经5分钟洗涤3次。用购自Vectastain Kit的各30μl溶液A和B培养3ml PBS 30分钟。在振荡密封袋中，将膜置于所得溶液中30分钟。然后除下膜，用TBS/0.1％吐温经5分钟洗涤2次。采用以下溶液对膜染色12.5mg 3-氨基9-乙基咔唑(Sigma)3.125(大约)ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺，购自Sigma)21.5ml 0.2M乙酸钠缓冲剂，pH5.212.5μl过氧化氢将膜染色至显色，用自来水经10分钟清洗2次停止反应。采用Bio-Rad GS700图象分析光密度计扫描染色点。计算由被测化合物所处理的细胞与对照组细胞相比的光密度计的读数比来表征的相对于对照组的增加倍数。
结果列于表2a-2d中。
表2a
2b
<p>表2c
表2d
由表2a-2d的数据可知磺基琥珀酸盐、氧基琥珀酸盐和乙二醇二琥珀酸酯对成纤细胞的胶原合成具有显著作用。相反，磺基琥珀酸二辛酯在诱导胶原蛋白合成方面没有作用，琥珀酸则得到不同结果。
从实施例1和2明显看出本发明的化合物具有通过增加胶原和糖胺聚糖而使皮肤获益的潜力，已知老化皮肤中胶原和糖胺聚糖会降低。
实施例3-9所示的是本发明的局部用组合物。这些组合物可由常规方法制得。它们适用于美容。具体说，这些组合物适于涂敷到皱纹、粗糙、干燥、起皮、老化和/或经紫外线损伤的皮肤上，以改进皮肤的外观和感觉，也适于涂敷到健康皮肤上以预防和延缓皮肤变劣。
实施例3本实施例所示的是加入了本发明组合物的高含量内相的油包水型乳剂
*Brij92是聚氧乙烯(2)油基醚实施例4本实施例所示的是加入了本发明组合物的水包油型膏霜
>*Brij56是鲸蜡醇POE(10)Alfol 16RD是鲸蜡醇实施例5本实施例所示的是加入了本发明组合物的含醇乳液
<p>实施例6本实施例所示的是加入了本发明组合物的另一含醇乳液
实施例7本实施例所示的是本发明组合物中的防晒霜。
实施例8本实施例所示的是本发明组合物中的无水护肤组合物。
一种二甲基硅氧烷聚合物，分子量至少50000，25℃的黏度至少10000厘施，购自GEC2二甲基硅氧烷环五聚物，购自DOW Corning公司3二甲基硅氧烷四聚物，购自DOW Corning公司
权利要求
1.一种护肤组合物，其中含有(a)0.5～40％(重量)的琥珀酸化合物，选自磺基琥珀酸或其盐、2，2′-氧基二琥珀酸或其盐、乙二醇二琥珀酸或其盐，以及它们的混合物；和(b)适于化妆品的媒介物。
2.一种改善起皱、细纹、干燥、起皮、老化或光损伤皮肤的外观、以及改善皮肤的厚度、弹性、柔韧性和丰满性的美容方法，该方法包括在皮肤上施用权利要求1的组合物。
3.一种增进人体皮肤中成纤细胞的胶原合成作用的美容方法，该方法包括在皮肤上施用权利要求1的组合物。
4.一种增进人体皮肤中成纤细胞的糖胺聚糖合成作用的美容方法，该方法包括在皮肤上施用权利要求1的组合物。
全文摘要
本发明公开了美容护肤组合物,其中含有琥珀酸盐化合物,还公开了改善起皱、细纹、干燥、起皮、老化或光损伤皮肤的外观、以及改善皮肤的厚度、弹性、柔韧性、光泽、红润性和丰满性的美容方法。
文档编号A61K8/46GK1264577SQ99122950
公开日2000年8月30日 申请日期1999年12月17日 优先权日1998年12月17日
发明者R·L·维恩考夫, U·桑塔纳姆, L·R·帕兰克尔, A·R·布尔格, A·V·罗林斯 申请人:尤尼利弗公司