具有抗感染和避孕性能的医学装置的制作方法

专利名称：具有抗感染和避孕性能的医学装置的制作方法
技术领域：
本发明相关的专利申请这项申请要求在1998年6月19日申请的未审临时专利申请第60/090,014号的35USC119(e)下的权益并且是其部分继续申请，而且要求在1998年10月26日申请的未审专利申请第09/179,233号和1999年3月10日申请的未审专利申请第09/265,196号的35USC120下的权益。这些申请和在这项申请的说明书中其它地方提及的其它文件在此通过引证将它们的全部内容并入。
本发明所属技术领域该项发明属于医学装置领域，更具体地说，它是一种经证实具有受控的杀精子、杀微生物和杀病毒活性的装置。
与本发明相关的背景技术被植入人体的医学装置可能导致各种医源性感染。尽管为防止在植入期发生病原体感染而对介入用医学装置(例如，静脉导管和动脉导管、神经修复、分路和移植片固定膜、植入的关节假体、泌尿系“Foley”导管、腹膜导管、引向起搏器的导线等)做过消毒和仔细的包装，但置入时，仍然存在风险并可能引起继发感染。置入时，细菌可从皮肤到达置入部位并在那里繁殖。使用泌尿系导管时，特别是长期使用者，可明显看到微生物沿着导管的外表面充分生长的迹象。这将导致慢性泌尿道感染(CUTI)，对老年人更是如此。解决这一普遍存在的问题的方法包括，例如，在使用前用抗菌素涂布装置的表面，或用抗菌素冲洗置入部位、或在感染多发的外孔附近涂抹各种抗菌素软膏或浸透抗菌素的海绵，用抗菌素浸透植入装置的聚合物基底层，或者用抗菌素全身给药。但是，尽管做了上述的努力并且涉嫌滥用抗菌素(可能有抗药菌株产生的风险)，但仍需从产品技术上减少由于被植入物或置入口与外界接触而造成继发感染的风险。
长期使用或滥用抗菌素往往导致抗药菌株的产生。所以，一般来说，全身使用抗菌素疗法是不适当的且在防止慢性泌尿道感染(CUTI)的过程中是无效的。另外，全身使用抗菌素疗法的副作用反而为许多患者带来更大的风险。此外，在许多植入部位周围形成的纤维组织减少了植入腔的血液供应，从而减少了全身抗菌素疗法发挥作用所需的植入物和囊内皮壁之间的关键空间。在使用泌尿导管(例如，Foley导管)的病例中，经导管注入泌尿道中的抗生素或者由于少量尿液从导尿管漏出而被冲走，或者在泌尿道中发挥有效的杀菌作用前被重吸收。
除了移植物外，还有一些常见的继发感染可引起患者明显的痛苦和并发症。例如，阴道感染是妇女最常见的疾病。它可导致患者苦恼和不适，在某些情况下可能导致不孕、宫外孕并增加人体免疫缺陷病毒(艾滋病病毒)传播的发生率。衣原体属椒疮，一种性传播的细菌，育龄期妇女感染该病菌后果十分严重，虽然初期无明显症状，但它可引起弥漫性宫颈瘢痕和永久丧失生育能力。在妊娠期间或之前的不明原因的其它的严重感染可能导致未出生胎儿的多种疾患，或导致在分娩前的羊水早破，它是导致早产的主要因素。
大多数阴道感染是细菌性阴道炎(BV)(有时称之为非特异性阴道炎或与Gardnerella相关的阴道炎)、滴虫病(有时称之为“trich”)和阴道念珠菌病(VVC)(有时称之为念珠菌阴道炎、念珠菌感染或阴道酵母菌感染)。在与分娩前的羊水早破(pPROM)相关的感染中，某些妇女为B组链状球菌感染，这种链状球菌感染可导致早产或对胎儿的生命构成严重的威胁。
阴道感染的抗菌疗法包括口服处方药物、非处方药物(OTC)局部敷用、使用栓剂和冲洗。局部用药要求范围广泛，每天坚持用药，且疗程至少1周。在使用非处方药物治疗时常因病原诊断错误和治疗不当而造成使用者出现更多的疾患。例如，一些妇女错误地使用OTC药物治疗酵母感染，而这种细菌对抗真菌药物不敏感(包括STDs)，因此延误了治疗。
这些问题的存在呼唤更好的装置出现，要求对这些装置进行特殊设计以防止因植入物进入体腔而产生的慢性的、继发性感染(例如，处理细菌性阴道炎和分娩前的羊水早破的装置)。
此外，人们还需要一种可以人为控制的有效避孕和抗感染的方法。人们普遍地认识到计划外妊娠所造成的负担和性传播疾病(STDs)(包括AIDS)的蔓延在全世界范围内给人类带来痛苦。虽然输卵管结扎术和输精管切除术有效地消除了计划外妊娠，但两者对STDs的传播均无保护性(Armstrong,Morbidity Mortality WeeklyReport 41:149,1992)。另外，由于这些方法通常是不可逆的，所以许多今后想要孩子的夫妇无法接受这种治疗。计划生育的激素控制法(例如，Norplant、口服避孕药、DMPA、避孕环)可逆转地有效终止意外妊娠，但其仅对STDs提供有限的保护(Cates和Stone,Family Planning Perspectives 24:75-84,1992)。杀精子剂，尤其是壬苯聚醇(nonoxynol-9)和这种清洁剂的各种类似物，有许多缺点，包括对阴道粘膜的刺激性、跨过粘膜迅速吸收以及非特异性地破坏细胞脂质双分子层。另外，还有证据表明由于频繁使用壬苯聚醇诱发的阴道和子宫颈粘膜损害可使艾滋病病毒的传播和蔓延变得容易。再者，清洁剂(例如，壬苯聚醇)与隔膜、子宫颈帽和阴茎套结合使用可使构成这些屏障性装置的聚合物强度下降和降解。加之，隔膜和子宫颈帽仅限于对抗STDs，避孕失败而致计划外妊娠的发生率为12～24％(Speroff和Damey eds.,A Clinical Guide forContraception,2nd edition.Williams & Wibons,Baltimore,MD.,pp.229-262,1996；Mauk等人，Contraception 53:329-335,1996)。
在目前可利用的各种节育方法中，男用避孕套是唯一的拥有食品和药物管理局(FDA)标记的装置，这表明它在减少STDs的传播方面是有效的。但是，男用避孕套并不是是一种人们所要求的女性控制节育方法，这种方法将进一步限制STDs和意外妊娠的发生。
有效的避孕方法的一个重要方面是它无需经常注意，且使用时不需任何特殊的技巧。确实，在每次性交前都使用的避孕方法的失败率比预计的高两倍(在某些情况下甚至更高)。例如，男用避孕套的预期意外妊娠率为每年3％左右，但实际失败率为14％左右。这种失败率与19％的“自然”失败率(withdrawal rate)相近。那些需要最少注意的方法(例如，绝育、激素方法和子宫内避孕器)虽然是有效的，但是不能全面预防STDs的蔓延。此外，许多的女性不愿长期使用激素避孕法，并且厌恶使用子宫内避孕器，部分是由于有证据表明子宫内避孕器可能引起骨盆炎症性疾病和异位怀孕(例如“Dalkon Shield”经历)。因此，需要对计划生育的方法进行技术改进，使它更有效、方便和安全，且能阻止传染病的传播。
抗感染制剂碘在感染病的治疗中，元素碘作为一种预防性抗感染制剂作用十分重要。碘具有固有的化学性质，我们可以利用为植入装置提供新颖而有效的抗感染性能，这些性能在预防而和治疗机遇性感染中发挥作用。碘作为杀菌剂已经在各种的配方中使用了150年。
碘是以几种氧化状态存在的，其中包括完全被还原的碘化物(I-)状态、双原子的单质状态(I2)(在本文中“元素碘”)、以及几种高氧化状态(例如，次碘酸盐(IO)、碘酸盐(IO3)和高碘酸盐(IO4)。在水溶液中，碘化物与碘分子形成平衡络合物，从而产生既不呈现显著的杀微生物活性又不呈现杀精子活性的可溶性三碘化物(I3-)。另一方面，痕量(例如，几个ppm)的碘分子就足以穿透细胞的脂质双分子层且通过在细胞的脂质双分子层内的氧化反应杀死微生物。大量研究还表明微生物对碘分子无持久抵抗力，因为碘具有多部位进入微生物并使其氧化的能力。碘作为抗感染剂在给药和配方中存在的问题为了延长作为抗感染剂的碘溶液的有效期，早期曾在溶液中使用酒精作为载体。但这些配方(被称为碘酊)不能令人满意，因为为了维持碘而需要的高浓度究竟本身可引起炎症。在溶液中固定碘的比较令人满意的方法是载碘化合物(例如，采用特定的有机结合剂在溶液中形成碘分子的复合物)。广为人知的具有抗感染性的载碘化合物是碘维聚酮(providone-iodine)，也被称为百特汀(Betadine)，它是一种可溶于水的、将碘化物与碘混合的聚乙烯吡咯烷酮有机聚合物。在这个配方中，碘附着在亲水的聚乙烯吡咯烷酮主链上，并且以三碘化物配合物的形式附在阳离子吡咯的氮上。这种配方的基本原理为碘可通过与聚乙烯吡咯烷酮上的松散接合的(例如“可以利用的”)碘达到平衡而成为可以利用的碘。
碘分子(即，游离的I2)在市售的抗感染碘剂(例如，碘维聚酮)中实际上仅仅是非常小的一部分。例如，10％的碘维聚酮是按～1％“可用碘”的量(例如10,000ppm)配制的，而其元素碘的浓度在～0.8至1.2ppm之间(Ellenhorn’Medical Toxicology:Diagnosis and Treatment Of Human Poisoning,2nd edition)。尽管这种水平的元素碘作为杀微生物剂或多或少是有效的，但是它成本较高。LeVeen等人(Surgery Gynecology & Obstetrics 176:183-190，1993)已经指出碘维聚酮的几个不足之处，包括碘浓度过低(例如，大约1ppm)。碘含量过低使碘维聚酮除了对高敏感菌之外，对其他感染原的效果较差。碘维聚酮溶液也不能治疗严重阴道炎，而且其中的聚乙烯吡咯烷酮残留在创伤部位，还可引起肉芽肿。
此外，市售碘剂中的碘浓度不足以发挥杀精作用。WHO(世界卫生组织)制定的杀精子试验的标准规定，杀精子剂须在20秒内全部杀灭与之接触的精子。该些标准说明精子射入阴道后通过子宫颈之前，在阴道内逗留的时间非常短(数秒)。因此，有效的杀精子剂必须能迅速地使精子通过子宫颈进入子宫之前丧失活动能力。WHO标准是用来检验避孕装置的重要指标。其它的力图将碘应用于节育中的制剂，无论碘维聚酮中的碘、聚氨基甲酸酯复合物中的碘，还是壬苯聚醇中的碘，都不能达到世界卫生组织定义的标准。例如，人们发现1％和更高的总碘含量的碘维聚酮需要在精液样品中10分钟以上才能使精子丧失活动性，而浓度为0.1％或更低的碘维聚酮则完全无效，甚至可激发精子的游动性(Pfannschmidt等人，美国专利第5,545,401号)。几个专利品已经显示碘维聚酮(即与聚甲基丙烯酸甲酯配位的碘)可作为杀精剂使用，或者可与离子型或非离子型的清洁剂合并使用(例如，见美国专利第5,545,401、5,577,514、4,922,928、5,156,164和5,466,463号)。但是，没有任何证据表明，这种类型的碘剂在实际使用中可满足WHO对杀精剂的要求。
碘维聚酮的其他特点使它即使与其他杀精剂联合使用，也不能成为一种阴道内杀精剂。例如，这种溶液强力着色(棕红色)的作用，使用户在感情上难以接受而缺乏吸引力。另外，碘维聚酮与象其他杀精子清洁剂(如壬苯聚醇)一起使用时，其中的碘使部分清洁剂从溶液中析出。在季铵清洁剂中，碘和三碘化物可与季铵部分键合形成不溶解的聚合物，从而使清洁剂从溶液中析出。所以，把碘和普通杀精子清洁剂(与多不饱清洁剂的聚合物有关的壬苯聚醇)或阳离子季铵清洁剂联合使用，将由于化学变化和析出使它们丧失杀精子的能力。
Shikani和Domb认为碘维聚酮中的碘是一种具有抗感染能力的活性因子(J Amer.College of Surgeons 183:195-200,1996；美国专利第5,762,638号)。该作者在植入装置表面涂抹数层溶有碘的聚合物，以保证碘-聚合物附着在植入装置的表面上。这种方法有局限性。它价格昂贵，而且正象Shikani和Domb指出的那样它需要被局限在聚合物植入装置中，即该植入装置能够在溶解碘-聚合物涂层时使用的溶剂中不变形，且对碘-聚合物涂层与植入物聚合物基底之间形成牢固而完整的粘接具有化学相容性。在生物液中溶胀(一种常见现象)的聚合物不能在这种技术中使用，因为溶胀导致涂覆的外层破裂，并因此不能再以可控的释放速率向周围需要抗感染治疗的部位释放碘。
在人体内可自然产生大量具有抗感染效能的氧化剂，人体内的具有抗感染作用的氧化剂主要来源于各种氧化途径中产生的超氧化物和过氧化氢。人们知道这种些最初的氧化剂在有卤化物、痕量金属、硫氰酸(在唾液中特别丰富的天然成分，人们确信它在转化成次硫氰酸时为口腔提供某种独特的抗微生物性质)和胺存在时有催化作用，大量产生抗感染产物，如次卤酸盐(例如，次氯酸盐、次溴酸盐)、卤化胺(例如，氯胺)、次硫氰酸盐)和氧化氮，这些产物都呈现出不同程度的抗微生物活性(Klebanoff,S.J.和Clark,R.A.(1978),The Neutrophil:Function and Clinical Disorders,North-Holland Publishing Company,Amsterdam；Halliwell,B.和Gutteridge,J.M.(1990),Role of Free Radicals and Catalytic MetalIons in Human Disease:An Overview,Meth.Enzymol.186,1-85；Southorn,P.A.和Powis,G.(1988),Free Radicals in Medicine.I.Chemical Nature of Biological Reactions,May Clinic Proc.,63,390-498；Pryor,W.A.主编的“Free Radicals in Biology”,AcademicPress,New York,(1976-1984),Vol.1-6；Klebanoff,S.J.(1991),Perokidases in Chemistry and Biology(Everse,J.、Everse,K.E.和Grisham,M.B.主编)，pp.1-35,CRC Press,Boca Raton；Tenovuo,J.(1997),Salivary Parameters of Relevance for Assessing CariesActivity in Individuals and Populations,Community Dent.OralEpidemiol,25:82-6；Carlsson,J.、Edlund,M.B.和Hanstrom,L.(1984),Bactericidal and Cytotoxic Effects ofHypthiocyanite-Hydrogen Peroxide Mixtures.,Infection & Immunity44:581-6)。尽管碘也可出现于这些自然形成的氧化剂中，但是它在体内无抗微生物作用，由于在组织和体液(甲状腺除外)中，碘化物与在组织和体液中丰富的卤化物-氯化物相比浓度太低。因此，在生理条件下，体内产生的次氯酸盐和氯胺远远比次碘酸盐和碘胺多得多。
因此，上述事实表明必要制造具有杀微生物、杀病毒或杀精子活性的医学装置(例如，套管、导管等)，装置要么具有治疗和预防因置入物引发的感染的功能，或具有避孕和抗感染功能。以改进当前的抗菌素、碘附治疗或避孕方法。
发明简述本发明是一种包含聚合物基质的医学装置，该聚合物基质内含有氧化剂诱导成分，诱导成分在接触水之前保持稳定性。在本文中使用的术语“稳定的”应该被理解为意味着该装置直到接触水才产生氧化剂，而且氧化剂诱导成分是可溶性的。在使用所述的装置是体液就向装置提供了水分，或在使用前人为湿润所述的装置。由于可产生具抗感染能力的氧化剂，故本发明是一种抗感染医学装置，在实际中，还有避孕杀精作用。术语“医学装置”应该被理解为各种各样的装置，包括导管、敷料、植入物、假体、避孕套(帽)和手套。
该医学装置由于其可产生具有抗感染氧化活性的氧化剂，而具有抗感染功能。由氧化诱导成分所产生抗感染氧化剂，具有杀微生物和杀病毒的活性，在实践中还具有杀精子的活性。抗感染氧化剂包括碘、过氧化氢、超氧化物、氧化氮、羟基、次卤酸盐、卤化胺、硫化氰、次硫氰酸盐。氧化剂诱导成分可氧化、还原或水解产生抗感染氧化剂。
就碘而言，氧化剂诱导成分是可通过氧化或还原产生碘分子的含碘盐。通常需要大量质子，促进含碘盐变成碘分子的氧化或还原反应。本发明中适于使用的含碘盐，包括可被氧化成碘分子的碘化物和可被还原成碘分子的碘酸盐。碘化物包括任何碱金属和碱土金属的碘化物，例如，碘化钠、碘化钾、碘化钙和碘化钡。碘酸盐包括碱金属的碘酸盐，例如碘酸钠、碘酸钾和五氧化碘。就碘酸盐而言，它有双重作用，既可以是碘化物的来源，又可使把碘化物氧化成碘分子。
就过氧化物作为抗感染氧化剂的情况而言，可以使用多种氧化剂诱导化合物，包括过氧酸的母体和过氧化氢的加成化合物，例如过脲(percarbamides)、过硼酸盐、过碳酸盐、过硫酸盐和过氧化物，它们通过水解或溶剂化生成过氧化氢。另外，氧化还原酶基质也可被利用，其中过氧化氢是作为氧分子的催化还原反应的直接或间接的产物形成的。就次卤酸盐作为抗感染氧化剂的情况而言，氧化剂诱导成分包括可通过氧化剂的氧化而产生次卤酸盐的含卤化物的化合物。类似地，硫化氰和次硫氰酸盐抗感染氧化剂可以通过硫氰酸盐的氧化而产生。
多种氧化因子可被用来氧化氧化剂前成分，其中包括碘酸盐(iodine oxide salts)、过酸和氧化还原酶基质。碘酸盐包括碱金属和碱土金属的碘酸盐，例如，碘酸钾、碘酸钠或碘酸钙，以及五氧化碘。过酸包括过硼酸和有机的过氧酸。
多种还原剂可以被用来还原氧化剂前成分。例如，氧化剂前成分是碘酸盐时，任何可被碘酸盐氧化的作用物(例如，抗坏血酸、硫醇和有机醛)都可以提供还原当量，使碘酸盐还原成碘分子。在使用介入装置的阴道内，这些还原因子存在于体内环境中。
多种质子诱导因子可以被利用，其中包括暴露在水中时自动水解成酸性产物的酸酐或对酸性产物的形成起催化作用的酶。质子诱导因子选自五氧化碘、有机酸或无机酸、氧化酶和酸酐(例如，琥珀酐、马来酐、琥珀酰马来酐和乙酐。
本发明的一个方面，抗感染的医学装置包括聚合物基质，该基质包含除水以外的产生抗感染氧化剂必不可少的全部氧化剂母体成分(水可使这些成分溶合)，故该装置与水接触前其氧化剂前体是稳定的。与此相对应，氧化剂母体成分仅由一种成分组成，即氧化剂前体，该成分仅仅需要水解或溶剂化就能产生氧化剂。另外，存在于聚合物基质内的氧化剂母体成分也可以包括氧化剂前体和一种或多种氧化剂、还原剂和质子源。
本发明的另一方面，抗感染医学装置的聚合物基质不包含可与氧化剂前体反应生成氧化剂所必需的一种或多种反应剂。例如，氧化剂或还原剂、生成氧化剂或还原剂的反应剂或质子源。这样，氧化剂前体直到与水、氧化或还原制剂和/或质子源接触之后才发生反应。在使用介入装置时体液可提供缺乏的反应剂。例如，作为氧化剂的过氧化氢可以由氧化酶基质提供，其中基质和酶之一或两者是由体液提供的。因此，缺少一种或多种产生抗感染的氧化剂所必需的反应剂(即，水、氧化剂或还原剂、或质子)保证了装置的稳定性。医学装置可持续释放氧化剂，使其长时间具备抗感染活性或杀精子活性，这取决于各种各样的因素，其中包括氧化剂母体成分的浓度和性质以及包含该氧化剂母体成分的聚合物成分的构造。
多种聚合物都可以作为聚合物基质来使用，其中包括热塑性聚合物、热固性聚合物和水凝胶。在本发明中采用的通常用于医学装置的聚合物材料包括硅氧烷、聚烯烃、聚酰胺、聚酯、聚醚、聚氨基甲酸乙酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯和含氟聚合物。水凝胶包括聚丙烯酸酯、纤维素和淀粉。通常将氧化剂前体颗粒，以及一种或多种还原剂、氧化剂和质子源添加到聚合物材料(或双组分配方的合成橡胶)中，然后用各种方法(例如，模塑或挤塑)将其加工成医学装置。就双组分弹性体配方(例如，聚甲基乙烯基硅氧烷(组分A)和由铂催化剂和甲基氢化硅氧烷(methyl hydryl siloxane)组成的第二催化配方(组分B)的情况而言，氧化剂前体颗粒、氧化剂和质子源可被分别添加到双组分弹性体的组分A和组分B中。当A与B混合到一起时，即可产生具有抗感染和杀精功能的固化聚合物。另外，在聚合物热塑化时，固体颗粒通常是在等于或略高于其熔点(或略高于熔点)温度聚合物呈液态时被加到聚合物基质中，而当聚合物被冷却到其熔点以下时，则分散于聚合物基质中。氧化剂前体成分遍布在抗感染医学装置的聚合材料之中。另外，包含氧化剂前体成分的聚合材料可作为医学装置的表面涂层。例如，在有导丝和管腔的导管中，氧化剂前体成分可遍布在导丝上，或者可以在导管腔的内表面和外表面中，至少一个表面上涂布一层包含氧化剂前体成分的聚合材料。所采用的方法，取决于各种各样的因素，其中包括所需的氧化剂浓度、聚合物材料和应用的情况。例如，含氧化剂前体成分的聚合材料，被到涂到由非聚合物材料制成的医学装置，或聚合物材料制成的医学装置上(由于其特征或加工条件不能将氧化剂前体成分加入主体聚合物材料)。
在第一个实施例中，本发明提供了具有抗感染性能可植入的装置，所述的装置包含适于植入的固体疏水聚合材料，在所述的聚合物材料中包含干燥的可产生氧化剂的配方，所述的配方是碘盐和氧化因子的干混物，其中干燥碘盐选自无水碘化钾、无水碘化钠以及它们的混合物和氧化剂的干混合物。氧化剂前体成分选自无水的碱金属碘酸盐、无机的或有机的过酸、产生H2O2的氧化酶以及它们的组合。优选的固体聚合物材料是一种硅氧烷合成橡胶。
优选的是，以固体聚合物材料的重量为基准，无水碘化钾、无水碘化钠或两者混合物的最佳浓度为0.01％～16％。优选的无水的碱金属碘酸盐是无水碘酸钠、五氧化碘以及它们的组合。优选的无机过酸或有机过酸是过硼酸、有机过氧酸和它们的组合。如果无机过酸或有机过酸是配方中唯一的氧化剂，则其浓度约为占固体聚合物材料重量的0.01％～16％。优选的产生H2O2的氧化酶是葡萄糖氧化酶、二胺氧化酶以及它们的组合。这里所讲的“葡萄糖氧化酶”应当理解为是“D-葡萄糖氧1-氧化还原酶”，EC1.1.3.4；而“二胺氧化酶”则应当理解为是“胺氧化还原酶[脱氨基的][包含吡哆醛的]”，EC1.4.3.6。最优选的产生H2O2的氧化酶，进一步包含一种过氧化物酶。“过氧化物酶”为供体过氧化氢氧化还原酶(hydrogen-peroxide oxidoreductase),EC 1.11.1.7。如果产生H2O2的氧化酶是配方中唯一的氧化剂，则其优选浓度应约为占固体聚合物材料重量0.01％～2.5％。最优选的，葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)的浓度至少占固体聚合物材料重量0.01％，比活性在2,000～200,000 IU/克固体(即每克葡萄糖氧化酶)的范围内，并且过氧化物酶(供体过氧化氢氧化还原酶；EC 1.11.1.7)的浓度至少应为占固体聚合物材料重量的0.01％，比活性在250,000～330,000 IU/克固体的范围内。但氧化酶和过氧化物酶合并后的总浓度应在0.01％至2.5％的范围内。最优选的，二胺氧化酶(胺氧 氧化还原酶[脱氨基的][包含吡哆醛的]，EC 1.4.3.6)的浓度应至少为0.01％，其比活性为50～800 IU/克固体；过氧化物酶(供体过氧化氢氧化还原酶，EC 1.11.1.7)的浓度应至少为0.01％；其比活性为250,000～330,000IU/克固体。配方应包括干燥剂，以保持碘盐稳定性，避免由于吸收来自大气的水分而提前溶合和形成游离碘。干燥剂应选自1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮、CaCl2以及它们组合的干燥粉末混合物。
第二个实施例，提供了具抗感染或避孕性能的水凝胶装置，该装置包括水凝胶制剂和产碘配方，其中产碘配方包括碘化物和氧化剂，碘化物选自碘化钾、碘化钠和它们的组合，而氧化剂的含量足以使碘从碘化物中释放出来。
氧化剂优选的是碱金属碘酸盐、过酸、可产生H2O2的氧化酶以及它们的组合。碱金属碘酸盐最好是碘酸钠或五氧化碘或两者的混合物。过酸应是过硼酸、过乙酸或二者混合物。产生H2O2的氧化酶最好选自葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC1.1.3.4)或二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC1.4.3.6)以及它们的组合。优选的产生H2O2的氧化酶不一定包括过氧化物酶。过氧化物酶应是供体过氧化氢氧化还原酶；EC 1.11.1.7。
水凝胶制剂应选自线形聚丙烯酸酯、交联的聚丙烯酸酯、羟烷基纤维素、多羧烷基纤维素、水溶性纤维素、聚乙烯醇、乙烯醇、聚氨基葡糖、藻酸盐以及它们组合而成的多羧基或多羟基聚合物。在水中水凝胶制剂的含量(按重量计)应约为0.2％～5％。水凝胶制剂的含量应约为2％(按配方的重量计算)。配方的pH值应为3.0～6.5左右。最佳pH值是4.0。
在装置的水凝胶配方里碘化物的浓度应为0.1mM～200mM左右。当水凝胶配方中的氧化剂是碱金属碘酸盐或过酸时，该氧化剂的浓度应为0.1mM～200mM。当配方中氧化剂是产生H2O2的氧化酶时，该氧化剂的浓度应为2μg/ml～500μg/ml。葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)比活性在2,000至200,000 IU/克固体范围内；或者二胺氧化酶(胺氧氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6)比活性在50至800 IU/克固体范围内。当过氧化物酶(供体过氧化氢氧化还原酶；EC 1.11.1.7)比活性在250,000至330,000 IU/克固体范围内时，浓度约为2μg/ml～500μg/ml。
本发明提供的水凝胶装置为适于置入阴道并能滞留在子宫颈区域的、具抗感染和避孕性能的圆环形构件，并且是由下述方法制成的(A)将形成水凝胶的配方与产碘的含水配方混合形成装置的原料，其中产碘的配方包括碘化物和氧化剂，而形成水凝胶的配方包括水凝胶制剂。碘化物选自碘化钾、碘化钠以及它们的组合；水凝胶制剂选自线形聚丙烯酸酯或交联的聚丙烯酸酯、羟烷基纤维素、多羧烷基纤维素、水溶性纤维素、聚乙烯醇或乙烯醇、聚氨基葡糖、藻酸或它们的组合。以及(B)将装置的原料灌入环形或盘形模具，以便按模具形状形成半固体。
根据需要(例如，在阴道装置用于避孕和感染的情况下)，也可向原料内加入粘度促进素。粘度促进素应选自线形聚丙烯酸酯、交联的聚丙烯酸酯、羟烷基纤维素、多羧烷基纤维素、水溶性纤维素、聚乙烯醇、乙烯醇、聚氨基葡糖、藻酸盐以及它们组合的多羧基或多羟基聚合物。按重量计算，水中粘度促进素的含量应约为0.2％～5％。按含水配方的重量计算，粘度促进素约为2％。装置原料pH值应为3.0～6.5。最佳pH值为4.0。
无论采用疏水聚合物还是水凝胶制作，具抗感染性能的装置都应为按体腔形状设计(一种专用的植入物设计)，或设计成薄片形，厚度为0.1mm～10mm。阴道置入物的形状应被制成适合阴道置入并可滞留在子宫颈区域中的圆环形。较理想的圆形装置的形状应是环、凹面盘和栓。设计可与阴道壁和子宫颈之间的穹隆相吻合的环形构型时，其外径应为3.0cm～7.0cm。最好是5.6cm～6.0cm。考虑到装置的厚度为0.5～1.5cm，其环形内径应为2.0cm～6.0cm，最好是内径为4.6cm～5cm、厚度为0.8cm～1.2cm的环。
第三个实施例提供了包括双分子层水凝胶抗感染装置，该装置的第一层为水凝胶剂和产碘配方的一种成分构成，而第二层则是有水凝胶剂和产碘配方的第二种成分构成。产碘成分的第一种成分包含碘化物，第二种成分包含氧化剂。其中碘化物选自碘化钾、碘化钠和它们的组合；氧化剂的量足以使碘从碘化物中释放；水凝胶制剂选自线形聚丙烯酸酯或交联的聚丙烯酸酯、羟烷基纤维素、多羧烷基纤维素、水溶性纤维素、聚乙烯醇或乙烯醇、聚氨基葡糖、藻酸盐或它们的组合。
氧化剂优选的是碱金属碘酸盐、过酸、产生H2O2的氧化酶以及它们的组合。碱金属碘酸盐最好是碘酸的钾盐或钠盐、五氧化碘或两者混合物。过酸最好是过硼酸、过乙酸或二者。产H2O2的氧化酶最好选自葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC1.1.3.4)或二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6)以及它们的组合。产H2O2的氧化酶也可包括过氧化物酶。过氧化物酶应是供体过氧化氢氧化还原酶(EC 1.11.1.7)。
水凝胶制剂应是选自线形聚丙烯酸酯、交联的聚丙烯酸酯、羟烷基纤维素、多羧烷基纤维素、水溶性纤维素、聚乙烯醇、乙烯醇、聚氨基葡糖、藻酸盐以及它们的组合的多羧基或多羟基聚合物。在水中水凝胶制剂的含量按重量计算应为0.2％～5％。无论第一或第二成分配方配置的水凝胶制剂以重量计算应约为2％。配方的pH值应为3.0～6.5左右。最佳pH值约为4.0。
在双分子层水凝胶装置配方中碘化物的浓度应为0.1mM～200mM。当双分子层水凝胶装置配方中氧化剂是碱金属碘酸盐或过酸时，氧化剂的第二成分的浓度应为0.1mM～200mM。而当氧化剂是产生H2O2的氧化酶时，氧化剂的第二成分的浓度应为2μg/ml～500μg/ml。葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC1.1.3.4)比活性在2,000至200,000 IU/克固体的范围内；或者二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6)比活性在50至800 IU/克固体的范围内。当过氧化物酶(供体过氧化氢氧化还原酶；EC 1.11.1.7)的比活性介于250,000 IU/克固体和30,000 IU/克固体之间时，其浓度约为2μg/ml～500μg/ml。
第四个实施例中，本发明提供了具有抗感染活性涂层的可植入装置，该装置为聚合物材料制成，其表面具有抗感染涂层。其中抗感染涂层由固态的疏水聚合物材料以及干燥的产碘配方构成，而干燥的产碘成分是选自无水的碘化钾、无水的碘化钠以及它们组合的碘盐的干燥混合物和氧化剂，其中氧化剂选自无水的碱金属碘酸盐、无机或有机的过酸、产生H2O2的氧化酶以及它们的组合。优选的固体聚合物材料是硅氧烷合成橡胶。
按抗感染涂层的重量计算，无水碘化钾、无水碘化钠或两者混合物的浓度优选的是0.01％～16％。无水的碱金属碘盐优选的是无水的碘酸钠、五氧化碘和它们的组合。无机或有机过酸优选的是过硼酸、有机过氧酸以及它们的组合。如果无机或有机过酸是配方中唯一的氧化剂，按抗感染涂层材料的重量计算，其浓度最优选的是0.01％～16％。产生H2O2的氧化酶优选的是葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)、二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6)以及它们的组合。产生H2O2的氧化酶应包括过氧化物酶(供体过氧化氢氧化还原酶；EC 1.11.1.7)的酶。产生H2O2的氧化酶如果是配方中唯一的氧化剂，则按抗感染涂层材料的重量计算，其浓度最好为0.01％～2.5％。按抗感染涂层材料的重量计算，葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)的浓度至少为0.01％，其比活性在2,000至200,000 IU/克固体的范围内；按固体聚合物材料的重量计算，当氧化酶和过氧化物酶合并后的总浓度为0.01％～2.5％时，过氧化物酶(供体过氧化氢氧化还原酶；EC 1.11.1.7)的浓度至少为0.01％，其比活性在250,000至330,000 IU/克固体的范围内，按抗感染涂层材料的重量计算，二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC1.4.3.6)的浓度至少应为0.01％，其比活性在50至800 IU/克固体的范围内；当产H2O2的氧化酶的浓度约为0.01％～2.5％时，过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)的浓度至少应为0.01％，其比活性在250,000至330,000 IU/克固体的范围内。抗感染涂层应干燥剂以保证碘盐的稳定性，避免由于吸收来自大气的水分、提前溶合而形成游离碘。干燥剂应选自1％～10％(按重量计)的聚乙烯吡咯烷酮、CaCl2以及它们组合的干粉混合物。
本发明可使固体植入装置具有抗感染性能，把碘化物、释放质子的物质和氧化剂添加到装置上。释放质子的物质是通过酸酐水解或酶催化反应产生的。该酶催化反应使用可产生H2O2酶催化碘化物，其中质子是体液或者润湿装置的液体提供的。该装置利用产生的质子，以化学方法把碘化物转换成碘分子，但是缺乏水或体液时，装置不发生效力。
第五个实施例提供了适合置入阴道，并在阴道内产生具备足以抗感染和杀精子的浓度的碘的装置，另一方面，该装置是机械地释放抗感染剂和避孕剂的装置，该装置包括(A)有限定储舱的管壁的硅氧烷管，其中所述管壁进一步包括众多通过管壁延伸并且与储舱连通的自闭孔；以及(B)在储舱内的水合配方包括碘化物和一种氧化剂，其中碘化物选自碘化钾、碘化钠以及它们的组合，当储舱内的液体被排到外部环境后，所述的氧化剂量足够使体液中存在的质子或作用物混合碘化物，释放所需要的元素碘。另外，作用物、质子源、碘化物和氧化剂可以作为干燥混合物被配制在一起，在使用前将水作为溶剂化制剂添加到该混合物中，然后，该混合物形成溶剂化物而成为抗感染和杀精子的碘。这种干燥混合物可以在储舱内，也可以在使用前分别与水合并后再添加到储舱中。
优选的氧化剂是碱金属碘酸盐、过酸、产生H2O2的氧化酶以及它们的组合。碱金属碘酸盐最好是碘酸钠或五氧化碘或两者混合物。过酸最好是过硼酸、过乙酸或二者混合物。产H2O2的氧化酶最好选自葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)或二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6)以及它们的组合。产H2O2的氧化酶也可包括过氧化物酶。过氧化物酶应是供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7。
优选的水合配方包括粘度促进素。粘度促进素最好是选自线形聚丙烯酸酯、交联的聚丙烯酸酯、羟烷基纤维素、多羧烷基纤维素、水溶性纤维素、聚乙烯醇、乙烯醇、聚氨基葡糖、藻酸盐以及它们组合的多羧基或多羟基聚合物。按重量计，粘度促进素在水中的含量应为0.2％～5％。按水合配方的重量计，粘度促进素约为2％。水合配方的pH值应为3.0～6.5。最佳pH值约为4.0。
优选的碘化物在水合配方中的浓度应为0.1mM～200mM。当氧化剂是碘的碱金属氧化物或过酸时，该氧化剂的浓度应为0.1mM～200mM。当氧化剂是产H2O2的氧化酶时，该氧化剂在水合配方的浓度应为2μg/ml～500μg/ml。葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)比活性在2,000至200,000 IU/克固体的范围，或者二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC1.4.3.6)比活性在50至800IU/克固体的范围。当过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)比活性在250,000至330,000IU/克固体的范围内时，其浓度应为2μg/ml～500μg/ml。
装置应被制成适合置入阴道并可滞留在子宫颈区域中的圆环形状。装置的圆环形状应是环、凹面盘和栓塞状。圆环形装置的外径应为3.0cm～7.0cm，最好为5.6cm～6.0cm。自封口孔的直径应为0.01mm～0.15mm，自封口孔应分布在圆环形装置的圆周上，密度最好是每平方厘米表面积1个～20个孔。
第六个实施例提供了一种微环管式抗感染和避孕装置，该装置为包括内含小沟槽的实心聚合物材料制成，其中包括干燥的产碘配方。装置被制成适合置入阴道并可滞留在子宫颈区域的圆环形状，而干燥的产碘配方是选自无水碘化钾、无水碘化钠以及它们的组合的碘盐和选自无水碱金属碘酸盐、无机或有机的过酸、产生H2O2的氧化酶以及它们组合的氧化剂混合物。
按装置的重量计，无水碘化钾、无水碘化钠或两者混合物的浓度应为0.5％～16％。无水碱金属碘盐应选自碘酸钠、五氧化碘以及它们的组合。无机或有机过酸应选自过硼酸、有机过氧酸和它们的组合。无机或有机过酸如果是装置中唯一的氧化剂，则其浓度应为0.5％～16％。产生H2O2的氧化酶应选自葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)、二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC1.4.3.6)以及它们的组合。产H2O2的氧化酶应包括过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)。产H2O2的氧化酶如果是装置中唯一的氧化剂，则其浓度应为0.1％～2.5％。当氧化酶和过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)酶合并后的总浓度为0.01％～2.5％时，葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)的浓度至少应为0.5％，比活性在2000至200,000 IU/克固体的范围内；而过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)的浓度至少为0.01％，比活性在250,000至330,000 IU/克固体的范围内。当产H2O2的氧化酶的浓度为0.01％～2.5％时，二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC1.4.3.6)的浓度至少应为0.01％，(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6)比活性在50至800 IU/克固体的范围内，而过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC1.11.1.7)的浓度至少应为0.01％的浓度存在的，比活性在250,000至330,000 IU/克固体的范围内。该微环管装置应包括干燥剂，以保持碘盐的稳定性，避免由于吸收来自大气的水分、提前溶剂化而形成游离碘。干燥剂应是选自1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮、CaCl2以及它们的组合的干粉混合物。装置应被制成适合置入阴道并可滞留在子宫颈区域中的圆环形状。装置的圆环形状是环、凹面盘和栓塞。装置的外径应为3.0cm～7.0cm。最好是5.6cm～6.0cm。实心聚合物材料应是疏水的有机硅合成橡胶。
虽然前面讨论的主要是产碘成分，但是应该理解，在此讨论的各种实施例中包括一些备选的抗感染氧化剂。这些抗感染氧化剂可作为一种运载工具出现，它以前体反应物的形式、以休眠状态存在于多聚合材料中，它是与第三种基本反应成分(如水作为溶剂因子参加反应)引入相伴随的反应因子的形成和释放载体，它也可以是形成抗感染产物的反应所必须的协同因子。例如，在需要时能由母体反应剂重新形成的氧化剂，包括超氧化物、过氧化氢、游离羟基、次卤酸盐(次氯酸盐(OCl-)、次碘酸盐(OI-)、次溴酸盐(OBr-))、卤化胺(氯胺、碘胺和溴胺)，它们是通过次卤酸盐与伯胺或仲胺反应形成的氧化性产物(例如，通过把牛磺酸引入次氯酸形成的牛磺酸氯胺)；硫化氰(SCN)2)；次硫氰酸(OSCN)；以及氧化氮。
图2说明采用不同的五氧化碘与合成橡胶质量比制备的硅氧烷药片动态释放五氧化碘的释放曲线，其中硅氧烷片按每毫升1片的密度悬浮在100mM的柠檬酸钠溶液(pH4.0)中，其杀微生物研究的结果见表3。人们可以看到释放到缓冲液中的碘酸盐的浓度与被封闭在聚合物基剂内的五氧化碘的质量成正比。由于用BHI介质代替柠檬酸缓冲液时观察到完全一样的五氧化碘的释放率，说明复杂的介质对碘五氧化碘的溶剂化率和扩散率没有明显的影响。
图3说明按8％碘酸盐、2％碘化物和10％PVP的质量比(一种按每毫升1片的密度添加到BHI中则最适合有效地杀死C乳头状体的配方)配制的药片浸泡后按不同的间隔动态释放碘酸盐和碘化物的释放曲线。这些药片在室温下浸泡在100mM柠檬酸钠溶液中(pH4.0)，然后按指定的间隔抽取缓冲液的等分试样以便分析碘酸盐和碘化物。碘酸盐和碘化物的峰值水平分别在2mM和1mM的范围中，证明在药片使用不足4小时就足以在外部介质中催化形成完全杀死C乳头状体的碘分子。
图4说明在实施例3和4中对硅氧烷合成橡胶有关的按8％碘酸盐，2％碘化物和10％PVP配制的硅氧烷药片按不同的浸泡时间间隔(1片/毫升)在外部介质(100mM柠檬酸钠溶液，pH4.0)中各自形成的碘分子的水平。
图5说明在冷冻干燥前将按2mM碘化钾、2mM碘化钠配制的1％高粘度藻酸盐水凝胶装置，溶剂化时重新形成的碘分子的量。经冷冻干燥的水凝胶作为1cm×0.6cm的圆筒形部分浸没在100mM柠檬酸钠溶液(pH4.0)中并且在20分钟内测定缓冲液介质中的碘分子的量。这些数值代表3次重复试验的平均值。样品中没有碘分子的对照试验是以同样的方式进行的，只是在制备对照装置时将碘化钾、碘化钠从水凝胶基质中剔除。
图6说明受质子驱动而再次形成新生碘分子的量，以及在葡萄糖氧化酶的不同水平下，当Ph值分别为4.5和7.4时，采用固定浓度的辣根过氧化物酶、碘化物和葡萄糖产生碘的可比速率。
图7说明从有硅氧烷和聚乙烯涂层的中空管状材料释放碘酸盐和碘化物。这些涂层按配方制成2.5和5.0长的硅氧烷聚合物涂在在套管上并(象在实施例6中介绍的那样)把碘酸盐和碘化物封装在壁厚约为0.1mm的PVP中。然后，将有聚合物涂层的套管浸没在5毫升100mM柠檬酸缓冲液(pH4.0)中，并且在大致28小时的时期里，定期地分析缓冲溶液的等分试样，以确定残留的碘酸盐和碘化物。另外，还分析在洗涤缓冲液中形成的元素碘，并且表现在相同间隔内碘元素在4ppm～30ppm之间变动。涂层套管在柠檬酸缓冲液中浸泡大约24小时之后，碘化物和碘酸盐达到峰值。
图8说明本发明适合置入阴道并在子宫颈口的两种机械释放装置的构型，被展开的构型(左)和环状构型(环形物体)(右)。
图9说明杀精子配方使人的精子丧失活动能力的情况。在这些试验中，葡萄糖氧化酶被设定在416μg/ml，辣根过氧化物酶被设定在17μg/ml，碘化物在63mM下保持不变，葡萄糖为11.6mM。精液用在10mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)中制成等渗盐水稀释6倍，并且在精液与试验反应剂混合的20秒内记录精子游动性得分。洗涤后精子与配方物质脱离但不具游动性，从而表明精子的不可逆的不动性。从人的精液样品中清除碘化物、或过氧化物酶(固体过氧化氢-氧化还原；EC 1.11.1.7)或葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC1.1.3.4)之一，将导致精子游动性的保留。精子游动性的分析，是以采用世界卫生组织(WHO)修改的Sander-Cramer精子游动性分析法的标准为基础的。误差棒表示重复测定单一供体的±1SD。可比的结果是从由4个个体精子供体的样品获得的6个独立的供体样本中得到的。所有被试验的精子样品都满足评估精子游动性的全部标准特征(＞20×106精子/毫升、＞50％游动性和＞50％正常形态)。


图10说明导管的横向剖视图，该导管体现了本发明的特征，具有由聚合物基质制成的导管体，在该导管上到处都包含着可产生氧化剂的成分。
图11说明导管的横向剖视图，该导管体现了本发明的特征，具有导管体和聚合物基质的膜层，在聚合物基质内包含着可产生氧化剂的成分。
图12说明手套的纵向剖视图，该手套体现了本发明的特征，它是由包含可产生氧化剂成分的聚合物基质，并且，其中有被散布到手套内表面上的质子源。
发明详述本发明是具有杀微生物、杀病毒和杀精子活性的医学装置。它是一种可植入的或局部(创伤)装置，这种装置浸没在水溶液中时可被激活而产生诸如碘之类的氧化剂，并在持续的时间间隔内显示出杀微生物和杀病毒活性。不同于抗菌素疗法，把产生碘的配方混合到疏水和/或亲水聚合物制成的装置中，可防止耐药菌的发生，这种用于预防和治疗感染的装置给使用者增加了保护、减少了风险。尽管下面的讨论主要与本医学装置产生的具有抗感染杀精子氧化剂的碘有关，但是应该知道我们也可采用其它的氧化剂发挥同样的效能。
本发明的操作方法，是把产氧化剂成分(例如，碘盐)的精碾颗粒，在聚合物固化和/或内加工成特定尺寸和构型的涂层或装置之前，直接混合到聚合物基质中。这些盐在它们与体液接触之前保持惰性，并被封闭在聚合物基质内。微环管内的盐在催化元素碘形成的溶剂化过程中，彼此直接发生化学反应。新生的碘分子在几小时、几天或数周内稳定产生，其产量取决于封装这些盐的聚合物基剂的化学性质、盐和反应剂相对聚合物的质量的浓度以及构成盐混合物的反应剂成分。装置的目标是产生大约5至100ppm最佳杀微生物水平的碘。装置既可使用亲水性聚合物基质，又可使用疏水性聚合物基质。通过预制含有产碘配方的疏水或亲水聚合物涂层，或者使用直接封装了产碘配方的聚合物制作整个装置，就可以使置入装置具备抗感染性能。
制造这种装置时应遵循下述原则。第一，产碘配方必须以固体形式封装在聚合物基质内，在被溶剂化之前，该配方呈休眠状态。第二，快速产生碘。这需要在碘化物氧化转化成碘的溶剂化区内，保持高浓度的碘盐，以及反应内部可提供反应所需要的质子源。本装置(能植入的，阴道疗法和伤口敷料)是根据应用要求而将聚合物模塑成特定形状并使其具备抗感染活性。将本发明应用于导尿管和各种其他的植入身体的装置时，由于该装置所具备的可在置入部位清洁致病微生物和病毒的能力，而使这些装置具有防止感染的效能。用胶囊包裹各种产碘配方的装置可治疗象BV或pPROM那样的继发感染，这些装置具有适当的构型，并被放进阴道，或对着子宫颈发挥作用。也可为预先成形的装置(例如，整形外科的关节、金属嵌入物、心脏起搏器等)制备涂层，或者是做成薄片或“护创膏布”的形状而预防伤口和灼伤面感染。
本发明是以下述发现为基础的，即可被氧化或还原的干燥碘盐，能以稳定形式被封闭于亲水和/或疏水聚合物中。这种可被氧化或还原的干燥碘盐在体腔(例如，阴道、尿道)或者间隙中接触体液后，将被溶剂化，并发生化学反应，形成杀微生物和杀病毒的游离碘。聚合物基剂内的浓差梯度、碘盐的溶剂化及氧化反应综合作用持续产生新生碘分子。本发明还利用体液中(例如，在阴道和其他体腔中)的天然还原性化合物来增强碘的形成。即被封闭在对还原作用敏感的装置中的碘化物经氧化产生新碘。这种氧化反应可以是酶促反应，也可以是非酶促反应。包含有碘盐和碘化物的疏水硅氧烷聚合物被制成具有抗感染活性的装置。目前已有人研究利用水凝胶、藻酸和聚丙烯酸酯制作类似装置，将其置入体腔或者置于伤口之上，发挥局部杀微生物和杀病毒的作用。
参照各图，图1表明一块5克的硅氧烷释放被包裹的碘化钠的能力。该装置为厚0.3cm和直径5.0cm的圆盘，并在疏水合成橡胶材料固化前，向其中嵌入碘化钠。将该圆盘浸没含有10mM磷酸钠盐溶液(pH7.4)的150mM NaCl水溶液中。图1中的数据为约1个月时间里碘化钠的释放情况。
图2表明碘酸酐(五氧化碘)被封闭在按图1所示方式制造的盘形硅氧烷微环管中，所不同的是用酸酐代替碘化物。被释放到溶液中的氧化物盐的浓度与固化和制作装置前封闭在硅氧烷聚合物内的氧化物的数量成正比。
图3表明碘酸盐和碘化物同时被封闭于按制作图1所示的硅氧烷盘形装置中。在溶解时，碘酸盐和碘化物一起进入反应，形成新碘分子。缓冲液中可见碘(见图4)，以这种方式制作的装置呈现出强大的杀微生物活性(见实施例3和4)。
图4表示象实施例3和4那样，以硅氧烷合成橡胶材料计算，按8％碘酸盐、2％碘化物和10％PVP的质量比配制的硅氧烷药片，被浸没在外部介质中，不同时间所产生的碘的水平。
图5表示从水凝胶聚合物向缓冲液(100mM柠檬酸钠溶液，pH4.0)中释放碘的水平。水凝胶聚合物(30)是由1％高粘度藻酸组成，并且被制成适合插入创伤切口的圆柱形(见实施例5)。碘化物和碘酸盐被封闭在经冷冻干燥的藻酸聚合物内。该水凝胶装置在被放进水溶液(即浸渍缓冲液)后被激活。水凝胶在浸没时被溶剂化并分散到缓冲溶液中，这样就可以不用将起取出。
图6表示受质子驱动的重新产生的碘，并且显示了采用固定浓度的辣根(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)、碘化物和葡萄糖在不同Ph值时所产生碘的类似比率以及葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)的变化水平。
图7是从数根覆盖着一层包含碘酸盐、碘化物和PVP的产碘配方的聚乙烯和硅氧烷套管，随时间变化释放碘酸盐和碘化物的曲线(见实施例7)。发明样品被浸没在100mM柠檬酸钠缓冲液(pH4.0)中。在浸泡时间里形成新碘的平均水平，作为释放碘化物和碘酸盐的结果分布在4ppm至30ppm范围内。
本发明的制造本发明的装置包括含有产碘配方的储舱，该配方被激活时产生大约5至100ppm.的碘。本发明的装置依靠在体液中作为“活化剂”而存在的特定的还原性化合物和/或基质化合物而发挥作用。在体液中存在的物质包括还原性化合物(例如，抗坏血酸、谷胱甘肽和亚牛磺酸)、基层化合物(例如，葡萄糖)、精胺以及作为溶剂化制剂的水，它们能激活本发明的配方形成碘。基质化合物往往与产H2O2的氧化酶型的酶耦联(例如，葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)或二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6)过氧化物酶(供体过氧化氢氧化还原酶；EC 1.11.1.7)使这种耦联变得容易。例如，作为干燥粉末混合物配制的辣根过氧化物酶和乳过氧化物酶可促进耦联。制造装置时即将这种干粉混合物封装在装置的聚合物基剂内。溶剂化时，氧化酶与它们各自的基质接触，而诱发H2O2形成。然后，作为氧化酶对其基质化合物起作用产物的H2O2起氧化碘化物(还被包括在配方中)产生具有抗感染活性(例如，杀微生物和杀病毒活性)和杀精子避孕活性的碘。干燥的精碾碘盐的氧化物、过酸或性能相似的氧化剂(例如，过硼酸盐、过乙酸盐等)都可以用来替代氧化酶被封闭在装置内。
在碘化物被氧化转换成碘的过程中，可以使用各种各样的氧化剂，只要它们可以被配制成无水的粉末。因此，氧化剂以非混溶状被在添加到释放装置疏水聚合物中，而浸没在水溶液中则溶剂化，这样它们才能够与碘化物接触，并使它转化成碘。就碘酸钠或五氧化碘(它自动地水解成碘酸)的情况而言，结晶的盐被封闭在释放装置的微环管中并且在与体液(例如阴道流体)接触时，从该装置中流出。结晶的盐与阴道液和精液中存在的还原性化合物发生，氧化还原反应形成碘。因此，在装置所处的还原性环境中，使用碘化物材料就可以产生碘，从而使阴道壁和子宫颈分布具有抗感染、杀精避孕作用的碘分子(例如从5～100ppm)。
为了把产碘配方加入疏水聚合物，制作装置时要求首先把产碘配方碾成200微米或更细的细粉末。然后，这种干燥的配方在室温下(20至25℃)被机械地掺混在作为聚合物基剂使用的疏水合成橡胶材料中，形成混合物。固化前的聚合物基剂母体最适合于这种技术。例如，产生抗感染氧化剂的成分(如碘化钾)可以被预混到一种共聚物中(组分A)。质子源(例如，磷酸二氢钠)和氧化剂(例如，碘酸钠)可以与适当的催化剂一起被混合到另一种共聚交联剂中(组分B)。固化前将组分A和组分B混合到一起，启动交联聚合过程，同时把这种产碘配方封闭到混合物内。在混合物固化之前，把该混合物放入模具中，或者从模头挤出，使之固化成型。装置的形状应适于其应用。如适合贴到创伤和灼伤面上，防止和治疗表面感染的挤塑片、适合治疗和/或防止阴道感染或pPROM的环和栓子、适合防止尿道感染的Foley导管状、自动灭菌的导尿管、作为涂层涂在导管导丝上使其具有抗感染性能的挤塑物等。在特定的体腔或创伤部位中的用途决定了其形状。
在制造本发明的装置时，所使用的疏水聚合物(合成橡胶材料)包括医用级的低稠度硅氧烷合成橡胶材料(LSR硅氧烷合成橡胶材料)，例如，NuSil MED-4815、-4820、-4830、-4840或-4850模塑材料；NuSil医用级LSR4-5805硅氧烷合成橡胶材料；适合挤塑的高稠度硅氧烷合成橡胶材料(HTR合成橡胶材料)，例如NuSilMED-4550、-4565、-4719、-4750和-4780；以及具有热塑性的和室温下可硫化的硅氧烷聚合物。其他可使用的聚合物包括合成橡胶材料，例如聚脲、聚氨基甲酸乙酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯；纤维素酯(例如，乙基、甲基和丙基的形式)；聚丙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯、弹性体类的有机硅聚合物、聚羟烷基酯、共聚物以及这些具有疏水和热塑性的组合材料。
如果用酶(例如，葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)或二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6))封包配方，制造装置时必须使用室温硫化的合成橡胶材料。因为固化所需要的高温度将使酶变性。120℃～170℃高温不会影响制造这种装置时所用原料中的非酶催成分的包封。在用体液润湿装置时在装置表面形成的游离碘的水平绝不低于5ppm，而与体液接触20分钟之内其水平将超过100ppm。这个水平的碘具有最强的杀微生物、杀病毒和杀精子活性。
另外，本发明中装置可以用亲水聚合物(例如，水凝胶)来制作。在使用中，聚合物基剂包封产碘配方，并与产碘配方同步溶剂化，成为粘液状的凝胶/溶胶涂布在植入部位上使之具有抗感染活性。
适合加水配方中的水凝胶包括约从0.2至5％高粘度或中等粘度的藻酸，B.F.Goodrich Carbopol 971 PNF(或这种聚丙烯酸的交联的类似物，例如，B.F.Goodrich Carbopol 974 PNF或NoveonTMAAI)，或者用NaOH调整到最佳pH值(大约3.7至4.2)的藻酸和Carbopol的1∶1的混合物。一般的说，有几种水凝胶可用于这种制造工艺，其中包括选自线形或交联的聚丙烯酸酯、多羧烷基纤维素、羟烷基纤维素、水溶性纤维素、聚乙烯醇或乙烯醇、聚氨基葡糖、藻酸盐以及它们组合的水凝胶。
水凝胶的低pH值，对于保证在形成碘的过程中稳定地供应H+是至关重要的(见实施例6)。另外，在阴道内使用所述装置，水凝胶的低pH值对于保持正常阴道液的pH值(例如，从3.7至4.5)也是至关重要的。低pH值还有一个优点，就是它有助于水凝胶的杀精子和杀微生物活性。含产碘配方的亲水聚合物(例如水凝胶)必须首先在接近冰点的低温下预混。然后，再将它们成型、冻结和冷冻干燥，以形成无水的稳定配方，最好制成适于放置到子宫颈口阴道内的圆盘形。用这种先冻结然后冷冻干燥配方的方法可得到一种海绵状的产品，它在与体液接触时能够产生杀微生物和杀病毒水平的新生碘。在插入阴道时，该圆盘溶剂化成厚凝胶，使厚厚的稠粘液状的物质紧紧地附着在阴道和子宫颈的上皮上，释放可以形成碘的活性成分。稳定的无水配方可以以干燥的形式保存，这样不会失去其产碘活性。
碘化物和碘化物的氧化剂(例如，碘酸盐)或酶的氧化酶(例如，葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC:1.1.3.4)和过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶EC 1.11.1.7))可被混合在一起，配制成单一的水凝胶配方，或者将碘化物和氧化剂分别铸塑成水凝胶配方，一旦以冷冻干燥的形式被回收，就可被重新组装成碘化物和氧化剂的双层产品。
这种实现本发明的装置的水凝胶实施例的冷冻干燥技术，可制造出能溶解的抗感染的杀精子水凝胶配方。海绵状水凝胶产品可以被压制(或辊压)成薄片并被切割成各种各样的形状，其方法是把冷冻干燥的水凝胶产品放进水压机，并对最终产品施加100磅/英寸～12,000磅/英寸的压力。这样得到象纸一样薄的产品，该产品可以根据需要剪切成形并且在润湿时再次水化成凝胶溶液。
水凝胶装置可被制成适合应用于感染部位的各种形状(片)，其方法是把一片包含碘化物的水凝胶海绵产品叠放到第二片包含可触发元素碘的形成所需氧化剂的水凝胶海绵产品上，以便形成复合夹心物，然后把这种复合夹心物放进水压机并对其施加压力，以形成双层膜片。将其润湿后该产品可发生溶剂化而产生抗感染的碘。
另一种装置是含有内部储舱的机械释放装置，储舱内含有产氧化剂配方，例如，产碘配方。这种机械释放装置是通过硅橡胶(硅氧烷)管状材料的内部储舱释放碘化物和/或它的氧化物，伴或不伴还原性作用物、基质化合物、无机或有机的氧化剂，或产生H2O2的酶。优选的是，硅橡胶管状材料被制成环形，以致它可被放置在子宫颈和阴道壁之间的穹隆处(图8)。优选的外环直径应为5.8cm～6.2cm。优选的是，在管状材料上打一系列自封孔，其直径约为0.01至0.1mm，并且以每平方厘米1至20个孔的密度均匀地分布在管状材料的圆周上(朝向外侧，对环形结构则朝向内侧)。这些孔仅仅在该管状材料受压缩变形时才释放产碘配方，而这种压缩变形，是性交期间子宫颈底部肌肉在唤起和交合过程中开始自发性收缩引起管状材料弯曲、拉伸和旋转运动的结果。管状材料上的这些孔非常小，以致硅橡胶管状材料的“弹性记忆”在其处于松弛状态，即不发生变形时，可将配方密封在装置的储舱内，从而保持内容物储存在内部核心储舱(例如，管腔)内，防止内部储舱内的产碘方的混合出现在子宫颈口附近的阴道壁和子宫颈上。因此，仅仅肌肉收缩(正象在性唤起和性交期间发生的那样)强劲使环变形时，才可能使管状材料内部储舱里的产碘配方流出或“滴落”到释放装置的外表面。在与装置的外表面接触时，配方即可产生碘。此外，产碘配方一旦到了储舱的外面，就附着在子宫颈和阴道壁上，并覆盖它们，形成细菌、病毒和精子不能穿越的化学屏障。所以，最佳使用是，仅仅是在性唤起和性交时才有碘出现。这就要求我们设计一种释放系统，使它能够在性唤起和性交时被激活，并在局部释放足以杀精、抗感染效能的碘(即在5ppm至100ppm范围内)。使用者无需因使用避孕剂而安排性交时间。此外，由于即现式释放碘的装置，因为它不要求使用者为了更好地使用避孕器而特意安排性唤起和性交的时间，实际提高了节育的效率。
在制造“即现”机械装置时，硅橡胶管状材料按加长的构型生产，管上设计两个沿管长轴排列在一条线的孔。(直径大约0.20cm～0.25cm)，彼此相距0.3至0.4cm，它们位于管的空心轴上(图8)。一个孔是装置装入产碘配方时的排气口。另一个是把配方装进管的内部储舱时使用的装料口。
为了给装置装载，含有空腔的管状材料末端被插入另一端，排出空气并使排气孔朝外，这样就形成了环形(图8)。可通过特殊设计而成的一端逐渐变细的“滴管”配药瓶将准备放入装置的成分送入装置中，这种配药瓶的一端可以插入装料口。滴管，或任何尖端小到足以进入装料口的锥形吸移管都可把配方装入装置。将产碘配方通过装料口装入，并保持环的位置，这样液体就不会在装载储舱时溢出。向环形装置中加入液体，直到从排气孔排出最后的气泡为止。这时，彼此连接的管材末端被紧紧地推到一起，使实心的一端密封了装料口和排气口，从而形成密封的、可被手工放在子宫颈底部的释放装置，它可围绕子宫颈而被恰当地置放在穹隆和阴道壁之间。
在全封闭的环形构型中，装置内催化碘形成时所必需的配方只能通过分布在管状材料圆周上的小“滴落”孔逸出之外不再逸出。这些滴落孔是与血浆橡胶盖(serum septum cap)被20至21号针刺穿后保持自密封性质类似的方式保持自封状态的，只有在管状材料被拉伸变形时装置中的配方才“滴落”出来。“滴落”孔的直径不能太大以致削弱硅橡胶管状材料的强度，从而导致在装置被放入阴道之前或在性唤起和性交时间之外流失有效成分。尽管上述内容主要讨论管型舱室，我们也可采用其他形状，但机械释放装置的基本要素是柔软的自封式腔壁和内腔，以使产碘配方在性唤起和性交过程发生的肌肉收缩引起装置壁变形时可从内腔“滴落”出来。
配方在机械释放装置和水凝胶释放装置中，都使用类似的产碘配方。在两种情况下，产碘配方均为在包含水凝胶的冻干无水状态，以使其成型、稳定，便于在使用前保存。就机械释放装置而言，使用添加规定数量的水使其被水化，以便在配方冻干前使各种成分达到规定浓度。这样制备冻干配方以使它可被装入机械释放装置内，故在装料口加入机械释放装置的水重新构成配方过程中唯一需要的成分(图8)。另外，该配方也可在分开的装载容器(例如，带逐渐变细的尖的塑料瓶)内以冷冻干燥的形式制备的。逐渐变细的尖适于将重新构成的配方装进释放装置。另外，水凝胶释放装置在冻干状态下适合直接置入阴道，并依靠体液使产碘配方溶剂化和释放碘。所以，在它被置入阴道使用前无需添加水或其他含水的溶液以组成产碘配方。
重新构成的含水配方是由碘化物和氧化剂构成的，其中碘化物选自碘化钾、碘化钠及其组合的碘化物；氧化剂来源于碱金属碘酸盐(例如，碘酸钠)、五氧化碘、其他无机或有机的氧化剂、过酸(例如，过硼酸、过乙酸等)以及它们的组合。另外，氧化剂可以被产H2O2氧化酶代替，例如，添加过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)可促进葡萄糖氧化酶(β-D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)或二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6)以及它们的组合物的作用。在水合配方中碘化物的浓度应该为0.1mM～200mM。对碘化物起作用的氧化剂可以来源于碱金属碘酸盐(如碘酸钠)、五氧化碘、或在冻干和重新构成之前取自0.1mM～200mM溶液的过酸。
另外，产H2O2氧化酶可以取代无机或有机氧化剂。例如，葡萄糖氧化酶可以在冷冻干燥前以不低于2μg/ml的浓度在溶液中产生，比活性在2,000至200,000 IU/克固体的范围内。过氧化物酶可以加入该配方中以促进碘化物向碘的氧化转变，其比活性在250,000至330,000 IU/克固体的范围内；或者用二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6)取代葡萄糖氧化酶浓度不低于2μg/ml，其比活性在50至800 IU/克固体的范围内；或者它们的任何组合。
除了这些活性成分之外，配方也可加入水凝胶制剂，其中水凝胶制剂选自线形聚丙烯酸酯、交联的聚丙烯酸酯、多羧烷基纤维素、多烷基纤维素、羟烷基纤维素、水溶性纤维素、聚乙烯醇或乙烯醇、聚氨基葡糖、藻酸盐以及它们的组合。按重量计，水凝胶在水的浓度应为0.2％～0.5％。按组合物的重量计，水凝胶应为2％。pH值应被调整调到2.0～6.5范围内。最佳pH值是4.0。适于使用的特定的水凝胶包括交联的聚丙烯酸酯，例如Polycarbopol 974 PNF或NoveonTM AA1(B.F.Goodrich)，溶解了蟹壳的聚氨基葡糖(聚-[1→4]-β-d-葡糖胺)、羧乙基纤维素和甲基纤维素的聚合物和藻酸的钠盐(粘度从高到适中排列；相当于2％的溶液在25℃下从14,000cps至3,500cps排列)。
在用疏水聚合物制作本发明的装置时，可使用于水凝胶释放装置同样的产碘基础配方，但最终配方将不溶于水凝胶和水(无水溶剂或盐)。将配方加入被碾成小于200微米的无水粉末的疏水聚合物中，然后混合、固化、铸形为微环管，当装置与体液接触时各种组分在溶剂化时发生化学反应。适于包裹产碘配方的疏水合成橡胶材料包括聚脲、聚氨基甲酸乙酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、纤维素酯(例如，乙基、甲基和丙基形式)、聚丙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯、弹性体类的有机硅聚合物、聚羟烷基酯以及它们的共聚物和热塑性疏水组合。其中干燥的产碘成分是选自浓度为0.01％～16％(重量比)的无水碱金属碘盐(例如碘化钾或碘化钠)和选自浓度为0.01％～16％(重量比)的无水碱金属碘酸盐(例如碘酸钠)、五氧化碘、过酸或过酸盐(例如，过硼酸、有机过氧酸等)的氧化剂的干燥的混合物。另外，可使用浓度为0.01％～16％(重量比)产H2O2酶氧化因子，例如，葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)或二胺氧化酶(胺氧-氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6)，过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)可使其变得容易，以及它们的组合，借此在干燥的混合物溶剂化并且从装置中流出形成碘。
聚乙烯吡咯烷酮、CaCl2或其它的干燥剂可以被添加到配方中，以保证包胶囊中的配方的稳定性。碘的氧化物与碘化物相结合是吸水的并将潮气吸入微环管中，从而导致配方过早地释放产碘。按弹性材料的重量计，配方中的1％到10％的粉末状聚乙烯吡咯烷酮或等量的另一种晶体干燥剂(例如CaCl2)将减缓碘过早地从制成的装置中释放出来。
在本发明的装置中，在体液中存在的特定的还原性化合物或基质化合物可以与被封闭在(疏水的)聚合物基剂微环管内的产碘配方发生作用，促进碘的形成。例如，阴道液中的物质以及可能被用来增强碘形成的物质包括还原性化合物(例如抗坏血酸、谷胱甘肽和亚牛磺酸)以及基质化合物葡萄糖。
与氧化酶型酶(例如，在葡萄糖是基质时为葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)耦联的基质化合物(例如葡萄糖)和过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)(例如，辣根过氧化物酶)可被配置为干燥的混合物。这种干燥的混合物与碘化物一起被包裹在疏水聚合物基剂胶囊内，这样的配方说明在体液中存在可作为产碘的来源的还原当量。在溶剂化时，配方里的氧化酶和过氧化物酶与(生物液体的)葡萄糖接触，导致作为葡萄糖氧化酶对葡萄糖起作用的产物过氧化氢(H2O2)形成。H2O2作为作用物与碘化物阴离子(也包括在配方中)相结合并借助辣根过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)的过氧化作用把碘化物转化成碘。
在以非水凝胶制成的装置也可使用同样的配方，这些装置与富含葡萄糖的全血、血清或血清漏出物以及多种体液相接触利用葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶进行催化发生反应形成碘。需要注意的是包括葡萄糖氧化酶/辣根过氧化物酶的产碘配方把作用物(即葡萄糖)的特殊性赋予本发明的装置。在聚合物配方中没有葡萄糖时，(例如，装置被储存的时候)该配方不能催化碘形成，因为葡萄糖是生成碘的化学反应的第一个基本步骤的组成部分。这个特别的配方仅在与含葡萄糖的体液接触时才被激活，并具备抗感染活性。即使将其暴露在水中也不主动释放碘。
这种水凝胶释放装置释放产碘配方，无需在使用后从身体中(例如，阴道)取出。该装置可在阴道内被溶剂化成一种粘液状的凝胶-溶胶产物，涂覆在子宫颈和阴道壁上，并于置入阴道后8至24小时持续提供碘，构成不可逾越的杀精子和杀微生物屏障，而且它象一般的粘液流出阴道口那样，在一天里慢慢地从阴道中排出。本发明的水凝胶装置的最佳使用实例是用于BV的治疗。这时，装置以液体水凝胶形式被铸塑到扁平的盘形模具中，形成直径4.5至5.5cm，厚度0.3至0.7cm的盘片。为了适应阴道解剖学上的一些差异，可以对盘片(即装置(例如，凹面盘片、栓塞等)的一般形状)的直径做适当的调整。这样的设计是为了便于将盘片置入阴道对着子宫颈的底部。这种盘形水凝胶装置一旦被置入，就将伴随着被胶囊包裹在溶剂化的水凝胶内的产碘配方溶剂化，并覆盖子宫颈和阴道壁产生杀微生物活性。水凝胶聚合物应选用包括(举例说)0.5至2％的高粘度或适中粘度的藻酸，B.F.Goodrich Carbopol 971PNF(或这种聚丙烯酸的交联的类似物，例如B.F.Goodrich CarbopolPNF或NoveonTMAA1)，或藻酸与Carbopol的1∶1的混合物，用NaOH把pH值调整3.7～4.2。低pH值的水凝胶对于补充在形成碘的过程中被消耗掉的H+(见实施例8)和维持阴道液的正常pH值(例如，从大约3.7到大约4.5)都是重要的。低pH值具有另一个优点，即它还使某种水凝胶配方发挥杀微生物的活性。
制作用胶囊包裹产碘配方的水凝胶装置的关键步骤包括(1)预先把形成凝胶的溶液冷却到4℃以下，但不低于冻结温度；(2)把产碘配方添加到凝胶溶液中并进行混合；(3)把混合物浇铸到模具中；(4)使混合物迅速地冻结并且进行冷冻干燥。最终的产物包含被包裹在水凝胶内的干纤维内处于潜伏状态的产碘化合物。在置入体内与体液(例如，阴道流体)接触时，该装置由于水凝胶聚合物的溶剂化而把产碘化合物释放到溶液中自发地产生碘。
一种不使用模具制造水凝胶装置的替代性方法是把与产碘配方预混后的水凝胶浇铸成厚度为0.3cm～0.5cm的片材，冷冻干燥该片材，然后把该片材修整成所需的形状。修整是用适当的剪切装置、小刀或刃具完成的。
下面具体说明制作水凝胶膜装置的过程，这种装置在体液中溶剂化时具有抗感染特性。将用蒸馏水配制的2％(重量比)“适中粘度”藻酸钠溶液与等体积的用蒸馏水配制的2％Carbopol 971(B.F.Goodrich)溶液混合，得到由藻酸盐与Carbopol按当量混成的1％的粘性凝胶溶液(pH3.95)。这种粘性凝胶溶液被冷却到大约4℃，添加100mM碘化钾水溶液并充分混合，得到碘化钾的最终浓度约为1mM～5mM。利用100mM的碘化钠水溶液制备类似等体积的大约1mM～5mM的碘化钠溶液的凝胶混合物。两种凝胶混合物都被预先冷却到2℃以下，然后迅速地混合到一起。混合后的凝胶混合物被浇铸到被预先冷却到0℃以下的平板塑料托盘中。然后将浇铸后的混合插入-70°F的制冷器使胶体混合物迅速地冻结成为固体薄片。总的加工过程，从把碘化物和碘酸盐凝胶混合物混合到一起一直到把它们结冻成固体薄片，所花费的时间应该在3至5分钟以内完成。一旦被冻结，就把薄片转移到冷冻干燥器中，以便利用真空泵形成的高真空环境使水升华掉。最终的产品是非常薄、孔非常多、非常轻的海绵状(厚度大约为0.3至0.5cm)呈略带紫色的红褐色的薄片。一旦被冷冻干燥，就可以将该薄片切割或在水压机下压制成所需的各种形状，例如，适合阴道置入的，用于BV治疗的直径为4.5cm～5.5cm的圆形盘片。
也可根据需要将薄片切割成其他的形状(例如，圆柱形、正方形薄膜等)。如前所述，本发明的水凝胶装置将在被置入并体液接触后的数秒内形成5至100ppm的碘。在水凝胶装置中形成的碘将在装置被激活后(例如，开始形成游离的元素碘之后)大约4至12小时里消散。
也可以采用这种以膜片结构制作水凝胶装置，如在室温下用水制成的0.5％～2％藻酸盐-Carbopol凝胶溶液中的葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)(从大约10至大约500μg/ml)或辣根过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)(从大约2至大约20μg/ml)或两者混合物。然后，把碘化钾添加到这种混合物中，使其最终浓度达到1mM～10mM。接下来，把这种混合物象前面关于碘化物/碘酸盐水凝胶混合物介绍的那样冻结成薄片，而后冷冻干燥。最终海绵状的产品呈米黄色，能在室温下保存而且不损失碘的活性。在与包含葡萄糖的体液接触时，本发明的水凝胶装置在5至20分钟之内溶剂化，同时在溶剂化的水凝胶混合物内产生5至100ppm的碘。
按照本发明可以提供各种各样的抗感染医学装置，其中包括导管、导向线、手套、假体、植入物和避孕装置。医学装置的一部分可以由包含产氧化剂成分的聚合物基剂构成，或者，一层产氧化剂聚合物材料的层。图10显示导管(10)的横向剖视图，该导管具有由包含产生氧化剂的成分(13)的聚合物的基质(12)构成的导管轴(11)。图11说明导管(14)的横向剖视图，该导管具有导管体(16)和一层聚合物基质(17)，在聚合物基质中包含产生氧化剂的成分(18)。在图11中，膜层(17)在导管的外表面上。但是，该膜层也可在导管体的内表面使或者在内层和外层之间。这里未显示，但是聚合物基质可以包含一种或多种氧化剂、还原剂和质子源，这取决于产氧化剂成分的性质。
本发明的另一个应用实例包括自动灭菌的手套。这种自动灭菌手套是通过把聚合物基剂浇铸在左和右手手套的模具上来制作，至少应具有一个包含抗感染成分的膜，最好是最后一层(包含除了体液之外的全部抗感染成分)，其中抗感染成分通过汗液或通过破裂口进入手套的体液可润湿涂有抗感染反应剂的手套内表面而使其中反应剂溶剂化。把模塑的手套从其模具中取出并翻过来，让抗感染涂层聚合物靠近皮肤。这样，涂层被活化时，就可为戴手套的人提供抗感染屏障。最好的做法是手套的外层中没有被包在胶囊中的反应剂，内表面与手接触的一面有薄薄的一层包在胶囊中的抗感染反应剂。在制造本装置时可使用多种聚合物材料，其中包括聚氯乙烯、乳胶、聚氨基甲酸乙酯或其它适合制造手套的疏水聚合物材料。在用水溶液加工聚合物材料的过程中，聚合物基质应不包含反应剂，它可与与产氧化剂成分发生反应。例如，可以将一种或多种氧化剂、还原剂或质子源制成另外的膜层。这里，质子源是作为涂在手套表面上的粉层被提供的。图12是手套(20)的纵向剖视图，该手套是由含产氧化剂成分(22)的聚合物基质(21)制成的并有作为粉末涂在手套内表面上的质子源(23)。
实物的制作过程如下将乳胶橡胶，涂在选定的模具上，或者把模具在乳胶聚合物中浸一浸，然后将乳胶风干以便构成3至6层乳胶涂层作为涂覆模具的聚合物表皮。然后，把按重量计的2％的碘化钠、8％的碘酸钠碾成小于或等于200微米的粉末加入乳胶聚合物中，将混合物涂在外层乳胶表皮上，再叠加2至3层装载了碘化物-碘酸盐的乳胶，以便在最后涂覆模具的数层乳胶内形成被包裹的产碘配方。
在干燥时，轻轻地把B.F.Goodrich Carbopol 971、974,Polycarbopol，精碾的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾，精碾的果胶或任何可涂在手套表面的质子源涂在翻过来的手套上；在润湿时，pH值约为3.0至6.0，被湿润的手套涂层内的碘化物和碘酸盐溶剂化形成抗感染的碘。手套被润湿时(提供可利用的质子源)形成游离碘的水平依赖于碘化物和碘酸盐在聚合物基剂中的重量百分比，相对聚合物按重量计从0.05％到10％。在没有质子源的情况下，即使润湿封装碘化物和碘酸盐的表面也检测不出碘。润湿手套内表面时在其内表面上出现黄色色调是碘形成的证据。使手套具有抗感染性的必不可少的碘的浓度应为2ppm～100ppm。
如上所述，本发明的医学装置可以产生各种可被利用的抗感染氧化剂，除了碘之外还包括过氧化氢、氧化氮、游离羟基、次卤酸盐、卤化胺、硫氰酸和次硫氰酸盐所有被封装在聚合物基剂内的固体粉末状抗感染母体。相对聚合物的质量按重量计，其含量为0.01％～16％。分散或附着在聚合物表面上的酶活性应该为50单位/克固体～330,000单位/克固体。为溶剂化时从聚合物基剂中流出的卤化物的浓度应约为1mM～200mM。硫氰酸盐如果被封装在聚合物基剂内，那么从聚合物中流出的硫氰酸盐的浓度应为1微摩尔～5微摩尔。
如上所述，氧化剂的母体是作为固体被包含在疏水聚合物基剂之中的。过氧化氢发生剂包括非酶催和酶催反应剂。非酶催反应剂包括过脲、过硼酸盐(例如，金属过硼酸盐，如一水合过硼酸钠、四水合过硼酸钠)、过碳酸钠、过氧化钙、过硫酸铵、过氧化苯甲酰、枯基过氧氢、盐酸3-吗啉代斯得酮亚胺(SIN-1)和类似的过氧酸母体以及过氧化氢加成化合物(在这种化合物中过氧化氢是初期的母体化合物自然水解或溶剂化形成的产物)。酶催反应剂包括用下面的耦联反应予以说明的基质氧化还原酶葡萄糖+葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)，它以干燥的固态被封装在聚合物基剂内，熟悉这项技术的人利用其已知的酶固定技术(下面介绍)使酶通过非共价键或共价键附着在聚合物表面上；黄嘌呤(或次黄嘌呤)+黄嘌呤氧化酶(EC 1.1.3.22)，它以与葡萄糖/葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.34)类似的方式被加入；二胺氧化酶的精胺、腐胺、苄胺(和有关的胺基层)；以及可比的氧化还原酶培养基，其中作用物的作用是提供催化分子氧还原的电子供体以便得到过氧化氢(无论是作为直接产物还是作为可形成过氧化氢的母体而形成的超氧化物的歧化作用)。术语“二胺氧化酶的苄胺”意味着“胺氧氧化还原酶[脱氨基][含吡哆醛]；EC 1.4.3.6”。
超氧化物、氧化氮和游离羟基的发生剂包括作为NO的发生剂的SIN-1*、S-亚硝基-N-乙酸青霉胺(SNAP)和NONOate(N-(2-氨乙基)-N-(2-羟基-硝基肼基)-1,2-乙二胺)，它们以固态被封装在聚合物基剂内，并且在聚合物湿润时被溶剂化；作为超氧化物、过氧化氢和游离羟基的发生剂的黄嘌呤+黄嘌呤氧化酶和SIN-1*，前者作为固体被封装在聚合物基剂内，或与黄嘌呤氧化酶一起通过非共价键或共价键附着在聚合物表面上，而后者作为固体被封装在聚合物基剂内。SIN-1*本身能够通过其溶剂化和水解反应产生超氧化物、过氧化氢和氧化氮。
次卤酸盐可以通过下述组合产生，即包含上述的H2O2发生剂之一聚合物材料与髓过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC1.11.1.7)的组合，后者也作为干燥的粉末混合物被包封在聚合物基剂内或者通过非共价键或共价键附着在聚合物表面上。在这个配方中，次氯酸是在体液润湿聚合物时由于氯化物离子普遍存在于溶液中而产生的，其中氯化物离子和H2O2在形成次氯酸盐时作为髓过氧化物酶的作用物。另外，同样呈现强抗感染活性的两种化合物－次碘酸盐或次溴酸盐或两者混合物，以及碘和溴的碱金属盐被合成并以干粉状被分别包裹在聚合物基剂内。
卤化胺可以通过基剂聚合物内的次卤酸盐与伯胺或仲胺(例如，牛磺酸、组氨酸、精胺、赖氨酸、甘氨酸和类似脂肪族)或环状的伯胺和仲胺共同密封在一起而形成。环状的伯胺和仲胺与次卤酸盐相接触可形成长寿命卤化胺，例如牛磺酸氯胺、组氨酸氯胺、精胺氯胺等。
硫化氰和次硫氰酸盐可以通过在聚合物基剂内的上述的H2O2发生剂胶囊与封闭在或通过非共价键或共价键附着在聚合物表面的髓过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)、乳过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)、辣根过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)或其它“供体过氧化氢-氧化还原酶”和干燥的强碱金属硫氰酸盐粉末组合而产生，在液体流入与聚合物材料相接触，引起被包封的反应物流出并溶剂化，产生硫化氰或它的水解产物次硫氰酸盐的过程中，H2O2和硫氰酸盐是作为过氧化物酶的作用物而存在的。
借助共价键或非共价键的方法将酶固定在聚合物表面上在利用酶催反应剂的具体操作中，可以使用常规方法将酶附着在聚合物材料上。例如，通过共价键和非共价键使酶附着到硅氧烷和其它亲水和疏水聚合物上的方法包括重氮化、形成酰胺键、烷基化和芳基化、酰胺化以及离子电荷缔合和疏水的束缚，这些方法在下述文献中有详细的描述Miller,R.E.(1972),“Attachment of Enzymes to SiliceousMaterials”，美国专利第3,669,841号；Zaborsky,O.R.(1974)在“Immobilized Enzymes”中的论述，CRC出版社，克利夫兰，OH；Avrameas,S.等人(1990),“Immobilizaion of Active Protein byCross-Linking to Inactive Protein”，美国专利第4,970,156号；Okamura,S.等人(1976),“Method for Manufacturing MedicalArticles Composed of Silicone Rubber Coated with Collagen”，美国专利第3,955,012号；Rohrback,R.P.等人(1980)“Support Matrices for ImmobilizedEnzymes.”，美国专利第4,206,259号；Heam,M.T.(1987)“1,1’-Carbonyldiimidazole-MediatedImmobilization of Enzymes and Affinity Ligands”,Meth.Enzymol.135,102-117；Miron,T.和Wilchek,M.(1987)“Immobilization of Proteinsand Ligands Using Chlorocarbonates”,Meth.Enzymol.135,84-90，在此通过引证将它们的全部内容并入。
在使酶附着到聚合物表面上时浸湿含有被胶囊包封的反应剂的聚合物不是关键的，可以显示抗感染活性也不不是关键的。使酶催化剂通过共价键和/或非共价键附着所需时间是短暂的，通常是几个小时，对于储存在聚合物储舱内的反应物来说，其中用胶囊包裹的反应剂的溶合是很小的。此外，通过明智选择的附着方法，pH值、氧张力或其它关键的作用物，可以在酶附着期间阻碍反应产物的形成。就供体氧-氧化还原酶(例如，葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)而言，在厌氧条件下利用去除了氧的水溶液使酶附着，这样在形成过氧化氢时使酶得不到作为共同作用物的氧，从而防止抗感染产物过早形成。类似地，在耦联髓过氧化物酶时把卤化物排除在外，可阻碍在把髓过氧化物酶固定到聚合物基剂的表面时有次卤酸盐的生成。在完成酶的固定步骤时，聚合物可被风干，或用适当的吸收剂(例如，纸或毛毡)吸干，这样残留在表面上的水分就不会使胶囊包裹着的反应剂进一步溶合。
在某些情况下，如附着阶段反应剂从聚合物释放得太快，不能用化学方法直接把酶附着到聚合物表面上，或认为把酶夹裹在聚合物基剂内费用太高或效率太低时，可以把酶固定到另一块没有反应剂的聚合物薄膜上作为替代。这块含有固定酶的薄膜可以被粘附到含有用胶囊包封的反应剂的聚合物植入物上，以松紧带、弹性格栅或膜片的形式紧贴着含有用胶囊包裹着反应剂的聚合物表面。这样，酶在反应剂溶合并流到被植入的聚合物表面上时，催化反应物使之变成抗感染产物。
采用岛津UV-265双波束光谱仪在350nm下追踪碘的生成过程，该实验是通过与用已知数量的碘化钠在相同缓冲液中采用同样工作条件作出的标准校准曲线进行比较而完成的。用10ml新鲜的缓冲液洗涤该装置，以便分析碘化物在下一个时间间隔中的后续释放，并在大约30天后重复这个过程。在此期间，浸没在缓冲液中的装置在室温下被留在摇摆器的振动平台上。采取预防措施，如用塑料罩遮盖烧杯口，使取样间隔之间的蒸发减少到最小。
图1表明，固态碘化钠比合成橡胶的比例为30％时加入成品装置聚合物基剂的碘化钠(当浸没在缓冲液中并连续发生的变化时)可以被释放。碘化物的释放峰值(按每个洗涤间隔10ml缓冲液的流体体积)在50至60mM左右。该装置在缓冲液内发生连续变化使在350小时内缓冲液中的碘化物水平保持相对恒定，而在近600小时连续浸没和淋洗下碘化物含量降到大约20mM。以装置最初所合成利用碘化物的量为基准可知，在上述条件下经过近600小时的连续浸没和洗涤，约90％的碘化物从装置中释出。
实施例2本例显示了被封装在用硅合成橡胶制成的装置内的葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶的释放情况。具体地说，该装置是用葡萄糖氧化酶/辣根过氧化物酶和碘化物配方制成的硅氧烷合成橡胶盘片。经缓冲液浸没和连续冲洗之后测定从装置连续释放的配方成分。RTV硅氧烷合成橡胶(10g，带硅烷醇端基的聚二甲基硅烷)与硅酯二月桂酸二丁基锡催化剂(1.1g)混合，然后将50mg葡萄糖氧化酶结晶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)、5mg辣根过氧化物酶结晶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)与3g精碾碘化钠一起加入上述均匀混合物中形成淤浆。将淤浆倒入5.0cm直径的Petri培养皿中，厚度约0.1cm，在室温下固化24小时，从模具中取出后简单地用蒸馏水冲洗，并放在用1ml磷酸钠(10mM,pH5.6)润湿过并装有150mM NaCl的150ml的烧杯中，然后，将其留在连续摇摆的平台上。这样可使缓冲液连续冲洗装置的表面。按确定的时间间隔将缓冲液从烧杯中引出，并且用等体积的新鲜缓冲液取而代之。在这段时间内，烧杯需保持密封，以防蒸发。
为了评估从成品装置中流出的产生活性的葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶，将浸泡装置的洗涤缓冲液(200μl)与等体积的在100mM碘化钾和100mg/dl葡萄糖中制成的10mM磷酸钠(pH5.6)混合。把葡萄糖和碘化物加到检验洗涤液中时，可观察到待检混合物迅速变黄，用岛津UV-265双波束光谱仪进行光谱扫描可证实这种黄色是I3-形成(例如，元素碘与碘化物配位)的标志，从而表明有葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶从装置中释放出来。通过葡萄糖氧化酶的滴定试验得到这样的结论，即葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶从装置中释出并足以催化新生元素碘的形成。所以，葡萄糖的缺乏将导致不变色。
另外，通过用氯仿萃取黄色检定溶液和观察氯仿层中的元素碘也可证实碘的形成。较低的氯仿层呈现代表碘的粉紫罗兰色的特征色(最大吸收率，508nm)。用邻联茴香胺代替碘化物作为作用物对过氧化物酶的活性进行单独滴定试验也可证实辣根过氧化物酶是从该盘片中释出的。后一种作用物在H2O2存在时不显示氧化倾向。但是，在标准化验中用邻联茴香胺基层代替碘化物时，邻联茴香胺显示出明显的氧化性。此外，单独用葡萄糖氧化酶进行对照试验表明在实验条件下三碘化物的形成(例如，黄色的显色作用)超过30秒，所有这一切都证实葡萄糖氧化酶和和辣根过氧化物酶都可从浸泡在洗涤缓冲液中的成品装置中释出。
目测I3-形成30秒试验被用于半定量地跟踪被重复浸没和洗涤的装置储舱在洗涤缓冲液中释放葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶的能力。表1概括了这个实验的结果。
表1 GO和HPO从硅氧烷装置往浸没缓冲液v中的扩散
按指定的抽样间隔，将缓冲液(在150mM NaCl中制成的10mM磷酸钠溶液，pH5.6)倒出用于检验，并向原溶液中加入1ml新鲜缓冲液来替换。对照物(从试验混合物中剔除葡萄糖)的化验结果表明黄色显色反应(三碘化物)呈阴性。这些数据表明装置充分释放葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶发生在制成后被检验的4-5天内。这些数据进一步表明残留的碘活性即使水平较低也能持续地从装置中释出，但不超过8至9天。
实施例3本例说明由含有碘酸盐和碘化物的硅氧烷聚合物制成的装置中的碘酸盐可还原转化成元素碘并具有杀微生物的作用。由于多种体液都含有丰富的还原性化合物、抗氧化剂等类似物质，利用心脑灌注液(BHI)摹拟复杂的体液对采用新法由碘化物和碘酸盐形成元素碘的方法进行了研究。BHI富含体液中的还原性化合物。利用新方法，通过逐渐加入碘化物和五氧化碘或单独使用五碘化物滴定BHI液可证实在BHI介质中，元素碘可从碘化物和碘酸盐中得到。滴加了痕迹量的碘化物与五氧化碘之后(总碘含量＜1mg/ml肉汤介质)，BHI介质呈现出强烈的黄橘色色调，表示有I3-形成(例如，形成元素碘及其与碘化物离子的配合物)。用氯仿萃取以上述方法滴定过的BHl介质，呈现出强烈的紫罗兰色(吸收率最大值，508nm)，这可证实元素碘分布在氯仿层中。这些资料可作为碘化物还原转换成碘的证据，同时它也是碘酸盐把添加的碘化物氧化成元素碘的证据。
把碘酸盐(五氧化碘)单独滴加到BHI介质中不改变介质的颜色也可以得出以上结论。但是，当滴加浓度超过1mg/ml时最终导致类似于把碘化物和碘酸盐滴加到液体培养基中时所看到的那种结果。这是由于五氧化碘转化成碘酸盐、碘酸盐借助在BHI中存在的还原剂转换成碘化物、而碘化物又通过再次向介质中添加五氧化碘被氧化成元素碘。这种相互转换是复杂的且转换与否取决于元素碘的还原速率及碘酸盐利用介质中的还原剂还原成碘化物的速率，它们是与液体培养基中存在的碘酸盐引起碘化物氧化成碘的反向速率以及五氧化碘自然水解成碘酸盐的速率相对的。
按例1的方法制备盘形硅氧烷装置，不同之处在于采用碘化物和五氧化碘的配方，或单独使用五氧化碘并与NaCl结合作为载体被加入硅氧烷。使用这些配方的目的在于检验装置在浸没在BHI肉汤介质中时产生杀微生物活性的能力。具体地说，将碘化钠(3g)在无水的条件下与五氧化碘(1g)一起碾成细粉末，然后分散到已与硅酯二月桂酸二丁基锡催化剂均匀混合的10g硅氧烷合成橡胶中，然后象例1所述倒入50mm的Petri培养皿进行处理。用打孔器从该装置上切下直径大约6mm的硅氧烷片盘片。这些小盘片按每毫升1片放在事先被调整到pH4.0的BHI介质中，然后把包含小药片的BHI介质接种到试验生物体上，如表2所注。
以每10g硅氧烷聚合物使用2gNaCl代替碘化钠制备类似的装置。如表3所述，取材于这个装置的小药片也通过接种BHI介质检验杀微生物的活性。不出所料，所有用碘化物和五氧化碘共同配制的小药片都在与BHI介质接触时产生表示碘形成的强黄色显色效应。只含有五氧化碘的小药片没有呈现BHI介质的显色效应。
表2．封装在硅氧烷小药片中碘化物/碘酸盐的杀微生物活性(接种BHI介质和盐水后回收的CFU/ml)
接种在35℃下进行；nd=不确定表3．封装在硅氧烷小药片中五氧化碘的杀微生物活性(接种试验介质后回收的CFU/ml)
接种在35℃下进行；nd=不确定a．氯仿萃取残留的培养介质…不出现紫罗兰色b．仿萃取残留的培养介质…呈现代表元素碘存在的强烈的紫罗兰色图2也表示五氧化碘从盘片中动态释出的情况，盘片是按照表3中总结的方法进行制备的具有杀微生物功能的盘片。该盘片以每毫升1片量悬浮在100mM柠檬酸钠溶液中(pH4.0)，(但以制造硅氧烷装置的聚合物基剂计采用不同的质量浓度。)被释放的碘酸盐浓度与封装在聚合物中的质量成正比(图2)。在这些实验中，被混合到硅氧烷聚合物中总的盐含量(NaCl)保持恒定在30％，并包括五氧化碘和NaCl，以维持盐与聚合物恒定的比例，但是单位质量聚合物中五氧化碘的浓度分别在2％和10％。复杂的介质(例如BHI)对五氧化碘的溶剂化速率和扩散速率没有明显影响，因为在用BHI介质代替柠檬酸盐缓冲液时可出现类似的五氧化碘的释放速率。
来自表2和表3的数据表明元素碘间接地杀死被试验的微生物。这些数据是作为用不同浓度的碘化物与五氧化碘相结合制造装置并且把来自该装置的小药片样品放在还原性化合物丰富的BHI介质内或盐水内的结果产生的。生物体把它们自己的还原性化合物的来源提供给该装置的小药片。根据从小药片释放的碘酸盐的测量结果和通过研究把小药片引入接种培养液之后的杀微生物的时间间隔，有效的杀微生物活性所需要的碘酸盐的水平似乎是＜＜5mM(例如，见表2、表3和图2)。例如，表3中的数据表明有效的杀伤发生在暴露于五氧化碘小药片之下的3至4小时之内。假设释放到介质中的碘酸盐全部转化成元素碘，那么这意味着在BHI介质中碘的上限在理论上不可能超过大约125mg/dl(例如，5mM元素碘)。通过实验已经发现元素碘的浓度远远低于这个计算值(参照下面的介绍)。对已发现有碘酸盐存在的BHI培养介质所做的氯仿萃取也表明没有充足的元素碘累积的证据(即氯仿层的显色效应没有发生)，从而断定实际上在肉汤介质中累积的元素碘极少。不受理论束缚，这些后期观察结果表明元素碘的杀伤作用可能主要发生在微生物的细胞壁上(表2和表3)，并且可能通过在微生物细胞表面上释放还原性化合物。这将引起重新形成元素碘并且把它吸收到微生物细胞膜的脂质双分子层中。
这些数据表明有效地杀伤微生物所需要的元素碘的浓度通常是＜＜0.01％(换言之，比碘维聚酮溶液中的碘含量低两个数量级)。与碘递体载体-碘维聚酮相比，本发明的装置所产生的碘浓度较低，因为在溶液中作为运载工具使用的成品硅氧烷装置中的碘酸盐是缓慢地被释放出来的。碘酸盐变成碘化物然后再变回元素碘的再循环有可能持续发生，因为新的碘酸盐持续从装置中释出并且遇到还原性化合物，于是碘化物由早期循环中形成的碘按其路径再循环生成。因此，即使痕迹量的碘化物也可在反应介质中再循环直到以碘的形式被微生物细胞吸收，而后杀死该微生物。
实施例4本例说明了碘酸盐和碘化物配方重新生成碘的最优方案及其杀微生物的活性。这些实验是为了在制造用硅氧烷合成橡胶配制本装置时使用最优化配方。精碾碘酸盐和碘化物以不同的比例混合到硅氧烷合成橡胶中，添加二月桂酸二丁基锡催化剂使聚合物固化，然后在盘形装置上“冲孔”得到的小药片(直径0.6cm、厚度0.3mm)，以便利用接种了C.cabicans的BHI检验其杀微生物活性。用HCl将BHI介质的pH值调整到4.0并加入约1×105CFU/ml的C.albicans(ATCC 66027)。从成品装置上得到的小药片按1片/毫升悬浮在接种液中。按不同的时间间隔把在35℃下在空气中接种的接种物移植到羊血琼脂板上并在空气中于35℃孵化24小时，以确定不同的配方对Calbicans接种物的作用。
从由1％至16％比例的单纯碘化物构成的硅氧烷合成橡胶装置中获得的药片无杀微生物活性(盐的总量为30％，其中的差异用NaCl作为载体盐填补)。单独碘酸盐以0.5％和12％的比例并用同样的方法制成的小药片与C.Albicans孵育24小时后对其无杀微生物活性。但是，4％至12％的碘酸盐与C.albicans孵育48小时后，后者生长速度下降1至2个数量级，72小时后＜10CFU/ml。
在由2％～4％碘酸盐和0.1％～0.25％碘化物(添加NaCl的补充重量使最终的盐重量相对硅氧烷达到30％)构成的硅氧烷装置上获得的小药片无杀微生物活性。但是，在碘酸盐含量为4％(按重量计)，同时碘化物的含量递增到超过0.5％(按重量计)的装置中得到的小药片在BHI接种物中浸没24小时则可完全杀死C．Albicans。所以，在BHI介质中24小时之内可有效地杀伤微生物，所需要的配方下限为4％的碘酸盐、0.5％的碘化物和24.5％的盐NaCl(被碾碎到＜200微米)，它们悬浮在制造装置时使用的硅氧烷基剂中。更进一步的试验表明4％～8％的碘酸盐与2％～16％的碘化物配方可有效地杀死C.albicans，在把硅氧烷小药片浸没在BHI接种物内不足4小时即可将C.albicans完全杀死。
另外，人们发现PVP通过充当干燥剂和碘递体双重角色(例如通过防止来自大气的潮气使混合在硅氧烷合成橡胶材料中的碘化物盐过早溶合)可改善硅氧烷配方的稳定性。
通过在制作杀微生物的盘形装置时把大约1％～10％(按重量计)的精碾的PVP与碘酸盐和碘化物混合在一起，在合成橡胶材料固化后获得的最终装置超时地暴露在空气中时未显示产生碘的倾向。人们观察到在盐配方中包括PVP对于变更装置的杀微生物活性没有负面影响。小药片的最佳盐配方是8％碘酸盐、2％碘化物和10％PVP，并且在最终的盐混合物中去除NaCl。人们发现后一种“载体”盐既不对制作装置有明显益处，又似乎对封装在硅氧烷装置内的盐配方释放速率没有显著影响。
在对杀微生物的研究中，对小药片浸没在柠檬酸盐缓冲溶液中时碘酸盐、碘化物的释放和元素碘的形成进行了测量。不管代表具体装置的小药片究竟是浸没在BHI中、还是浸没在100mM的柠檬酸盐缓冲液(pH4.0)中，它的释放速率是不能用实验方法区分的。但是，在小药片浸没在后一种介质中时，存在于BHI中的还原性化合物在柠檬酸盐缓冲液形成时将消耗一些元素碘。所以，可在柠檬酸盐缓冲液中观察到释放碘化物和碘酸盐以及形成碘的化学反应。图3表示小药片被浸没在柠檬酸盐缓冲液中(1片/毫升)并在室温下孵化大约32小时时释放的碘酸盐和碘化物。在这些实验中，用以下方法检测碘酸盐，即抽取20μl试验溶液的等分试样，让它过量的碘化物接触，把碘化物氧化成碘，然后采用标准化光谱分析方法以350nm的波长将形成的I3-量化。采用同样的分析方法用已知浓度的碘酸盐构成标定曲线，依据该标定曲线确定从药片中释放出的碘酸盐的浓度随浸没时间间隔的变化(见图4)。用以下方法检测碘化物，即获取200μl等分试样、使其过量的碘酸盐接触，并被碘酸盐氧化成碘，然后把碘萃取到氯仿中，以便对照在已知碘化物浓度的情况下采用同样的分析方法构成的标定曲线在508nm下进行光谱定量测量。这些化学检测实验结果与杀微生物研究配合揭示出为了有效地杀死C.albicans介质中碘酸盐的临界浓度应该在1至2mM范围内，而碘化物的临界浓度应该在0.5mM以上。有些药片之所以不能在第一个24小时或更短的时间内杀死C.albicans的是因为碘酸盐和碘化物没有达到这些临界值水平。
图4表示包含碘酸盐/碘化物/PVP的小药片在柠檬酸盐缓冲液中浸没(1片/毫升)比较长的时间(大约5天)后检测碘的累积量的结果。每个点代表一个实验，在该实验中3个小药片以所示的时间间隔浸没在3ml100mM柠檬酸盐(pH4.0)中，然后分析缓冲溶液的等分试样(1ml)以便确定残留的元素碘。采用以下方法定量测定碘，即用氯仿(1ml)萃取柠檬酸盐缓冲液的等分试样，然后对照用结晶碘按已知浓度配制的氯仿溶液构成的以ppm元素碘表达的标定曲线读出在508nm的吸收率。尽管在5天里生成的游离碘有相当大的可变性，但是在这一系列实验中碘始终在2ppm～70ppm的范围内变化。碘最高水平出现在小药片浸没在柠檬酸盐缓冲液中之后大约36至48小时。
实施例5本例说明在与水溶液接触时活化的水凝胶装置的制作。将2％“适中粘度”的藻酸钠和等体积的2％Carbopol 971(B.F.Goodrich)(交联的聚丙烯酸酯)混合，以便得到藻酸盐和Carbopol按当量构成的1％的混成粘性凝胶溶液(pH3.95)。这种凝胶混合物被冷却到～4℃。把100mM碘化钾水溶液彻底地混合到凝胶中以得到最终浓度为1mM的碘化钾。把相等数量的100mM碘酸钠迅速地混合到凝胶中，以得到由1mM碘酸钠、1mM碘化钾、1％藻酸盐和1％Carbopol 971组成的凝胶混合物。这种混合物在-70℃下被迅速冻结、在真空过夜下冷冻干燥、得到外观精制、孔非常多、重量非常轻的红褐色海绵状产品。这种海绵状产品被切成各种形状并且在室温下保存在密封容器里(以便远离潮气)，同时保持其产生新生碘的能力(即，在水溶液中溶剂化时)。在把水添加到这种海绵状材料上时，其颜色几乎立即由红褐色变成嫩黄色，后者表示迅速形成的碘I3与碘化物的配合物，且材料变厚，形成粘性水凝胶。通过用氯仿萃取并经光谱扫描确认最终的萃取物(例如，在508nm的最大吸收率；在添加过量的还原剂时产品失重变成脱水凝胶)可证实碘的生成。另外，可制备各种形状的海绵状产品，其方法是在添加碘酸盐和碘化物之后尚未充分形成碘之时立即把凝胶混合物冻结。
尽管为了冻结而以水溶液形式制备的同样的凝胶混合物中碘的形成速度非常缓慢，但是，冻结和冻干的碘酸盐和碘化物与水溶液接触后可在数秒内迅速产生碘。有人认为这是冻干的浓缩效应所致。在冻结和冻干之前的溶剂化在碘生成的过程中，彼此相互作用的碘酸盐和碘化物可具有很高的浓度。冷冻干燥之后，在没有水的情况下，碘酸盐和碘化物在溶剂化之前彼此未发生自由的相互作用。所以，制作本发明的水凝胶装置可把所有的基本反应剂全部合并在单一的基质(例如，水凝胶聚合物)中。
水凝胶装置也可用添加葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)(10μg/ml)和辣根过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)(3μg/ml)的1％的藻酸盐-Carbopol凝胶悬浮体制备，该凝胶悬浮体是在室温下用水制成的并向其中加入碘化钾使其最终浓度为2mM。凝胶混合物象在碘酸盐/碘化物例一样被冻结和冻干。海绵状的产品(在这种情况下)呈现乳黄色，并且可在室温保存几星期而不损失可被添加的葡萄糖(～50mg/dl)激活而产生新生碘的活性。当添加水以代替葡萄糖的对照物溶液未见碘形成。在两种情况下，海绵状产品都被迅速地溶剂化成粘液状的粘性水凝胶。回收氯仿提取物中的元素碘可证实碘的存在，在这负面类似于用碘化物和碘酸盐配制的水凝胶输送装置。被用来激活由葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶配制的释放装置的葡萄糖浓度不是十分关键的，把浓度为10mg/dl～100mg/dl的溶液在添加到干燥的凝胶上都可诱发新碘的形成。
这里引用的两个水凝胶配方的具体方案都显示新生成的碘的浓度从几个ppm一直延续到100pp。碘的形成量与凝胶混合物冻结和冻干前水凝胶中的葡萄糖氧化酶/辣根过氧化物酶或碘化物和碘酸盐的浓度成比例。检测水平之下的碘可在厚凝胶混合物中持续大约8到10小时。
图5显示使用被冻干的1％“高粘度”藻酸盐制造的圆筒形装置(pH4.0)在溶剂化时重新形成碘的情况。最初的配方包括2mM碘化钾溶液和2mM碘酸钠溶液。凝胶被浇铸成冻结状态的100cm(长度)×0.6cm(内径)的管子，冻干后沿纵向截成1cm长的小段。对照用凝胶用同样的方法制备，但在最终的混合物中没有碘化物和碘酸盐。藻酸盐配方(1cm长度)在1ml100mM柠檬酸盐缓冲液(pH4.0)中浸没20分钟之后测定的。图5所示数值代表与采用同样方法配制的藻酸盐(碘化物和碘酸盐)得到的对照结果进行比较的三个一组实验的平均值。碘生成的同时，凝胶溶胀成由其冻干前的组成成分为特征的粘液状的粘性水凝胶。
实施例6本例显示利用质子(H+)促进新碘形成的过程中。在化学基础上，无论碘化物是利用H2O2还是利用碘酸盐氧化，碘化物氧化成碘都需要H+作为一种反应剂在促进反应完成时发挥作用。考虑用下边的式1和式2说明氧化反应的化学计量式1式2由此可见，可增强H+生成而设计的产碘配方可促进碘化物重新转化成碘，这一过程需要H+的参加。
两个具体方案可证明这个原则其一为葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)对催化葡萄糖产生H2O2和葡糖酸从而形成H+；另一个是五氧化碘自动水解生成碘酸盐和H+(碘酸的离子化产物)。这种情况中的H+发生剂或供体不局限于这两种化合物。它们可以包括任何一种或多种合成的聚酐、多羧基化合物和类似物(例如，聚交酯、polygalactides、乙酸酐等)。
在一个配方中，五氧化碘被封装在硅氧烷装置内，该装置象在例2中制备的那种，但是按2％碘化物和4％取代碘酸盐的五氧化碘的质量比与碘化物组合。类似的装置是用8％(质量比)的碘酸盐代替五氧化碘制作的。这两种装置固化后，每个按直径0.6cm、厚0.3cm切割成“冲孔”小药片都按每毫升1片浸没在总体积为5ml的100mM柠檬酸钠溶液(pH4.0)中。通过目测缓冲液介质中I3-从每个小药片流出的速率测定碘生成的速度。还可利用缓冲介质的氯仿萃取直观地证实碘的形成(在氯仿层中回收的紫罗兰色提取物是明显的)。
以五氧化碘代替碘酸盐制造的装置生成碘的速度比用碘酸盐制作的装置生成碘的速度快两倍。这些数据符合五氧化碘作为酸酐溶剂化后可迅速水解成HIO3(水解可能与五氧化碘的溶剂化一起发生)的原理。所以，H+和碘酸盐是同时产生的。含五氧化碘的药片生成碘的速率主要依赖H+的形成。这个结论是在考虑式2的同时以下述观察结果为基础的，即在两种装置中实际可利用的碘酸盐的数量是等价的(例如，根据化学计量每摩尔五氧化碘溶剂化时释放两摩尔碘酸盐和两摩尔H+，所以4％的五氧化碘是8％碘酸盐的等价物)。以上结果进一步表明碘的形成受溶液中可利用H+源的限制，上述用以碘酸盐和碘化物配方(但在配方中包括10％柠檬酸)制作的装置进行实验也确认了这一结果。在有柠檬酸的实施中，碘的形成速率甚至超过了用五氧化碘配方制作的装置中碘的形成速率。这些数据证实了装置中的柠檬酸可将大量H+溶剂化的理论。
通过产生H+来促进更有效的产生碘的实用性研究是在第二具体方案中进行的。具体地说，采用葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)和葡萄糖与辣根过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC 1.11.1.7)和碘化物的组合制备试验溶液。用光谱法在pH4.5和pH7.4下检测新生碘的释放速率。选择这种pH值的差异是因为有早期测量结果表明1mM或更少的H2O2存在时碘的形成速率在pH7.4时与pH4.5时相比要慢几个数量级。pH值的观测使用单独与碘化物混合的H2O2。但是，后一个反应消耗1摩尔当量分子O2和H2O产生H2O2和葡糖酸。葡糖酸象羧酸类的柠檬酸那样能够轻易地离解成其羧酸盐的离子形式，从而得到葡糖酸根并且为在反应中形成的每个摩尔当量的H2O2提供一个当量的H+。所以，如式1所示，产生的H+可促进碘的生成。
这个结论得到上述数据的支持，即在两个pH值范围(pH4.5和pH7.4)检验元素碘的形成速率，在实验中葡萄糖和葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)作为与H+生产相伴产生的H2O2氧化剂促进碘化物氧化成碘。后者的速率测量结果与在产生H2O2的过程中没有葡萄糖氧化酶推动反应时所见到的那些结果相当。
图6说明葡萄糖氧化酶与葡萄糖加速碘的生成，它在提供H2O2氧化剂的同时提供H+，而H+和H2O2如式1所示可通过超氧化反应促进碘形成。在这些实验中，对碘形成速率的研究是采用包含3U/ml辣根过氧化物酶和100mg/dl葡萄糖的100mM柠檬酸钠溶液(pH4.5)以及含有150mMNaCl、100mg/dl葡萄糖和3U/ml辣根过氧化物酶的10mM磷酸钠溶液(pH4.7)中固定浓度(50mM)的碘化物来研究的。在这些实验中规定了不同水平的葡萄糖氧化酶。
元素碘生成的速率是使用岛津UV-265双波束光谱仪上测定发生在350nm的I3-的形成来测定的。
动态速率在把葡萄糖氧化酶添加到反应混合物中时是瞬时的，在超过每分钟2个吸收率单位时是线性的，并且无论是在pH4.5时的速度还是在pH7.4时的速度都是相近的。这些类似的速率表明碘化物的氧化受产生的H+和H2O2的促进。H+的消耗和它在酶催反应中的形成同样迅速。但是，pH值接近中性时元素碘的形成主要是受可以利用的H+限制(例如，缺乏H+)。
图6中的数据表明发生在pH4.5和pH7.4下的元素碘的形成速率相当，并且通过利用葡萄糖氧化酶和葡萄糖作为形成H2O2和H+的来源从而使碘化物被过氧化成元素碘以促进驱动碘的形成。此外，前面的酸酐研究表明把H+引入制作本装置配方的方法将提高重新形成元素碘的速率。这些数据证实酶配方应通过酶催机理(例如，葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)开发利用H+的生产，或者包含酸酐(酸酐在溶剂化和从释放装置流出时可用来水解，例如用五氧化碘)，或者包含多羧酸H+供体(例如，藻酸、Carbopol或柠檬酸)。多羧酸H+供体能够把H+转让给碘化物转化成碘的氧化反应提供H+。受H+促进的配方可更有效地促进碘化物化学转化成新碘。
实施例7本例显示包含产碘的碘化物/碘酸盐配方的硅氧烷聚合物涂覆的环形装置中碘化物和碘酸盐的释放以及碘的形成。
图7显示了外表面上有硅氧烷合成橡胶材料涂层的硅氧烷和聚乙烯管状材料浸没时的碘酸盐和碘化物的动态释放的情况。其中的涂层制备与例4相同，含有2％碘化钠、8％碘酸钠和10％PVP。在配制好的硅氧烷合成橡胶材料固化前，将1cm外径的硅氧烷管状材料和直径大体相同的聚乙烯管状材料沾一沾配制好的合成橡胶材料，然后让它们在室温下固化。从有涂层的硅氧烷和聚乙烯管上截取一段2.5cm至5cm长的短管、用蒸馏水淋洗、然后浸没在5ml10mM柠檬酸钠溶液(pH4.0)中。测定该管状材料动态释放的碘化物(虚线)和碘酸盐(实线)(图7)。配制好的聚合物涂层的厚度为0.08mm～0.15mm。
图7表明将上述的配方在缓冲溶液中浸没大约24小时，碘酸盐从有涂层的装置中有效地释放出来，其峰值在2.5mM和4mM之间。回收的缓冲洗涤液中的碘化物的浓度低得多，在0.1至1.0mM范围内，它取决于被聚合物配方覆盖的基材。用聚乙烯作为涂覆聚合物配方的基材比用硅氧烷作为基材回收率要稍微低一些(硅氧烷，实心的正方形；聚乙烯，空心的三角形)。
大约24小时之后，洗涤溶液中的碘酸盐和碘化物都开始下降。这个结果表明来自硅氧烷和聚乙烯基材涂层的基剂聚合物中产碘配方已被耗尽。在管材没入缓冲液的20分钟之内以及大约24小时后溶液中的碘酸盐和碘化物接近峰值范围时测定的碘水平。这些结果表明有涂层的装置被没入缓冲液后，缓冲液中的碘停留在4ppm水平，而在后面碘酸盐和碘化物的峰值时达到近似30ppm的最高水平。
这些试验结果证实了给预制装置(在这种情况下是管状材料)涂层并可产生杀微生物的新碘的可行性。把产碘配方封闭在硅氧烷聚合物基剂内，然后使它固化成预制装置的外表面。外表面在插入或放在含水环境内时可与液体接触。所以，外表面涂层是为插入体腔的装置设计的。
实施例8本例证明了碘可通过硅氧烷聚合物自由的迁移和扩散。Polycarbopol(聚丙烯酸酯)和一磷酸钾作为干燥粉末被分别与碘化物和碘酸盐按1％组合物相对硅氧烷弹性材料重量比配制，并且按相对硅氧烷弹性材料的重量比构成含2％碘化钠和8％碘酸钠的材料。盐在进入硅氧烷聚合物形成淤浆之前被干燥过，以便其在聚合物基剂固化期间以及固化后引入充足的水启动元素碘的形成。每个配方都被浇铸在塑料托盘里形成8.7×1.3×0.25cm的矩形薄片。用于硅氧烷合成橡胶材料(带硅烷醇端基的聚二甲基硅氧烷，平均分子量93,000)的催化剂是二月桂酸二丁基锡。在室温下固化过夜期间，托盘被放在密封的塑料袋里，以便防潮并减少硅氧烷薄片中产生的碘的损耗。第二天早晨薄片呈现特征性的淡红褐色，说明它被碘所覆盖。光谱法可证实碘的存在，即从每块薄片上切下一条硅氧烷，并且把每条都浸没在水里，然后对样品进行碘的光谱扫描。
为了证明碘可自由地通过硅氧烷，从每块密封在塑料袋内的薄片上切下一条放在袋子外面使它暴露在大气中。在这些条件下，人们看到碘从硅氧烷条自由地移动到放在它上面的纸条上，引起纸褪色。然后，把这些硅氧烷条再放回到塑料袋中，我们可以看到一旦把它们从开放环境再次密封起来，碘的特征颜色就变暗。重复这个循环将证明碘一旦从被胶囊封闭在每个薄片中的内部配方内形成就能通过硅氧烷自由地迁移。为了进一步核实碘通过硅氧烷自由的迁移，在两个12×75mm的聚碳酸酯管中用硅氧烷弹性材料制备聚合物的混合物(2％碘化钠、，8％碘酸钠、1％一磷酸钾，未经干燥的)。最深的颜色在管的底部，但是，在暴露于大气中的顶端，颜色是代表低碘含量聚合物的“黄绿色”。一根管被割开，以便使聚合物均匀地暴露在大气中。在大约30分钟之内，对大气开放的聚合物表面的颜色为“黄绿色”，完全失去了其碘的颜色。
已经着手进一步研究碘能够从聚合物基剂的内部重新产生并且自由地扩散到外部。在制成的硅橡胶管(长16cm，直径0.5)中装入由0.2g碘化钠+0.8g碘酸钠研磨而成的0.2g盐混合物，然后把0.5％的polycarbopol溶液装入管子并且把管子密封成环。硅氧烷环经冲洗后浸没在盛30ml水的烧杯中。在大约5至10分钟内，在水中可以测到有10至30ppm的碘覆盖在环上，并且在用新鲜水(30ml)连续冲洗和重新填充烧杯时，碘在24小时里继续流出。用染料进行的试验表明环具有紧密的密封性以致碘不能从接合点逸出而是通过硅氧烷管壁逸出的。
实施例9几种水凝胶膜片样品是通过下述方法制备的(1)制备几个包含碘化物和氧化剂的冻干水凝胶配方，将缺乏作用物(例如，葡萄糖氧化酶、过氧化物酶)的配方混合，或者(2)作为夹心双层，其中碘化物和氧化剂的配方首先按冻干形式分别制备，然后用水压机把它们挤压到一起，形成双层膜。单一的双层膜是通过制备被分成两份、等体积的1％Noveon AA1和1％羧甲基纤维素的水凝胶混合物来完成的。第一个水凝胶配方包含20mM碘化钾以及100微克/每毫升的葡萄糖。在第二个水凝胶配方中，分别加入葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶，使其最终浓度为100微克/毫升和20微克/毫升(比活性分别为100,000 mU/mg和300,000 mU/mg)。这两部分水凝胶被预先冷却到大约4℃，然后在大约5秒钟之内被迅速地混合到一起。把混合物立即倒入8.7×11.3cm的塑料托盘，让它在-70℃下冻结。冻结状态下，将样品放在高真空下冷冻干燥大约36小时，从大约0.3cm厚的托盘中回收略带黄褐色的海绵状的矩形膜片。然后，将这种膜片放在两块用塑料片覆盖的金属板之间，并施加每平方英寸6000磅的压力，使之形成薄如纸的膜片，其尺寸为大约9×13×0.02cm。这种膜片容易用剪刀、打孔器或其他剪切装置切割成各种形状，并在这种状态下保持产碘休眠状态达几个月，而产碘活性无明显损失。在与水接触时，人们发现在不足60秒钟内就开始有碘形成并能够在膜片水化后形成的凝胶-溶胶中存在几个小时。
用分开的膜片制备与上述内容相同的两个配方，其方法是把每种包含碘化物和葡萄糖或包含葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶的水凝胶分别冻干，从而导分开的膜片回收碘化物/葡萄糖和酶氧化酶的冷冻干燥膜片。为了形成双层夹心，把两种膜片一片叠加在另一片上，然后插到水压机中。在对夹心膜片施加压力(每平方英寸6,000磅)时两块膜片粘接在一起形成双层膜片(一侧包含碘化物配方，另一侧包含酶氧化酶)。这种双层膜片呈厚度为0.02的9×12cm的矩形，且将其用剪刀或打孔器切割成各种形状。它同样可在室温下保存几个月的稳定而没有明显的产碘活性方面的损失。将双层膜片与水中接触后不足60秒钟的时间即迅速形成碘。
改变其它的配方，例如制3％羟丙基甲基纤维素、1％NoveonAA1水凝胶可以在10mM碘化钾、10毫克/毫升的葡萄糖中制成而同样的水凝胶还可以分别在100和20微克/毫升的葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶中制成，或者另外用20mM碘酸钠作为氧化剂成分制成，制成后采用同样的技术以压制膜片的形式进行加工，以上为该种制作技术的一般原则。业已发现，最终产品都非常轻而稳定，当水凝胶膜片被湿润时，都容易产生碘。
实施例10为了评估配方在处于松弛状态(未扭曲，静力)的机械释放装置内的滞留量，制作了文中描述的那种释放装置。具体地说，用各种各样的指示剂填充硅橡胶管状材料，然后浸没到洗涤溶液中，以便检验外部介质中泄漏指示剂的情况。试验中使用的装置每平方cm包含约10个孔。
在第一个实验中，把甲苯胺兰(50ug/ml)的水溶液装进内部储舱，然后把管状材料封闭成环形构型，该先用蒸馏水冲洗，然后浸没在放在150ml的玻璃烧杯中，杯中盛有含50ml的10mM磷酸钠缓冲液的150ml NaCl(pH7.4)，并且将该烧杯放在摇动器的烧杯底座上振动混合2个星期。目测缓冲液，以确定是否有染料从内部储舱流出。但未观察到任何物质穿过孔洞进入外部介质。在两星期中，如轻轻地挤压和扭曲该装置，染料则很容易地流进外部介质，但是一旦停止对环的作用，则染料不再流出。这时，把环从缓冲介质中取出，用蒸馏水冲洗，再放入摇动器上已更换了新鲜缓冲液的烧杯中，可以观察到实验结束前不再有染料从装置中流出，此时如再一次挤压和扭曲环，使它偏离其正常的静止状态构型。染料立即再次从内部储舱中流出。
在第二组实验中，将用10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl pH7.4制成的葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC 1.1.3.4)(1mg/ml)和辣根过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC1.11.1.7)(0.5mg/ml)装进机械装置的内部储舱。将该环形装置关闭并用蒸馏水冲洗。然后，将该装置放进装有含约20ml 150mM碘化钾和100mg/ml葡萄糖的水溶液中。环浸没在溶液中超过大约8小时时在外部介质中未见碘生成(通过复杂的三碘化物的出现变得显而易见)的迹象。在实验的最后，沿着环的外周界挤压环使它变形成椭圆状，则导致三碘化物在外部介质中出现(通过氯仿萃取和识别其在氯仿中的紫罗兰色的特征色被确认为元素碘)，实验表明，葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶的流出是由于环变形引起的，导致包含在内部储舱内的酶进入外部介质中与作用物接触，以便利用葡萄糖的氧化和随后发生的碘化物过氧化反应在外部介质中形成碘。
上述的两个实验都证实机械释放装置的自密封性质以及设计使配方被保持在内部储舱内，当作用在释放装置上的机械动作停止时，孔的弹性将使内部储舱再次密封并再次把配方保存在内部储舱中。
实施例11图9表明通过葡萄糖氧化酶(D-葡萄糖氧1-氧化还原酶；EC1.1.3.4)和辣根过氧化物酶(供体过氧化氢-氧化还原酶；EC1.11.1.7)对葡萄糖和碘化钾的酶催化作用而形成的碘具有使人的精子失去活动性的性能。在这些实验中，葡萄糖氧化酶被设定在416ug/ml，辣根过氧化物酶设定在17ug/ml，碘化物保持恒定在63mM，葡萄糖是11.6mM，所有的这一切都在10mM磷酸钠，150mMNaCl pH7.4中制成的(试验反应剂混合物)。用在10mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)中制成的等渗盐水将刚刚收集的精液稀释6倍，并且在精液与试验反应剂混合后20秒钟内给精子的活动性打分。经洗涤而与实验中使用的配方分离的精子不能恢复活动性，从而表明精子已不可逆地失去活动性。在添加到精液中的试验反应剂中去除碘化物、或辣根过氧化物酶、或葡萄糖氧化酶都会导致精子活动性的保留(图9)。按照世界卫生组织的标准在给试验样品打分时采用改进的Sander-Cramer精子活动性记分法，显示精子在20秒钟之内完全失去活动性。错误棒表示单一供体的复式测定的±1SD。可在4个个体精子供体的样品中得到的6个独立的供体样本可获得类似实验结果。所有的试验精子样品都满足评估精子活动性的正常的标准特征(＞20×106个精子/毫升，＞50％活动性和＞50％正常形态)。
尽管本发明已对某些优选实施例进行了阐述，但是熟悉这项技术的人将承认不脱离本发明的范围可以对本发明做一些修改和改进。例如，尽管讨论主要是针对产碘配方进行的，但是也可以使用产生其它氧化剂配方。
权利要求
1．一种抗感染的的医学装置，其中包括聚合物基质，在所述的基质内有可产生氧化剂的成分，所述的成分在所述的装置接触水之前是稳定的。
2．根据权利要求1中所述的抗感染的医学装置，其中产氧化剂成分可产生来源于元素碘、过氧化氢，超氧化物、氧化氮、游离羟基、次卤酸盐、卤代胺、硫化氰和次硫氰酸的具抗感染性能的氧化剂。
3．根据权利要求1中所述的抗感染的医学装置，其中产氧化剂成分选自含碘盐、过脲、过硼酸盐、一水合过硼酸钠、四水合过硼酸钠、过碳酸钠、过氧化钙、过硫酸铵、过氧化苯甲酰、枯基过氧氢、盐酸3-吗啉代斯得酮亚胺、基层氧化还原酶、葡萄糖氧化酶、精胺、腐胺、二胺氧化酶的苄胺、S-亚硝基-N-乙酸青霉胺和N-(2-氨乙基)-N-(2-羟基-硝基肼基)-1,2-乙二胺。
4．根据权利要求1中提到的抗感染医学装置，其中产氧化剂成分在与水和能氧化所述成分的氧化剂接触之前是稳定的。
5．根据权利要求4中提到的抗感染医学装置，其中产氧化剂成分是碘化物。
6．根据权利要求5中提到的抗感染医学装置，其中碘化物是数量充足的、分散在聚合物基质中能使医学装置具有抗感染活性的颗粒。
7．根据权利要求1中提到的抗感染医学装置，其中产氧化剂成分在与水和能还原该成分的还原剂接触之前是稳定的。
8．根据权利要求7中提到的抗感染医学装置，其中产氧化剂成分是碘酸盐。
9．权利要求1中提到的抗感染医学装置，其中产氧化剂成分在与水和质子接触之前是稳定的。
10．根据权利要求1中提到的抗感染医学装置，其中产氧化剂成分的量足以使医学装置具备杀精子活性。
11．一种抗感染医学装置，其中包括聚合物基质，在所述的基质内有产碘成分，所述的成分在所述的装置接触水之前是稳定的。
12．根据权利要求11中提到的抗感染医学装置，其中的产碘成分是碘化物。
13．权利要求12提到的抗感染医学装置中，聚合物基质选自无水的碱金属碘酸盐、无机或有机的过酸以及氧化酶(oxidaseenzymes)。
14．根据权利要求12提到的抗感染医学装置，其中产碘成分是碘酸盐。
15．根据权利要求11提到的抗感染医学装置，其中聚合物基质包括可产生质子的成分。
16．根据权利要求15提到的抗感染医学装置，其中可产生质子的成分选自五氧化碘、有机酸、无机酸、酸酐和氧化酶(enzymeoxidase)。
17．一种具有抗感染活性的医学装置，其中包括聚合物基质，在该聚合物基质内有含碘盐和氧化剂。
18．根据权利要求17提到的医学装置，其中含碘盐选自碘化钾和碘化钠。
19．根据权利要求18提到的医学装置，其中聚合物材料是选自硅氧烷弹性体、聚脲、聚氨基甲酸乙酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯的疏水聚合物。
20．根据权利要求19提到的医学装置，其中碘化物的浓度约为0.01％～16％(以聚合物材料的重量为基准)。
21．根据权利要求17提到的医学装置，其中氧化剂选自无水的碱金属碘酸盐(alkali iodine oxide salt)、无机过酸、有机过酸和基层过氧化物酶(substrate peroxidase enzymes)。
22．根据权利要求21提到的医学装置，其中无水的碱金属碘酸盐选自碘酸钾、碘酸钠和五氧化碘。
23．根据权利要求21提到的医学装置，其中无机或有机的过酸选自过硼酸和有机过氧酸。
24．根据权利要求21提到的医学装置，其中只要无机或有机过酸是在聚合物材料中存在的唯一的氧化剂，那么无机过酸和有机过酸是按聚合物材料的重量以大约0.01％至大约16％的浓度提供的。
25．根据权利要求21提到的医学装置，其中只要基质氧化酶(substrate oxidase)是在聚合物材料中存在的唯一的氧化剂，那么基质氧化酶浓度应约为0.01％～2.5％(以聚合物材料的重量为基准)。
26．根据权利要求21所述的医学装置中的基质氧化酶是选自葡萄糖氧化酶和二胺氧化酶的产生H2O2的氧化酶。
27．权利要求26所述的医学装置中的葡萄糖氧化酶的比活性为2,000～200,000IU/克，而二胺氧化酶的比活性为50～800IU/克。
28．根据权利要求19所述的医学装置包含过氧化物酶。
29．根据权利要求28所述的医学装置，其中的基质氧化酶是浓度高于或等于0.01％的葡萄糖氧化酶，而过氧化物酶的浓度高于或等于0.01％，且氧化酶和过氧化物酶合并后酶总浓度约为0.01％～2.5％(以上浓度均以聚合物材料的重量为基准)。
30．根据权利要求28所述的医学装置，其中的基质氧化酶是高于或等于0.01％的二胺氧化酶，而过氧化物酶的浓度高于或等于0.01％，且酶的浓度约为0.01％～2.5％(以聚合物材料的重量为基准)。
31．根据权利要求17所述的医学装置，其中的聚合物材料是选自线形聚丙烯酸酯或交联的聚丙烯酸酯、羟烷基纤维素、多羧基烷基纤维素、水溶性纤维素、聚乙烯或乙烯醇、聚氨基葡糖、藻酸盐、淀粉或它们的组合物的水凝胶，所述的水凝胶当中包含含碘盐和氧化剂以便形成水凝胶成分。
32．根据权利要求31所述的医学装置，其中的水凝胶按重量计在水中约为0.2％～5％。
33．根据权利要求31所述的医学装置，其中的水凝胶按水凝胶成分的重量计约为2％。
34．根据权利要求31所述的医学装置，其中水凝胶成分的pH值约为pH3.0～pH6.5。
35．根据权利要求31所述的医学装置，其中的pH值大约为4.0。
36．权利要求31所述的医学装置，其中的含碘盐是在水凝胶成分中的浓度约为0.1mM～200mM。
37．根据权利要求31所述的医学装置，其中的氧化剂选自碘或过酸的碱金属氧化物，且在水凝胶成分中的浓度约为0.1mM～200mM。
38．根据权利要求31所述的医学装置，其中的氧化剂是可产生H2O2的氧化酶，且其在水凝胶成分中的浓度约为2μl/ml～500μl/ml。
39．根据权利要求31所述的医学装置，包括一种过氧化物酶，所述的过氧化物酶的浓度约为2μl/ml～500μl/ml，且比活性约为250,000～330,000IU/克。
40．根据权利要求31所述的医学装置，其中的水凝胶是干燥的。
41．根据权利要求21所述的医学装置，其中的聚合物基质包括一种基质氧化酶氧化产生的作用物。
42．根据权利要求17所述的医学装置，其中的聚合物材料包括可产生质子的制剂。
43．根据权利要求42所述的医学装置，其中的可产生质子的制剂选自五氧化碘、酸酐、有机酸、无机酸或氧化酶。
44．根据权利要求17所述的医学装置，其中包括分布在医学装置表面上的可产生质子的制剂。
45．根据权利要求17所述的医学装置，其中聚合物材料包括干燥剂。
46．根据权利要求45所述的医学装置，其中的干燥剂选自聚乙烯吡咯烷酮、氯化钙和硫酸钙的大约1％至大约10％的干燥粉末混合物。
47．根据权利要求17所述的医学装置，其中所述医学装置为导管、导向线(guidewires)、手套、假体、植入物和避孕装置。
48．根据权利要求17所述的医学装置，其中所述装置包括一片厚度约为0.1mm～10mm的聚合物基质。
49．根据权利要求17所述的医学装置，其中医学装置具有适合置入阴道或子宫颈区域的圆筒形构形且其外径约为3cm～7cm。
50．根据权利要求49所述的医学装置，其中的圆筒形构件的厚度约为0.5cm～1.5cm。
51．根据权利要求17所述的医学装置，其中所述装置至少具有一层聚合物材料。
52．根据权利要求17所述的医学装置，其中的聚合物材料是在所述医学装置表面上的涂层。
53．根据权利要求17所述的医学装置，其中所述装置至少包括聚合物材料的第一层和聚合物材料的第二层，且含碘盐在第一层中而氧化剂在第二层中。
54．根据权利要求53所述的医学装置，其中的聚合物材料是选自线形聚丙烯酸酯或交联型聚丙烯酸酯、羟烷基纤维素、多羧基烷基纤维素、水溶性纤维素、聚乙烯或乙烯醇、聚氨基葡糖、藻酸盐和淀粉的水凝胶。
55．一种抗感染的医学装置，其中包括(A)聚合物材料的本体，该本体具有至少一个储舱；(B)在所述储舱内包含可产生氧化剂的化合物的溶液。
56．根据权利要求55所述的医学装置，其中的产生氧化剂的化合物选自含碘盐、过脲、过硼酸盐、一水合过硼酸钠、四水合过硼酸钠、过碳酸钠、过氧化钙、过硫酸铵、过氧化苯甲酰、枯基过氧氢、盐酸3-吗啉代斯得酮亚胺、基层氧化还原酶、葡萄糖氧化酶、精胺、腐胺、二胺氧化酶的苄胺、S-亚硝基-N-乙酸青霉胺和N-(2-氨乙基)-N-(2-羟基-硝基肼基)-1,2-乙二胺。
57．根据权利要求55所述的医学装置，其中的抗感染氧化剂选自碘、过氧化氢、超氧化物、氧化氮、游离羟基、次卤酸盐、卤代胺、硫化氰和次硫氰酸。
58．根据权利要求55提到的医学装置，其中的产生氧化剂的化合物是碘化物，并且所述溶液包括选自碱金属碘酸盐、过酸和可产生H2O2的氧化酶的氧化剂。
59．根据权利要求55所述的医学装置，其中所述溶液包括产生质子的制剂。
60．根据权利要求55所述的医学装置，其中所述装置具有适合阴道植入的构形，且产氧化剂成分的量足以使所述医学装置具备杀精子活性。
61．在制备根据权利要求1至60中任何一项的医学装置时，使用产生氧化剂的成分。
62．根据权利要求1至60中任何一项的医学装置，为患者提供抗感染活性的给药。
全文摘要
这项发明提供了一种用于植入的医学装置,其作用是防止病原体传播。具体地说,本发明提供各种适合插入体腔或创伤部位的具有较高杀微生物或杀病毒活性的可植入装置,例如,导管、活皮肤基质或伤口敷料。其中作为阴道插入物设计的装置还呈现杀精子的避孕性能。有外涂层的装置或由本发明的聚合物材料制成的装置,根据其预定的用途被制成适当的形状(导管或Foley导管)。此外,本发明还提供适合在受感染的体腔中或受感染的创伤部位上发挥抗微生物治疗作用的装置。
文档编号A61K47/30GK1306444SQ9980755
公开日2001年8月1日 申请日期1999年6月18日 优先权日1998年6月19日
发明者特润斯·R·格林, 杰克·费尔曼 申请人:奥西比奥公司