Phillips M,加 j jar R, Malmquist NA, White J, El Mazouni F,Baldwin J,民athod PK. Triazolopyrimidine-based dihydroorotate dehydrogenase inhibitors with potent and selective activity against the malaria parasite Plasmodium falciparum. J Med Qiem. (2008) 51 (12): 3649-3653.
[0022] 非专利文献 11 :Copeland RA, Marcinkeviciene J, Haque TS, Kopcho LM, Jiang W, Wang K,Ecret LD, Sizemore C, Amsler KA, Foster L, Tadesse S, Combs AP,Stern AM, Trainer GL,Slee A,民ogers MJ,Hobbs F. Helicobacter pylori - selective Antibacterials Based on Inhibition of pyrimidine biosynthesis. J Biol Chem. (2000)275(43) : 33373-33378.
[0023] 非专利文献 12 :Haque TS,化(16336 S, Marcinkeviciene J, Rogers MJ, Sizemore C, Kopcho LM,Amsler K,Ecret LD, Zhan DL,Hobbs F,Slee A,Trainer GL,Stern AM,Copeland 民A,Combs AP.Parallel synthesis of potent,pyrazole-based inhibitors of Helicobacter pylori dihydroorotate dehydrogenase. J Med Chem. (2002)45(21) : 4669-4678.
[0024] 非专利文献 13 :E化e Zameitat, Zoran Gojkovic, Wolfgang Knecht, Jure Piskur and Monika Lo .. ffler. Biochemical characterization of recombinant dihydroorotate dehydrogenase from the opportunistic pathogenic yeast Candida a化icans.FEBS J. (2006) ;273 (14): 3183-3191.
[00巧]非专利文献 14 :Gustafson G,Davis G,Wal虹on C,Smith A,Henry M. Identification of a new antifungal target site through a dual biochemical and molecular-genetics approach. Curr Genet. (1996)30(2):159-165.
[0026] 非专利文献 15 :David L. Evers ;Xin Wang, Shu-Mei Huong, Kenneth A.Andreoni, Eng-Shang Huang. Inhibition of human cytomegalovirus signaling and replication by the immunosuppressant FK778.
[0027] 非专利文献 16 :Min Qing, Gang Zou, Qing-Yin Wang, Hao Ying Xu, Hon郎ing Dong, Zhiming Yuan and Pei-Yong Shi. Characterization of Dengue Virus Resistance to Brequinar in Cell Culture. Antimicrob Agents Qiemo化er, (2010)54(9)3686-3695.
[0028] 非 专 利文献 17 :Hans-Heinrich Hoffmann, Andrea Kunza, Viviana A. Simona,Peter Palesea, and Megan L. Shawa. Broad-spectrum antiviral that interferes with de novo pyrimidine biosynthesis. Proc Natl Aced Sci U S A. 2011Mar 21.圧pub ahead of print].
[0029] 非专利文献 18 :化ne P. Davis, Gary A. Cain, William J. Pitts, Ronald L.Magolda, and Robert A.Copeland. The Immunosuppressive Metabolite of Leflunomide Is a Potent Inhibitor of Human Dihydroorotate Dehydrogenase. Bioche mistry (1996)35:1270-1273.
[0030] 非专利文献 19 :Papageorgiou C, A化ert R, Floersheim P, Lemaire M, Bitch F,Weber HP,Andersen E,Hungerford V,Schreier MH. Pyrazole bioisosteres of leflunomide as B-cell immunosuppressants for xenotransplantation and chronic rejection:scope and limitations. J Med Qiem. (1998)41 (18):3530-3538.
[0031] 非专利文献 20 :Stosic-Grujicic S, Dimitri jevic M, Bartlett R. Leflunomide protects mice from multiple low dose streptozotocin(MLD-SZ)-induced insulitis and diabetes. Clin Exp Immunol. (1999) 117 (1):44-50.
[0032] 非专利文献 21 Jttarat I，Asawamahasakda W, Bartlett MS, Smith JW, Meshnick S民.Effects of atovaquone and other inhibitors on Pneumocystis carinii dihydroorotate dehydrogenase. Antimicrob Agents Chemother. (1995)39 (2):325-358.
【发明内容】
[0033] 发明所欲解决么课题
[0034] 本发明的课题在于提供一种新颖的二氨乳清酸去氨酶抑制剂，可适用于各种疾 病。
[00巧]解决课题之技术手段
[0036] 本发明人为了解决前述课题而锐意累积研究及研讨，结果发现包含有某种侧链之 二轻苯衍生物具有良好的DH0D抑制作用。本发明是根据该酌见而完成。
[0037] 本发明提供一种二氨乳清酸去氨酶抑制剂，作为有效成分包含；W式（I)
[0038]
【主权项】
1. 一种二氢乳清酸去氢酶抑制剂，作为有效成分包含： 以式（I)
(式中， X表不齒素原子， R1表不氢原子， R2表示碳数1?7之烷基， R3表示一CHO， R4表示一CH2 -CH=C(CH3) -R° (式中R°表示末端碳上及/或非末端碳上具有取代 基亦可之碳数1?12之烷基、末端碳上及/或非末端碳上具有取代基亦可之碳数2?12 之烯基、或末端碳上及/或非末端碳上具有取代基亦可之碳数2?12之炔基）） 所示之化合物、其光学异构物、该化合物及光学异构物在医药上容许的盐中之1种或2 种以上、及医药上容许之载体。
2. 根据权利要求1之二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其中 X表示氯原子； R2表示甲基； R4表示一CH2 -CH=C(CH3) -R° (式中R°表示末端碳上及/或非末端碳上具有取代 基亦可之碳数1?12之烷基、或末端碳上及/或非末端碳上具有取代基亦可之碳数2? 12之烯基），具有取代基时，该取代基系从一 0 -C0 -C(CH3)3、一0 -C0 -CH(CH3)2、一 C(CH3)2- 0 -CH3、一 0 - (2 -呋喃基）、一0H、一CH(OCH3) -CH2-C0 -C(CH3)3、一 CHO、一CO- 0 -CH3、一CO-CH3、一 0 -CO-CH3、一CO-C(CH3)3的群组中选择。
3. 根据权利要求1之二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其中 式（I)所示之化合物从如下群组中选择：
4. 根据权利要求1至3中任一项之二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其含丙三醇。
5. 根据权利要求1至4中任一项之二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其用作免疫抑制剂。
6. 根据权利要求1至4中任一项之二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其用作类风湿治疗剂。
7. 根据权利要求1至4中任一项之二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其用作抗癌剂。
8. 根据权利要求1至4中任一项之二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其用作器官移植之排斥 反应治疗药。
9. 根据权利要求1至4中任一项之二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其用作糖尿病治疗药。
10. 根据权利要求1至4中任一项之二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其用作抗病毒药。
11. 根据权利要求1至4中任一项之二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其用作抗H.pylori(幽 门螺旋杆菌）药。
12. -种包含二氢乳清酸去氢酶抑制剂以及其使用说明书之套组，而前述二氢乳清酸 去氢酶抑制剂作为有效成分包含： 以式（I)
(式中， X表不齒素原子， R1表不氢原子， R2表示碳数1?7之烷基， R3表示一CHO， R4表示一CH2 -CH=C(CH3) -R° (式中R°表示末端碳上及/或非末端碳上具有取代 基亦可之碳数1?12之烷基、末端碳上及/或非末端碳上具有取代基亦可之碳数2?12 之烯基、或末端碳上及/或非末端碳上具有取代基亦可之碳数2?12之炔基）） 所示之化合物、其光学异构物、以及该化合物及光学异构物在医药上容许的盐中之1 种或2种以上。
13. 根据权利要求12之套组，其中 X表示氯原子； R2表示甲基； R4表示一CH2 -CH=C(CH3) -R° (式中R°表示末端碳上及/或非末端碳上具有取代 基亦可之碳数1?12之烷基、或末端碳上及/或非末端碳上具有取代基亦可之碳数2? 12之烯基），具有取代基时，该取代基系从一 0 -C0 -C(CH3)3、一0 -C0 -CH(CH3)2、一 C(CH3)2- 0 -CH3、一 0 - (2 -呋喃基）、一0H、一CH(OCH3) -CH2-C0 -C(CH3)3、一 CHO、一CO- 0 -CH3、一CO-CH3、一 0 -CO-CH3、一CO-C(CH3)3的群组中选择。
14. 根据权利要求12之套组，其中 式（I)所示之化合物从如下群组中选择：
15. 根据权利要求12至14中任一项之套组，其含丙三醇。
16. 根据权利要求12至15中任一项之套组，其用作免疫抑制剂。
17. 根据权利要求12至15中任一项之套组，其用作类风湿治疗剂。
18. 根据权利要求12至15中任一项之套组，其用作抗癌剂。
19. 根据权利要求12至15中任一项之套组，其用作器官移植之排斥反应治疗药。
20. 根据权利要求12至15中任一项之套组，其用作糖尿病治疗药。
21. 根据权利要求12至15中任一项之套组，其用作抗病毒药。
22. 根据权利要求12至15中任一项之套组，其用作抗H.pylori(幽门螺旋杆菌）药。
【专利摘要】本发明提供一种新颖的二氢乳清酸去氢酶抑制剂，可适用于各种疾病。作为有效成分包含以式(I)(式中，X表示卤素原子，R1表示氢原子，R2表示碳数1～7之烷基，R3表示－CHO，R4表示－CH2－CH＝C(CH3)－R0(式中R0表示末端碳上及/或非末端碳上具有取代基亦可之碳数1～12之烷基等))所示之化合物、其光学异构物、及该化合物及光学异构物在医药上容许的盐，具有良好的二氢乳清酸去氢酶抑制作用，可用作免疫抑制剂、类风湿治疗剂、抗癌剂、排斥反应治疗药、抗病毒药、抗H.pylori(幽门螺旋杆菌)药及糖尿病治疗药等。
【IPC分类】C07C69-14, A61K31-121, A61K47-10, A61P35-00, A61P31-12, C07D309-12, A61K31-11, C07D303-14, A61K9-08, A61K31-341, C07C69-738, A61K31-357, A61K31-336, A61P37-06, A61P29-00, A61K31-216, A61K31-222, C07C47-575, A61P3-10, A61K31-351, C07C69-24, A61P43-00, A61P1-04, C07C47-565, C07D307-20, A61P31-04, C07C47-56, C07C49-258
【公开号】CN104582694
【申请号】CN201380028569
【发明人】北洁, 稻冈健丹尼尔, 斋本博之, 山本雅一
【申请人】奈株式会社
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年5月28日
【公告号】EP2857010A1, US20150166498, WO2013180140A1