一种钆贝葡胺的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，提供一种安全稳定的钆贝葡胺的药物组合物制备方 法，其特征在于该组合物的制备方法为将BOPTA、氧化钆在水溶液中制成钆贝酸，再投入葡 甲胺进一步制成。此方法减少纯化步骤，提高产品收率，适用于工业大生产。
【背景技术】
[0002] 磁共振成像（MRI)是断层成像的一种，它利用磁共振现象从人体中获得电磁信 号，并重建出人体信息。目前在临床使用上发展速度非常迅速，广泛应用于神经、脊髓、心脏 大血管、关节骨骼、软组织及盆腔的增强检察，具有对被测物体无损且能施行三维高分辨率 成像等优点。
[0003] 造影剂是一种适用于诊断性磁共振成像（MRI)的顺磁性对比剂，进入人体后能缩 短组织中质子的成像时间，从而增强图像的清晰度和对比度。所述顺磁性对比剂主要包括 钆喷酸葡胺和钆贝葡胺。
[0004] 专利US5733528公开了金属螯合物钆喷酸葡胺应用于磁共振成像（MRI)人体器官 显像的研宄；专利CN100325733C公开了氧化钆与二乙烯三胺五乙酸（DTPA)络合，分离纯化 后得到二乙烯三胺五乙酸钆（Gd-DTPA)，再与葡甲胺螯合得到钆喷酸葡胺的方法。
[0005] 钆贝葡胺是钆喷酸葡胺的衍生物，广泛用作磁共振成像的顺磁性造影剂。临床研 宄表明，相比于钆喷酸葡胺，钆贝葡胺在过敏性、副反应和疗效性等方面表现出较为明显的 优势。此外，制备钆喷酸葡胺采用经过中间体分离提纯后再与其它原料反应制备目标化合 物的分步合成法，不仅反应步骤多，反应周期长，而且中间的分离纯化操作复杂并容易造成 产物损失，增加了生产成本。因此，发展一种简便的合成钆贝葡胺的方法具有重要意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种安全稳定的钆贝葡胺药物组合物的制备方法，不需要 加入稳定剂和有机溶剂，通过调节三种组分BOPTA、氧化钆与葡甲胺的投料比例，形成质量 稳定的钆贝葡胺的药物组合物。
[0007] 本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，该组合物的制备方法为将BOPTA、氧化钆在 水溶液中形成钆贝酸，再投入葡甲胺进一步制成。
[0008] 本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，该组合物中钆贝酸与葡甲胺的摩尔比为 1:2~1:3，更优选为1:2.2~1:2.5。
[0009] 本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，每Ig钆贝葡胺的药物组合物含钆贝酸 0. 48g，葡甲胺0. 37g~0. 55g，更优选为葡甲胺0. 37~0. 55g。
[0010] 本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，每Ig钆贝酸由0.77gB0PTA与氧化钆 0. 28g~0. 62g制成，更优选为氧化钆0. 42~0. 51g。
[0011] 本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，每Ig钆贝葡胺的药物组合物溶解于IOmL 水中，其pH为6·0~8· 1，更优选为6.5~7.2。
[0012] 本发明所述的钆贝葡胺的药物组合物，其制备化学反应方程式I及制备方法如 下：
【主权项】
1. 一种钆贝葡胺的药物组合物，其特征在于：该组合物中钆贝酸与葡甲胺的摩尔比为 1:2~1:3 ;该组合物的制备方法为将BOPTA、氧化钆在水溶液中形成钆贝酸，再投入葡甲胺 进一步制成。
2. 根据权利要求书1所述的钆贝葡胺的药物组合物，其特征在于：每lg钆贝葡胺的药 物组合物含钆贝酸0. 48g，葡甲胺0. 37g~0. 55g。
3. 根据权利要求书1所述的钆贝葡胺的药物组合物，其特征在于：每lg钆贝酸由 0? 77gBOPTA与氧化钆 0? 28g~0. 62g制成。
4. 根据权利要求书1所述的钆贝葡胺的药物组合物，其特征在于：每lg钆贝葡胺的药 物组合物溶解于10mL水中，其pH为6. 0~7. 8。
5. 权利要求书1所述的钆贝葡胺的药物组合物的制备方法，其特征在于：其制备过程 中化学反应方程式为：
具体的操作过程为：称取一定比例的B0PTA和氧化钆置入容器中，并加入一定体积的 注射用水，加热搅拌溶解；称取处方量的葡甲胺，分批加至容器中，每次加完葡甲胺后，取少 量样品，用pH计监测溶液pH;待溶液pH稳定后，继续加热搅拌；加入药用炭脱色，搅拌，趁 热过滤，收集滤液，浓缩后得白色固体。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：每lgBOPTA需加入注射用水5~12mL。
7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：加热搅拌溶解的温度控制在 50~80°C。
8. 根据权利要求书5所述的制备方法，其特征在于：葡甲胺的加入方式为分批加入，制 成lg钆贝葡胺的药物组合物所需葡甲胺分2~5批加入。
9. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：溶液pH的稳定范围为6. 2~7. 6。
10. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：溶液PH稳定后继续加热搅拌的时 间为]-3小时。
11. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：每lgBOPTA需加入药用炭的量为
【专利摘要】本发明公开了一种钆贝葡胺的药物组合物制备方法，该组合物由BOPTA与氧化钆在水溶液中形成钆贝酸，再投入葡甲胺进一步制成。此方法不需要加入其他调节剂和有机溶剂，通过控制原料的投料比例来调节反应液的pH，使钆贝葡胺充分溶解并形成稳定的药物组合物。本发明提供的钆贝葡胺的药物组合物具有良好的稳定性，适用于工业大生产，并且能够满足临床用药要求。
【IPC分类】A61K49-06
【公开号】CN104606686
【申请号】CN201510006419
【发明人】施猛, 任亚东, 刘恩桂, 付美琴
【申请人】扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月7日