止，加入含有泊洛沙姆188 0.07g、吐温80 0.06g及矢车菊素-3-0-葡萄糖苷120mg的右旋糖酐的磷酸盐缓冲液50ml中(5%, w/v, pH6.8),剧烈振摇40min,洗膜后在4?条件下高压均质机勻化(均质压力SOMpa,循环次数5次)，即得矢车菊素-3-0-葡萄糖苷脂质体混悬液。将制得混悬液缓慢滴入壳寡糖的磷酸盐缓冲液(1%，w/v) 50ml中，10°C搅拌混勻60min,即得壳寡糖包覆矢车菊素-3-0-葡萄糖苷脂质体混悬液，采用NaCl调节至等渗混悬液。采用喷雾干燥(进风温度为140-220°C，出风温度为70-100°C)制备固态壳寡糖包覆脂质体，包封率为55.3%，临用前根据需要，加入适量蒸馏水，即得壳寡糖包覆矢车菊素-3-0-葡萄糖苷脂质体混悬液。
[0020]实施例3 —种眼用聚合物包覆矢车菊素脂质体及制备方法，它包括如下步骤: 采用逆相蒸发法，取蛋黄卵磷脂3.5g、胆固醇0.9g溶于乙醚中作为油相，加入3.1ml乳糖、甘露醇(1:1，w/w)的混合磷酸盐缓冲液,超声5min得到乳池液,使用旋转蒸发仪25°C除去乙醚至胶态，加入含有0.2g矢车菊素的乙醇溶液7ml，35°C旋转蒸发至干，停止旋转保持真空继续抽吸2h后停止，加入乳糖、甘露醇(1:1，w/w)的混合磷酸盐缓冲液50ml中(5%，w/v, pH6.8)，剧烈振摇40min，洗膜后在冰水浴条件下超声处理(超声功率80%，超声时间4min)，即得矢车菊素脂质体混悬液。将制得混悬液缓慢滴入环糊精的磷酸盐缓冲液(7%，w/v)50ml中，10°C搅拌混匀60min，即得环糊精包覆矢车菊素脂质体混悬液，采用NaCl调节至等渗混悬液。采用冷冻干燥(预冻时间7-12h，预冻温度_70°C，冷冻干燥时间为24-38h)制备环糊精包覆冻干脂质体，包封率为47.2%，临用前根据需要，加入适量蒸馏水，即得环糊精包覆矢车菊素脂质体混悬液。
[0021]实施例4 一种眼用聚合物包覆矢车菊素-3-0-半乳糖苷脂质体及制备方法，它包括如下步骤:
采用薄膜分散法，取大豆卵磷脂lg、胆固醇0.75g溶于氯仿中作为油相，使用旋转蒸发仪55°C蒸干成膜，除去氯仿，停止旋转保持真空继续抽吸2h后停止，加入含有泊洛沙姆188
0.07g、吐温80 0.06g及矢车菊素-3-0-半乳糖苷10mg的甘露醇的磷酸盐缓冲液50ml中(5%, w/v, pH6.8),剧烈振摇40min,洗膜后在4°C条件下高压均质机勻化(均质压力80Mpa,循环次数5次)，即得矢车菊素-3-0-半乳糖苷脂质体混悬液。将制得混悬液缓慢滴入壳寡糖的磷酸盐缓冲液(1%，w/v) 50ml中，10°C搅拌混匀60min，即得壳寡糖包覆矢车菊素-3-0-半乳糖苷脂质体混悬液，采用NaCl调节至等渗混悬液。采用冷冻干燥(预冻时间7-12h，预冻温度_70°C，冷冻干燥时间为24-38h)制备壳寡糖包覆冻干脂质体，包封率为62.7%，临用前根据需要，加入适量蒸馏水，即得壳寡糖包覆矢车菊素-3-0-半乳糖苷脂质体混悬液。
【主权项】
1.一种眼用聚合物包覆矢车菊素及其糖苷脂质体，其特征是，含有矢车菊素及其糖苷、包覆材料、磷脂、胆固醇、复合乳化剂、冻干保护剂组分，各组分的质量百分比为矢车菊素及其糖苷0.01%-20%、包覆材料0.2%-20%、磷脂2%-85%、胆固醇5%_25%、复合乳化剂0%_5%、冻干保护剂0%-10%。
2.如权利要求1所述给药体系,其特征是,所述聚合物包覆材料为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、环糊精、壳聚糖、壳寡糖、羧甲基壳聚糖、三甲基壳聚糖中的一种眼用或几种。
3.如权利要求1所述给药体系，其特征是，矢车菊素及其糖苷选自矢车菊素、矢车菊素-3-0-葡萄糖苷、矢车菊素_3，5- 二葡萄糖苷、矢车菊素-3-芸香糖苷-5-葡萄糖苷、矢车菊素-3-芸香糖苷、矢车菊素-3-0-半乳糖苷、矢车菊素-3-阿拉伯糖苷、矢车菊素-3-槐糖苷、矢车菊素-3-桑布双糖苷中的一种或几种。
4.如权利要求1所述给药体系，其特征是，磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油或磷脂酰胆碱中的一种或几种。
5.如权利要求1所述给药体系，其特征是，所述复合乳化剂为吐温85、吐温80、吐温60、苄泽、卖泽、司盘80、司盘60、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。
6.如权利要求1所述给药体系，其特征是，所述冻干保护剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、氯化钠、右旋糖苷、环糊精、蔗糖、麦芽糖、果糖中的一种或几种。
7.如权利要求1所述眼用聚合物包覆矢车菊素及其糖苷脂质体，其特征是，所述制备方法包括以下步骤: 制备药物脂质体混悬液:以磷脂、胆固醇、复合乳化剂溶于有机溶剂中作为油相，磷酸盐缓冲液作为水相(若后续采用冷冻干燥法制备冻干脂质体，在此处应加入冻干保护剂)，矢车菊素及其糖苷根据水溶性高低，可溶解在相应油相或水相中，采用薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸发法、复乳法或熔融法，在水浴条件下进一步乳化，方法包括高压均质机匀化乳化、高速剪切搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化，制备药物的脂质体混悬液； 制备眼用聚合物包覆脂质体混悬液:将(I)制得混悬液与聚合物的磷酸盐缓冲液相互混合，10°c搅拌混匀60min，即得聚合物包覆矢车菊素及其糖苷脂质体混悬液； 采用喷雾干燥或冷冻干燥制备眼用聚合物包覆矢车菊素及其糖苷固态粉剂，即将聚合物包覆脂质体混悬液经喷雾干燥(进风温度为140-220°C，出风温度为70-100°C )或冷冻干燥(预冻时间7-12h，预冻温度_70°C，冷冻干燥时间为24-38h，冷冻干燥温度_50°C )制备聚合物包覆矢车菊素及其糖苷固态脂质体。
8.将喷干或冻干后制得的包覆矢车菊素及其糖苷固态脂质体根据需要，加入适量蒸馏水，经振荡、超声或搅拌水合后重新得到聚合物包覆脂质体混悬液。
9.如权利要求7所述聚合物包覆矢车菊素及其糖苷脂质体的制备方法，其特征是所述眼用聚合物包覆矢车菊素及其糖苷脂质体中矢车菊素及其糖苷含量为0.01%-20%，聚合物包覆材料的含量为0.2%-20%。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种眼用聚合物包覆矢车菊素及其糖苷脂质体及制备方法。通过制备矢车菊素及其糖苷脂质体混悬液，在混悬液中加入聚合物进行包覆，即得聚合物包覆矢车菊素及其糖苷脂质体混悬液，经喷雾干燥或冷冻干燥即可制得聚合物包覆矢车菊素及其糖苷脂质体固态粉剂。临用前根据需要水化重建。本发明的聚合物包覆矢车菊素及其糖苷脂质体利用包覆材料的长循环特性、生物黏附性及促透作用，在提高药物包封率、脂质体稳定性的同时延长微粒的体内滞留及循环时间、促进微粒细胞间跨膜转运，从而提高矢车菊素及其糖苷的眼用生物利用度，且制备为固态粉剂，更利于包装、贮存和运输，使用更加方便。
【IPC分类】A61K47-40, A61K47-32, A61K31-352, A61K9-127, A61K31-7048, A61K47-36, A61K47-34, A61P27-12, A61K9-10
【公开号】CN104622808
【申请号】CN201410468028
【发明人】张婧, 李翔, 廖正根, 梁新丽, 罗云
【申请人】江西中医药大学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2014年9月16日