L)结构域的多肽的氨基酸序列，其在本文 中指定SEQIDNO:21。
[0040] 图16显示pSV-AHSG载体及含人GGF2的编码序列的pCMGGF2载体的模式图。
[0041] 图17显示为增强转录，GGF2编码序列放置在EBVBMLF-I干扰序列（MIS)后的模 式图。
[0042] 【发明详述】
[0043] 本发明人作出惊人的发现，以适当间隔的时间间隔的不连续的或间歇的神经调节 蛋白施用将治疗有效量的神经调节蛋白递送给有需要的患者及所述治疗方案对于防止，预 防，改善，最小化，治疗或逆转心脏病，例如充血性心力衰竭有用。
[0044] 尽管常规智慧及开发实践涉及设计剂量方案，以维持稳定状态浓度的最窄范围， 本发明人在本文中展示，不维持窄稳定-状态浓度的用于神经调节蛋白施用的剂量方案与 更频繁的剂量方案同样有效。的确，本发明人显示，神经调节蛋白以至少48小时，72小时， 96小时，1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，1 周，2周，4周，1个月，2个月，3个月，4个月，或其任何组合或增量的施剂间隔治疗心力衰 竭，只要间隔/方案至少为48小时与每天施剂同样有效。
[0045] 为了评估外源NRG的药代动力学，本发明人显示，作为神经调节蛋白的半衰期，当 静脉内递送时是4~8小时，及当经皮下递送时是11~15小时。见，例如，表1和2及图 6和7。以稀少如每第四天的方案的施剂将，因此，在剂量之间不维持任何可检测的水平至 少3天。基于这些发现，本发明之前，将无法预测到所述峰/谷比例将与一致的治疗性益处 相关。值得注意的是，有此量级的半衰期的化合物通常根据频繁的剂量方案施用（例如，每 天一剂量或每天多个剂量）。的确，基于就GGF2可用的药物代谢动力学数据，传统开发将预 测，最佳治疗将涉及每天皮下施剂。
[0046] 遵循常规智慧及开发实践中，其他对CHF的医学治疗一般以至少每天基础施用。 所述方案的周期性被认为需要，因为CHF是通常由心脏的损伤的收缩和/或松弛所致的慢 性疾病，而非急性病情。在导致损伤的松弛及CHF的弱心脏的人中，医学治疗包括阻断特异 性神经激素的形成或作用的药物（例如血管紧张素转变酶抑制剂（ACE-抑制剂），血管紧张 素受体拮抗剂（ARBs)，醛留酮拮抗剂及0-肾上腺素能药物受体阻断剂）。这些及其他药 疗现在是慢性CHF中的护理标准，因为它们已展示导致改善的症状，生命期望和/或减少住 院治疗。在急性恶化或慢性症状的情况中，患者常用变力性剂（例如多巴酚丁胺，地高辛） 处理以增强心脏收缩性，伴随血管扩张剂（例如硝酸酯，奈西立肽）和/或利尿药（例如呋 塞米）以减少淤血。患高血压及充血性心力衰竭的患者用一或多种抗高血压药试剂（例如 0-阻断剂，ACE-抑制剂及ARBs，硝酸酯（硝酸异山梨酯），肼屈嗪，及钙通道阻断剂）处 理。
[0047] 由此，尽管关于治疗CHF的典型的实践，本发明人已展示，新剂量方案导致有效治 疗CHF，而避免不期望的副作用。尽管不愿意被理论束缚，可能是，所述神经调节蛋白处理通 过刺激心肌细胞肥大，及通过抑制心肌细胞凋亡部分或完全抑制心脏的进一步劣化来加强 心脏的抽泵能力。
[0048] 作为额外的背景，施剂的基本原理旨在测定有效循环浓度及设计剂量方案来维持 那些水平。合并药物代谢动力学（PK)及药效学（PD)研宄来预测将维持稳定-状态水平的 特定药物的剂量方案。典型的计划旨在最小化Cmax及Cmin之间的差异，由此减少副作用。
[0049] 药物被它们的'治疗指数'描述，其为毒性剂量或循环水平除以有效剂量或循环浓 度的比。当治疗指数大时，有可不接近毒性水平而给予有效剂量的宽安全性范围。当以太 接近于有效浓度的浓度得到不利的效应时，治疗指数描述为窄，及药物难以安全施用。
[0050] 当开发剂量方案时，将PK/ro数据与治疗指数的知识组合来设计施用的剂量及频 度以至将患者（例如，人）中的化合物维持在一定浓度，以至其为有效浓度以上及毒性浓度 以下。如果不诱导不安全的效应不可维持药物的有效浓度，药物将在开发期间失败。涉及 药物开发的额外的注释可见于各种参考文献，包括：药物开发中的药代动力学：临床研宄 设计及分析（2004,PeterBonate及DannyHoward，eds。），将其整体并入本文。
[0051] 神经调节蛋白是与结合erbB受体的表皮生长因子相关的生长因子。它们已显示 提高心力衰竭，心脏毒性及缺血的多个模型中的心脏功能。它们也已显示保护中风，脊髓伤 害，神经试剂暴露，外周神经损伤及化学毒性的模型中的神经系统。
[0052] 但是，维持超常水平的外源地供给的神经调节蛋白已显示具有不利的效应，包括 神经鞘增生，乳腺增生及肾病。每天皮下施用神经调节蛋白后观察这些效应。见，例如，表 10。
[0053] 如本文所述，由于相比静脉内施用延长的半衰期，且原本相信维持恒定水平的配 体将有利，从而探宄皮下施用。开发剂量方案以降低这些效应将显著增强将用作治疗剂的 神经调节蛋白的能力，及本发明也针对此。展示不维持恒定水平的欠频繁的施剂也能使此 开发有效。
[0054] 神经调节蛋白：如上所述，由NRG-1，NRG-2,NRG-3及NRG-4基因编码的肽具有使 它们结合及活化ErbB受体的EGF-样结构域。Holmes等人（Science256:1205~1210， 1992)显示，EGF-样结构域单独足以结合及活化pl85erbB2受体。因此，由NRG-1，NRG-2， 或NRG-3基因编码的任何肽产物，或任何神经调节蛋白-样肽，例如，具有由神经调节蛋白 基因或cDNA编码的EGF-样结构域的肽（例如，含NRG-I肽亚结构域C-C/D或C-C/D'的 EGF-样结构域，如USPN5, 530, 109,USPN5, 716, 930 及USPN7, 037, 888 中所述；或如公开 于TO97/09425的EGF-样结构域）可用于本发明的方法来预防或治疗充血性心力衰竭。将 各USPN5, 530, 109;USPN5, 716, 930;USPN7, 037, 888 ;及WO97/09425 的内容均整体并 入本文。
[0055] 危险因素：熟知增加个体的发展充血性心力衰竭的似然性的危险因素。这些包 括，及不限于，吸烟，肥胖症，高血压，缺血性心脏病，血管疾病，冠状动脉分流手术，心肌梗 塞，左心室心脏收缩功能障碍，暴露于心脏毒性化合物（醇，药物（例如可卡因），及蒽环类 抗生素（例如多柔比星，及柔红霉素）），病毒感染，心包炎，心肌炎，牙龈炎，甲状腺疾病，辐 射暴露，已知增加心力衰竭的风险的遗传缺陷（例如BachinskiandRoberts,Cardiol. Clin. 16:603-610, 1998;Siuetal.，Circulation8:1022-1026, 1999;andArbustiniet al.，Heart80:548-558, 1998中所述），饥饿，进食障碍（例如厌食症及贪食症），心力衰竭 的家族历史，及心肌肥大。
[0056] 根据本发明，可间歇性地施用神经调节蛋白，以实现预防，例如通过防止或降低那 些鉴定为濒临危险者中的充血性心脏病进展速度。例如，给患早期补偿性肥大的患者施用 神经调节蛋白允许维持肥大性状态及阻止进展到心力衰竭。此外，可在发展补偿性肥大之 前给予那些鉴定为濒临危险者心脏保护性神经调节蛋白治疗。
[0057] 在蒽环类抗生素化学治疗或蒽环类抗生素/抗_ErbB2(抗-HER2)抗体（例如， 赫赛彡丁? )联合治疗之前及期间给癌患者施用神经调节蛋白可阻止患者的心肌细胞经 历凋亡，由此保存心脏功能。已患心肌细胞损失的患者也受益于神经调节蛋白治疗，因为其 余心肌组织通过展示肥大性生长及增加的收缩性响应神经调节蛋白暴露。
[0058] 治疗：可将神经调节蛋白及含由神经调节蛋白基因编码的EGF-样结构域的肽及 药学-可接受的稀释剂，载质，或赋形剂施用于患者或实验动物。本发明的组合物可以单元 剂型提供。
[0059] 采用常规药学实践来提供适宜制剂或组合物，及将所述组合物施用给患者或实验 动物。尽管优选静脉内施用，可采用任何适当的施用途径，例如，肠胃外，皮下，肌内，经皮， 心内，腹膜内，鼻内，气雾剂，口服，或局部（例如，通过施加带能交叉真皮及进入血流的制 剂的粘合贴剂）施用。
[0060] 治疗性制剂可取液体溶液或悬浮液形式；对于口服施用，制剂可取片剂或胶囊形 式；及对于鼻内制剂，以粉末，鼻滴液，或气雾剂的形式。
[0061] 本领域中熟知的制备制剂的方法见于，例如，"Remington'sPharmaceutical Sciences"。用于肠胃外施用的制剂可，例如，含赋形剂，无菌水，或盐水，聚烯基甘醇，例如 聚乙二醇，蔬菜来源的油，或氢化萘。用于施用本发明的分子的其他潜在地有用的肠胃外递 送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子，渗透泵，可植入的输注系统，及脂质体。用于吸 入的制剂可含赋形剂，例如，乳糖，或可为含，例如，聚氧乙烯-9-月桂醚，甘胆酸盐及脱氧 胆酸盐的水溶液，或可为以鼻滴液，或作为凝胶的形式施用的油性溶液。
[0062] 作为本发明的其他方面，提供了将本化合物用作药学，尤其是在治疗或预防前述 病情及疾病。本文也提供的是本化合物在制备用于治疗或预防前述病情及疾病之一的药物