性蛋壳膜成分可以通过碱水解以外的其他方法进行制造。作为该碱水解以 外的其他方法例如包括下述方法等，即：苦味酸 -胃蛋白酶处理法（Takahashi K，Shirai K，Kitamura M，Hattori M. Soluble egg shell membrane protein as a regulating material for collagen matrix reconstruction. Biosci Biotechnol Biochem. 1996 Aug ;60 (8) :1299-302);利用酸-胃蛋白酶水解的方法（F.Yi，J.Yu，Z.X.Guo, LX. Zhang， and Q.Li，"Natural bioactive material：a preparation of soluble eggshell membrane protein，，'Macromolecular Bioscience，vol.3，no. 5，pp.234-237,2003 ; F. Yi, Z. X. Guo, L. X. Zhang, J. Yu, and Q. Li, "Soluble eggshell membrane protein ： preparation, characterization and biocompatibility,，'Biomaterials, vol.25, no.19, pp.4591-4599, 2004 ;Jun Jia, Geng Liu, Jian Yu, and Yuanyuan Duan. 2012. Preparation and characterization of soluble eggshell membrane protein/PLGA electrospun nanofibers for guided tissue regeneration membrane. J. Nanomaterials 2012, Article 25 (January 2012),lpages. DOI = 10. 1155/2012/282736http ：//dx.doi. org/10. 1155/2012/282736));利用S-S键的还原和胰蛋白酶处理的方法（Kodali VK， Gannon SA, Paramasivam S, Raje S, Polenova T, Thorpe C. A novel disulfide-rich protein motif from avian eggshell membranes. PLoS One. 201IMar 30 ；6 (3) ：e 18187. doi :10. 1371/journal. pone. 0018187)等。
[0054] 也可以取代蛋壳膜而使用下述含蛋壳膜的粉末，并利用上述方法来制造可溶性蛋 壳膜成分。
[0055] 蛋壳膜分解物可以利用市售的产品。例如可以使用日本丘比株式会社（Kewpie Corporation, Tokyo, Japan)的蛋壳膜水解物"EM PR0TEIN-P"（商品名称）。
[0056](本发明中所使用的含蛋壳膜的粉末）
[0057] 本发明中所使用的含蛋壳膜的粉末，只要是至少含有蛋壳膜的粉末便无特别限 制，但是，优选为体积平均粒径在6 μ m以下的含蛋壳膜的微粉末。另外，本发明中所使用的 含蛋壳膜的微粉末优选其体积最大粒径在20 μ m以下。
[0058] 另外，在本申请说明书中，粉末或者微粉末的"体积平均粒径"和"体积最大粒径" 是指使用激光衍射式粒度分布测量仪（LMS-30、日本株式会社清新企业生产）测量出的值。 在此，"体积平均粒径"是指在粒度分布中从小粒径侧起的累计值为50%时的粒径。另外， 在测量含蛋壳膜的粉末或者微粉末的粒径时，使用利用表面活性剂将含蛋壳膜的粉末或微 粉末分散到水中而形成的测量试样。
[0059] 另外，"粉末"是指所有粉体而与颗粒大小无关，"微粉末"是指粉末中的、最大粒径 和/或平均粒径大致小于100 μ m的粉末，但是并无严格区分之意。
[0060] 通过将含蛋壳膜微粉末的粒度分布控制为含蛋壳膜微粉末的体积平均粒径在 6 μ m以下、或者体积最大粒径在20 μ m以下，与以70目或150目进行分级处理后得到的现 有蛋壳膜粉末（最大粒径为100 μ m~200 μ m的蛋壳膜粉末）相比，能够进一步提高消化 吸收率和胰岛素抵抗改善效率。
[0061] 能够得到如此效果的理由并不确定，但是，本发明人推断如下。即：一般来说，粒径 越小则颗粒的每单位体积的表面积越大，因此，当颗粒仅由相对于消化液呈可溶性或者易 溶性的物质构成时，随着粒径变小而消化吸收率得以改善，从而能够期待提高胰岛素抵抗 改善效率。
[0062] 但是，在最大粒径为100μL?~200μπ?左右、平均粒径为数十~百数十μL?级的现 有蛋壳膜粉末中，即使在上述粒径范围级别内改变最大粒径或者平均粒径而更细地进行粉 碎，消化吸收率和胰岛素抵抗改善效率也几乎得不到改善。可以认为其理由如下，即：蛋壳 膜具有主要成分为纤维状蛋白质的牢固的网状结构，而在以上述粒径范围级别粉碎后的蛋 壳膜颗粒中仍然维持着牢固的网状结构。
[0063] 相对于此，与现有的蛋壳膜粉末相比，体积平均粒径在6 μ m以下、或者体积最大 粒径在20 μ m以下的含蛋壳膜微粉末的消化吸收率和胰岛素抵抗改善效率分别大幅提高。 推测消化吸收率和胰岛素抵抗改善效率如此提高的原因并非单纯因为粒径变小，而是因为 在将蛋壳膜微粉化的过程中，在蛋壳膜微粒整体中，蛋壳膜本来所具有的纤维状牢固的网 状结构被破坏，从而使得蛋壳膜微粒整体更易溶于消化液中。
[0064] 因此，在本发明中作为蛋壳膜成分而使用的粉末，也可以是体积最大粒径超过 20 μ m、或者体积平均粒径超过6 μ m、或者体积最大粒径超过20 μ m且体积平均粒径超过 6 μ m的粉末，但是，从更进一步改善消化吸收率和胰岛素抵抗改善效率的观点出发，更优选 为体积平均粒径在6 μ m以下、和/或体积最大粒径在20 μ m以下的含蛋壳膜微粉末。
[0065] 在含有本实施方式的含蛋壳膜粉末的胰岛素抵抗改善剂中，至少含有粉末化或者 微粉化的蛋壳膜成分，但是，除此之外还可以含有粉末化或者微粉化的蛋壳钙（Eggshell calium)成分。该情况下，本实施方式的含蛋壳膜粉末尤其优选为仅含有蛋壳膜成分的形 态（第一形态）、或者仅含有蛋壳膜成分和蛋壳钙的形态（第二形态）中的任意一种形态。 在含有第一形态的含蛋壳膜粉末的胰岛素抵抗改善剂的情况下，由于单纯仅含有蛋壳膜成 分，因而能够广泛地利用于药物组合物、尤其是片剂等固体剂型的药物组合物、食品添加剂 等各种用途中。另外，在第一形态的含蛋壳膜粉末和第二形态的含蛋壳膜粉末的任意一种 粉末中，都允许含有制造过程等中混入的杂质成分。另外，在含有本实施方式的含蛋壳膜粉 末的胰岛素抵抗改善剂中，除了蛋壳膜成分和蛋壳钙成分之外，还可以含有其他的营养素 等。
[0066](本发明的胰岛素抵抗改善剂中所使用的含蛋壳膜粉末或者微粉末的制造方法） [0067] 在制造本发明中所使用的含蛋壳膜粉末时，可以使用被剥离的蛋壳膜或者呈蛋壳 膜附着于蛋壳上的状态的原料，也可以同时使用该原料和蛋壳膜粉末。该原料的粉末化方 法可以是公知方法中的任意一种方法。含蛋壳膜的粉末也可以使用市售的蛋壳膜粉末，作 为市售的蛋壳膜粉末，例如可以利用"EM POWDER 300"（商品名称）（日本丘比株式会社生 产）。在制造含蛋壳膜的微粉末时，可以利用市售的蛋壳膜粉末、或者市售的蛋壳膜粉末和 蛋壳钙，并将其进一步微粉碎至体积平均粒径在6 μ m以下、和/或体积最大粒径在20 μ m 以下。
[0068] 本发明中所使用的含蛋壳膜微粉末，可以至少经过使含蛋壳膜的原料在气体中相 互碰撞从而进行微粉碎的微粉碎工序来制造。在该微粉碎工序中，使用所谓的喷射式粉碎 机。与使旋转刀等硬质粉碎部件与原料碰撞从而进行粉碎的现有粉碎方法相比，上述粉碎 方法在粉碎时几乎不会因为粉碎部件与原料的接触、碰撞等而产生摩擦热，因而减少了对 于蛋壳膜中所含的氨基酸或蛋白质等容易因为热而改性、劣化、分解的成分的破坏。即，在 制造过程中不易损失蛋壳膜中的活性组分。此外，由于粉碎原料时使用的是高压气体而不 是粉碎部件，因此，不会发生来自粉碎装置的杂质混入含蛋壳膜微粉末中的情况，因而是有 利的。
[0069] 在微粉碎工序中，优选利用喷射式粉碎机将含蛋壳膜的原料粉碎至体积平均粒径 达到40 μ m以下，更优选粉碎至体积平均粒径达到20 μ m以下，进而优选粉碎至体积平均粒 径达到IOym以下。另外，该情况下，优选粉碎至体积最大粒径达到20 μ m以下。另一方 面，利用喷射式粉碎机粉碎后的含蛋壳膜原料的体积平均粒径的下限并无特别限定，但是， 从生产率等实用方面的观点出发，优选在4 μ m以上，更优选在5 μ m以上。
[0070] 当利用喷射式粉碎机粉碎后的含蛋壳膜原料的体积最大粒径在20 μ m以下、和/ 或体积平均粒径在6 μ m以下时，便可以将其直接用作本发明的含有含蛋壳膜微粉末的胰 岛素抵抗改善剂。另一方面，当含有粒度分布中粒径超过20 μ m的粗大颗粒时，也可以在经 过微