治疗慢性便秘的药物组合物胶囊及其制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种治疗慢性便秘的药物组合物胶囊及其制备方 法。
【背景技术】：
[0002] 随着现代人工作和生活节奏日益加快、日常生活方式的巨大转变以及人口老龄化 现象的加剧，越来越多的消化道系统类疾病成为影响人们健康生活的头等医疗问题。其 中，慢性便秘就是临床工作中较为常见的一种疾病。据流行病学调查研宄统计，慢性便秘 的发病率在我国北京、西安等地区大约为11. 5%，在北美洲达到了 15% -25%，在欧洲则为 17. 1%。慢性便秘可导致痔疮、粪块嵌塞、大便失禁、直肠脱垂和肠扭结等并发症的发生，长 期的慢性便秘是心脑血管疾病发生或加重的诱发因素，可造成脑血管破裂、脑出血等意外； 严重者出现脑卒中甚至死亡。由于代谢废物无法及时排出体外，在大肠内停留时间过长，会 增加肠道吸收，严重者可引起肝细胞损害。此外，长期便秘会对患者的心理造成负面影响， 导致焦虑、不安等紧张情绪。总之，慢性便秘能够严重地降低患者的生活质量，其影响的严 重程度相当于哮喘、风湿性关节炎和银肩病型关节炎等疾病对给该类患者的所带来的痛苦 和不便。
[0003] 当通过改善饮食结构、运动疗法及生物反馈治疗等非药物治疗手段无法改善慢性 便秘的症状时，可以根据病情选择合适的药物进行干预，在尽可能最大限度改善症状的同 时减轻药物本身的不良反应。传统的治疗药物主要包括：泻剂、5-羟色胺受体激动剂及微 生态制剂等，近年来也出现了一些新兴的、卓有疗效的治疗药物，包括利那洛肽和鲁比前列 酮。
[0004] 利那洛肽（Linaclotide)是由美国Ironwood公司研发的一种鸟苷酸环化酶 C(GC-C)激动剂，它与肠道GC-C结合后，导致细胞内和细胞外环鸟苷酸（GC-C)浓度升高。 细胞内cGMP升高可以刺激肠液分泌，加快胃肠道移行，从而增加排便频率；细胞外cGMP浓 度升高会降低痛觉神经的灵敏度、降低肠道疼痛。
[0005] 鲁比前列酮则作为一种局限性氯离子通道激活剂，可选择性活化位于胃肠道上皮 尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道（CIC-2)，增加肠液的分泌和肠道的运动性，从而增加 排便，减轻慢性特发性便秘的症状，且不改变血浆中钠和钾的浓度。
[0006] 这两种药物的单独制剂在使用过程中，均出现了比较普遍的恶心、呕吐、腹泻等胃 肠道症状。现将这两种适应症相同而作用机制不同的药物联合应用于慢性便秘，一方面可 以保持疗效，另一方面可以减少每种药物的用量，从而减少不良反应的发生，提高用药安全 性和耐受性。
【发明内容】
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[0007] 本发明的目的在于提供一种治疗慢性便秘的药物组合物胶囊及其制备方法，以降 低这两种药物单独应用时所出现的不良反应，提高用药安全性和耐受性。具体地，该胶囊以 鲁比前列酮和利那洛肽的混合物为活性成分，另外添加填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表 面活性剂、包衣液等辅料，经混合、制粒、干燥、整粒、包衣、装胶囊等步骤制备成含药胶囊， 供患者口服应用。所述活性成分鲁比前列酮与利那洛肽占制剂总量的5% -40%，二者的比 例为（3-48) : (25-150)。
[0008] 所述填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钙 中的一种或其混合物，占制剂总量10-30%。
[0009] 所述粘合剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中 的一种或其混合物，占制剂总量15-30%。
[0010] 所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联 羧甲基纤维素钠中的一种或其混合物，占制剂总量15-40%。
[0011] 所述表面活性剂选自PEG600、十二烷基硫酸钠、吐温-80、硬脂醇磺酸钠中的一种 或几种，占制剂总量〇. 2-2%。
[0012] 所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或其混合物，占制剂总量 0· 3_5%〇
[0013] 所述包衣材料为欧巴代。欧巴代由高分子聚合物、增塑剂、着色剂等多种成分组 成。具有卓越的包衣性能，包括较高的抗张强度以及优异的粘着特性，是优良的包衣材料。
[0014] 该胶囊剂中，由于活性成分比较稳定，所以采用湿法制粒，依靠用作粘合剂的液体 使药物粉末表面湿润，使药粉之间产生一定的黏合力，然后通过液体加强和外力的共同作 用下，制定一定形状和大小的颗粒。最后通过干燥设备的干燥，以固体颗粒形式固结，制备 成颗粒。经湿法制粒工艺制成的颗粒耐磨性好，外观均匀。另外，由于颗粒中活性成分难溶 或微溶，因此加入适量的表面活性剂来提高药物的溶解度。
[0015] 本发明还以便秘大鼠模型为研宄对象，通过与原剂量的鲁比前列酮、利那洛肽自 制胶囊进行对比，进一步考察了所述胶囊剂的治疗效果。
[0016] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
【具体实施方式】：
[0017] 实施例1
[0018] 鲁比前列酮联合利那洛肽治疗慢性便秘胶囊，1000粒胶囊配方组成为：鲁比前列 酮10mg，利那洛肽25mg，乳糖150mg，甲基纤维素140mg，羧甲淀粉钠170mg，十二烷基硫酸钠 2. 5mg，硬脂酸镁2. 5mg。
[0019] 制备工艺为：（1)粉碎、过筛与混合：将鲁比前列酮、利那洛肽及辅料分别粉碎并 过100目筛，称取处方量主药、乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀；（2)制 粒、干燥与整粒：在过筛后的混合物中加入处方量的甲基纤维素和十二烷基硫酸钠的混合 溶液，制软材，再通过40目筛制成湿颗粒，在35°C度下干燥2小时，干颗粒再通过40目筛整 粒制，得颗粒；（3)包衣：使用欧巴代溶液在流化床内对颗粒进行包衣；(4)装胶囊：将处方 量的含药颗粒分装为1000粒含药胶囊。
[0020] 实施例1制备的药物组合物胶囊与单独应用原剂量的原料药对便秘大鼠模型的 治疗效果进行比较：
[0021] 实验动物：健康Wistar大鼠60只，雌雄各半，体重200g左右，由中南大学实验动 物中心提供，每日灌胃给予复方地芬诺脂l〇mg/kg，连续灌胃7天为1疗程，疗程间停药一 天，坚持2个疗程，形成便秘大鼠模型。
[0022] 试验方法：将模型大鼠随机分为3组，每组20只，分别灌胃给予实施例1胶囊内 容物混悬液、利那洛肽原料药混悬液、鲁比前列酮原料药混悬液（利那洛肽和鲁比前列酮 单独给药组剂量由人体剂量折算而来，联合用药胶囊组各药物剂量减半），然后再灌胃给予 2ml的浓度为100g/L的墨汁，记录从给药开始三组大鼠的首粒黑便的排出时间、6小时及12 小时内的排便粒数以及呕吐、腹泻的发生率。实验结果见表1 :
[0023] 表1不同给药组对便秘大鼠模型排便的影响及不良反应的发生率
[0024]
【主权项】
1. 一种治疗慢性便秘的药物组合物胶囊剂，其特征在于：胶囊内容物含有占制剂总量 为5% -40%的活性成分和药学上可接受量的辅料。
2. 根据权利要求1所述胶囊剂，其活性成分为鲁比前列酮和利那洛肽的混合物，其混 合比例为鲁比前列酮：利那洛肽=(3-48) : (25-150)。
3. 根据权利要求1所述胶囊剂，其药学上可接受的辅料由占制剂总量10% -30%的填 充剂、15% -30%的粘合剂、15% -40%的崩解剂、0. 2% -2%的表面活性剂、0. 3% -5%的润 滑剂及适量的包衣材料组成。
4. 根据权利要求1所述胶囊剂，其填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、氧化 镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钙中的一种或其混合物。
5. 根据权利要求1所述胶囊剂，其粘合剂选自乙醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟 丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其混合物。
6. 根据权利要求1所述胶囊剂，其崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交 联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或其混合物。
7. 根据权利要求1所述胶囊剂，其表面活性剂选自PEG600、十二烷基硫酸钠、吐温-80、 硬脂醇磺酸钠中的一种或几种。
8. 根据权利要求1所述胶囊剂，其润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或 其混合物。
9. 根据权利要求1所述胶囊剂，其包衣材料为欧巴代。
10. 根据权利要求1所述胶囊剂，其制备方法为：（1)混合：取处方量药物、填充剂、崩 解剂、润滑剂，均匀混合；（2)制粒、干燥与整粒：在过筛后的混合物中加入处方量的粘合剂 与表面活性剂的混合溶液，湿法制粒，然后于一定温度下干燥，再过筛整粒，得颗粒；（3)包 衣：使用欧巴代溶液在流化床内对颗粒进行包衣；(4)装胶囊。
【专利摘要】本发明涉及治疗慢性便秘的药物组合物胶囊及其制备方法。该胶囊的活性成分为鲁比前列酮和利那洛肽的混合物，另外添加填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、包衣液等辅料，经过混合、制软材、制粒、干燥、包衣、装胶囊等步骤制备成含药胶囊，在考察制备工艺的同时，还进一步考察了药物组合物胶囊对便秘模型大鼠的治疗效果。本发明在保持药效的同时，减少了各种活性成分的用量，降低了不良反应，提高了用药安全性和耐受性。
【IPC分类】A61P1-10, A61K9-48, A61K31-5575, A61K31-558, A61K38-10
【公开号】CN104667259
【申请号】CN201510136338
【发明人】李新宇, 支钦, 赖廷伟, 黄秋霞, 曹演威
【申请人】深圳市健元医药科技有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年3月26日