沙奎那韦磷脂复合物固体脂质纳米粒及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属固体脂质纳米粒及制备方法，主要涉及一种沙奎那韦磷脂复合物固体脂质纳米粒及其制备方法。
【背景技术】
[0002]口服给药系统是目前众多的给药系统中最传统、最普遍的给药方式，由于其易于携带，服用方便，患者依从性较好，对于一些需要长期服药的慢性、终身疾病患者，口服给药的顺应性大大优于其他的给药方式。药物的口服吸收并作用于患处需要通过一系列复杂的过程，其中包括药物的崩解、溶出，胃肠道的运输吸收，药物的跨膜转运、肠壁代谢和肝脏代谢，经血液循环达到治疗部位。制剂的特点、药物的理化性质、胃肠道的生理特征是影响药物口服吸收的三种主要因素，它们之间的相互影响和作用决定了药物的吸收速度与生物利用度。
[0003]沙奎那韦(saquinavir)是一种常见的抗艾滋病药物，是第一个上市的治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂。口服给药后，沙奎那韦经过广泛的首过代谢，13%的沙奎那韦以原型存在于血浆中，其余是代谢产物，因此沙奎那韦经口服后生物利用度较低。
[0004]固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是近年来在药剂学领域研宄比较热门的一类新型的纳米载体。它是由甘油三酯、复合甘油酯以及蜡类等天然或合成的脂质材料制备，粒径在50-1000nm之间。SLN具有稳定性高、药物泄漏少，口服生物利用度高，毒性低以及适合工业生产等特性受到广泛关注。目前，固体脂质纳米粒的口服给药被认为是一种较理想的给药途径，它能在体内较大面积的分布，具有比较好的物理稳定性，血药浓度维持稳定，对药物的释放具调控作用，最终能显著提高药物的口服生物利用度。
[0005]磷脂复合物是将药物与磷脂在一定条件下反应制得的一类离子型复合物。其原理是磷脂磷原子上羟基中的氧原子有较强的得电子的倾向，而磷脂基团中氮原子有较强的失电子的倾向，因此在一定条件下，可与沙奎那韦上的氨基生成离子型复合物。复合物的生成可增强药物的药理作用及疗效，延长药物作用时间，降低药物不良反应，使沙奎那韦具有更大的脂溶性从而容易被固体脂质纳米粒所包载，增强在胃肠道中的吸收，提高药物的生物利用度。
【发明内容】
[0006]本发明的一个目的是提供一种沙奎那韦卵磷脂复合物固体脂质纳米粒，该脂质纳米粒由沙奎那韦、卵磷脂、聚乙二醇-硬脂酸酯和单甘脂所组成，脂质纳米粒的组成为:30 %w/w的卵磷脂，20 % w/w的沙奎那韦，0-10 % w/w聚乙二醇-硬脂酸醋，40-50 % w/w的单甘酯。
[0007]本发明的另一个目的是提供该沙奎那韦卵磷脂复合物固体脂质纳米粒的制备方法，具体通过以下步骤实现:
(I)称取卵磷脂15mg及沙奎那韦1mg于茄形瓶中，加入2mL乙醇使其溶解，50°C旋蒸成均匀薄膜状的沙奎那韦磷脂复合物。
[0008](2)称取25mg沙奎那韦-磷脂复合物、20_25mg的单甘脂、0_5mg聚乙二醇-硬脂酸醋和溶于Iml无水乙醇中，水浴50°C加热，使脂质材料完全融化。在400rpm的搅拌速度下将其快速注入9ml 50°C水浴恒温的的蒸馏水中，持续搅拌5分钟。冷却至室温后即得沙奎那韦固体脂质纳米粒溶液。
[0009]本发明的再一个目的是提供沙奎那韦卵磷脂复合物固体脂质纳米粒在制备治疗抗艾滋病药物中的应用。通过本发明沙奎那韦卵磷脂复合物固体脂质纳米粒制备的药物，可提高大鼠灌胃给药后沙奎那韦的生物利用度2-100倍。
[0010]本发明首先通过离子复合法制备沙奎那韦-卵磷脂复合物，以增加沙奎那韦的脂溶性。进一步以单甘脂为脂质材料，采用溶剂扩散法，简单快速的制备固体脂质纳米粒。在脂质材料的有机溶剂中加入药物如沙奎那韦磷脂复合物，可得到高载药量的脂质纳米粒。在脂质材料的有机溶剂中进一步加入聚乙二醇-硬脂酸酯可提高脂质纳米粒的肠循环时间。该脂质纳米粒有望进一步应用于增加沙奎那韦在胃肠道中的吸收，提高其口服吸收的生物利用度。
[0011]本发明将沙奎那韦与卵磷脂通过离子复合法制备得到复合物，以增加沙奎那韦的脂溶性。采用溶剂扩散法可简单快速的制备得到固体脂质纳米粒，在脂质材料的有机溶剂中加入药物如沙奎那韦磷脂复合物，可得到高载药量的脂质纳米粒。在脂质材料的有机溶剂中进一步加入聚乙二醇-硬脂酸酯可提高脂质纳米粒的肠循环时间。该脂质纳米粒有望进一步应用于增加沙奎那韦在胃肠道中的吸收，提高其口服吸收的生物利用度。
【附图说明】
[0012]图1为沙奎那韦、卵磷脂、沙奎那韦磷脂复合物及沙奎那韦与卵磷脂的物理混合物的差示热扫描曲线。
[0013]图2为制备得到的三种固体脂质纳米粒透射电子显微镜照片。A:固体脂质纳米粒(SLN) ；B: 5%聚乙二醇-硬脂酸酯固体脂质纳米粒(pSLN-5%) ；C: 10%聚乙二醇-硬脂酸醋固体脂质纳米粒(pSLN-10%)。
[0014]图3为大鼠灌胃沙奎那韦固体脂质纳米粒、混悬液的血药浓度-时间曲线(n=5，
x± s)o
【具体实施方式】
[0015]本发明结合附图和实施例做进一步的说明。
[0016]实施例1:沙奎那韦-磷脂复合物的制备
精密称取卵磷脂15mg及沙奎那韦1mg于茄形瓶中，加入适量乙醇2mL使其溶解，50°C旋蒸20分钟成均匀薄膜状的沙奎那韦磷脂复合物。
[0017]沙奎那韦、卵磷脂、沙奎那韦磷脂复合物及沙奎那韦与卵磷脂的物理混合物的差示热扫描曲线(DSC)参见图1。沙奎那韦经离子复合法与卵磷脂复合后，其DSC曲线与沙奎那韦卵磷脂物理混合物相比有明显的区别:其中120°C的吸热峰消失，且其余吸热峰的峰面积发生了变化，相变温度降低至70°C且峰形与沙奎那韦鱼卵磷脂物理混合物相变峰明显增宽吸。结果表明:卵磷脂及沙奎那韦在质量比为1.5:1时，采用离子复合法反应后，其结构发生了变化，产生了离子键，形成了沙奎那韦-卵磷脂离子复合物。
[0018]实施例2:
(I)沙奎那韦-磷脂复合物的制备
精密称取卵磷脂15mg及沙奎那韦1mg于茄形瓶中，加入适量乙醇2mL使其溶解，50°C旋蒸20分钟成均匀薄膜状的沙奎那韦磷脂复合物。
[0019](2)沙奎那韦固体脂质纳米粒的制备
精密称取沙奎那韦-磷脂复合物25mg，单硬脂酸甘油酯25mg加入ImL无水乙醇中溶解作为有机相，水浴50°C加热，使脂质材料完全融化。在400rpm的搅拌速度下将其快速注A9ml 50°C水浴恒温的的蒸馏水中，持续搅拌5分钟。冷却至室温后即得沙奎那韦固体脂质纳米粒溶液，记为SLN。
[0020]经测定沙奎那韦固体脂质纳米粒的粒径为275nm，载药量为19.8%。