经皮吸收片材及其制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及经皮吸收片材及其制造方法，特别是涉及用于使药剂集中于微针的技术。
【背景技术】
[0002]以往，作为从生物体表面即皮肤、粘膜等给予药品等的方法，基本上主要是使液态物质或粉状物质附着的方法。但是，由于这些物质的附着区域局限于皮肤表面，因而在发汗或接触异物等时，附着的药品等可能会被除去，从而难以适量给予。另外，为了使药品渗透到皮肤深部，在利用了由这样的药品的扩散进行的浸透的方法中，由于难以确切地控制浸透深度，因此难以获得充分的药效。
[0003]基于这样的背景，进行了下述方法:使用形成有含有药剂的高长宽比的微针(针状凸部)的经皮吸收片材，通过将微针插入到皮肤内来注入药品。为了以经皮吸收片材形式使用，需要使药剂混入，由于药剂大多昂贵，因此需要使药剂集中含有在微针。
[0004]作为经皮吸收片材的制造方法，例如有专利文献1、专利文献2。
[0005]专利文献I中公开了下述经皮吸收片材的制造方法:在形成有微针的反转形状的模具中填充含有药剂的材料溶液并进行固化，然后填充不含有药剂的材料溶液并进行固化。由此实现了能够使药剂高效地集中于微针。
[0006]专利文献2并不是用于使药剂高效地集中于微针的技术，而是改善药剂的缓释性的技术，其如下地制造针状体。即公开了下述方法:在基板上涂布易分解部材料后，将突起部材料仅选择涂布于模具的具有针状凹部的部分或进行整面涂布，在所形成的涂布层上按压形成有针状凸部的反转形状的凹版，然后从基板将凹版剥离，由此制造针状体。由此，具有缓释性的经皮给予成为可能，实现了能够制造具有充分机械强度的针状体。
[0007]现有技术文献
[0008]专利文献
[0009]专利文献1:日本特开2010-69253号公报
[0010]专利文献2:日本特开2008-194288号公报
【发明内容】
[0011]发明所要解决的课题
[0012]但是，专利文献I的制造方法在向模具填充材料溶液的填充工序中，以2个阶段进行含有药剂的材料溶液的填充和不含有药剂的材料溶液的填充。因此，有制造工序增多、生产效率变差的情况。
[0013]另一方面，专利文献2的制造方法可以通过一次的填充工序进行，与专利文献I相比生产效率改善。但是，存在向二维排列在模具上的多个针状凹部的300 μπι左右(针状凹部的入口径的通常值)的微小区域选择涂布突起部材料属于涂布繁杂且费时间的工序的缺点。另外，当整面涂布突起部材料时，虽然能消除涂布的繁杂性，但无法使突起部材料集中填充于针状凹部。即，当单独应用专利文献2的技术时，难以完成本发明所要解决的课题，即使药剂集中于微针。
[0014]本发明正是鉴于这样的情况而完成的，其目的在于提供能够使药剂集中于微针、且生产效率也改善的经皮吸收片材及其制造方法。
[0015]用于解决课题的手段
[0016]为了实现上述目的，本发明的一个方式是提供一种经皮吸收片材的制造方法，其为在用支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材的制造方法，其包含下述工序:层叠工序，在该工序中，在支撑体上形成多层膜，该多层膜具有含有经皮吸收材料的多个层，当将最下层作为第一层、将最上层作为第t层(t彡2)并将第η层的粘度记为Vn时，有Vl > V2彡..?彡Vn彡..?彡Vt，并且在除最下层以外的至少I层中含有药剂；填充工序，在该工序中，将以二维排列的方式排列有针状凸部反转了的针状凹部的模具按压在由支撑体支撑的多层膜的表面、使多层膜流动，由此向针状凹部填充经皮吸收材料的溶液；固化工序，在该工序中，在将模具按压在多层膜的表面的状态下使多层膜固化；和剥离工序，在该工序中，将固化的多层膜从所述模具剥离。
[0017]根据本发明的一个方式，在层叠工序中，在支撑体上形成多层膜，该多层膜具有含有经皮吸收材料的多个层，当将最下层作为第一层、将最上层作为第t层(t多2)并将第η层的粘度记为Vn时，有Vl > V2彡..?彡Vn彡..?彡Vt，并且在除最下层以外的至少I层中含有药剂。
[0018]从生产效率的观点出发，优选为t = 2或3、更优选为t = 2。
[0019]并且，在填充工序中，将以二维排列的方式排列有针状凸部(微针)反转了的针状凹部的模具按压在由支撑体支撑的多层膜的表面、使多层膜流动，由此向针状凹部填充经皮吸收材料。
[0020]在所述填充工序中，层叠的多层膜的粘度越是上层越低，由此当将模具按压在多层膜的表面时，首先粘度最低的第t层的经皮吸收材料溶液流动而流入针状凹部。由此，仅粘度最低的第t层的经皮吸收材料溶液填充于模具的针状凹部。
[0021]此外，当将模具按压在多层膜的表面时，紧接第t层粘度高的第t-Ι层的经皮吸收材料溶液流动而流入针状凹部。由此，将已填充在针状凹部的途中的第t层的经皮吸收材料溶液推入针状凹部的顶端侧。如此反复操作，最后填充粘度最高的第I层的经皮吸收材料溶液，由此，能够使药剂集中于所成形的经皮吸收片材的针状凸部。
[0022]此外，固化工序中，在将模具按压在多层膜的表面的状态下使多层膜固化，因此所填充的经皮吸收材料溶液即使在针状凹部内固化收缩，也会在按压力的作用下被按压到针状凹部的顶端侧。由此，能够精度良好地转印针状凹部的形状。而且，本发明由于通过一次的填充工序即结束填充，因此生产效率也改善。
[0023]需要说明的是，所使用的药剂中常有在热的作用下发生分解的危险，因此优选本发明的层叠工序、填充工序和剥离工序在常温下进行。另外，在通过干燥进行固化工序的情况下，也优选在干燥温度为药剂不会发生分解的低温度下进行。
[0024]本发明的一个方式中，最下层的粘度优选为最上层的粘度的2倍以上、进一步优选为5倍以上、特别优选为10倍以上、最优选为20倍以上。为了兼顾最上层与最下层的涂布性和流动性，最下层的粘度优选为最上层的粘度的1000倍以下。
[0025]当最下层的粘度为最上层的粘度的2倍以上时，能够增大最上层的经皮吸收材料溶液流动至最下层的经皮吸收材料溶液流动的时间差，因此能够使最上层的经皮吸收材料溶液集中地填充于针状凹部。此时，最上层的粘度优选为2?30Pa.S?
[0026]由此，能够使药剂进一步集中于微针。
[0027]本发明中，优选模具的针状凹部的入口部具有锥形的锥部。
[0028]由此，当将模具按压在多层膜的表面并使最上层的经皮吸收材料溶液流动时，最上层的经皮吸收材料溶液聚集于锥部，因此能够使最上层的经皮吸收材料溶液变得易于填充于针状凹部。对于其他的经皮吸收材料溶液而言也同样。
[0029]本发明的一个方式中，优选锥部的底面形状形成为六边形，并且具有该锥部的针状凹部以蜂窝结构状排列。
[0030]由此，在将模具按压到多层膜的表面的压力的作用下，经皮吸收材料变得易于均等地填充于相邻的针状凹部。
[0031]本发明的一个方式中，优选模具的按压面上突出有用于均等地将填充于相邻的针状凹部的多层膜的区域隔开的围挡构件。
[0032]由此，当将模具按压在多层膜的表面时，由于经皮吸收材料溶液在各个针状凹部的填充量被精度良好地均等化，因此能够消除所成形的多个针状凸部的不均。
[0033]另外，特别优选将围挡构件与上述以蜂窝形状排列的锥部组合。
[0034]本发明的一个方式中，优选针状凹部的顶端具有通气孔。由此，易于将经皮吸收材料溶液填充至针状凹部的顶端。此时，通气孔的直径优选为I?50 μm。当小于Iym时，无法充分发挥作为气孔的作用，同时当超过50 μπι时，所成形的针状凸部的尖锐性受损。
[0035]本发明的一个方式中，经皮吸收材料优选为水溶性的高分子物质。
[0036]作为水溶性的高分子物质，优选为羟基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸、羧甲基纤维素中的任一种。
[0037]另外作为药剂，优选为肽、蛋白、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物或化妆品成分。
[0038]作为含有药剂的层中所用的水溶性的高分子物质，优选与所含有的药剂不发生相互作用的物质。例如，在将蛋白用作药剂的情况下，当混合带电荷的高分子物质时，蛋白与高分子物质在静电相互作用下会形成缔合物而发生凝聚、沉淀。因此，当在药剂中使用带电荷的物质时，优选使用羟基乙基淀粉、葡聚糖等不具有电荷的水溶性高分子物质。
[0039]为了实现上述目的，本发明的另一个方式是提供一种经皮吸收片材，其为在被支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材，其中，针状凸部的顶端部含有药剂和羟基乙基淀粉，针状凸部的基部含有羟基乙基淀粉和透明质酸。
[0040]为了实现上述目的，本发明的又一个方式是提供一种经皮吸收片材，其为在被支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材，其中，针状凸部的顶端部含有药剂和硫酸软骨素，针状凸部的基部含有羟基乙基淀粉。
[0041]通过本发明的再一个方式的经皮吸收片材，能够构建具有易于刺入皮肤且不易折断的微针的经皮吸收片材。
[0042]发明效果
[0043]通过本发明的经皮吸收片材及其制造方法，可以提供能够使药剂集中于针状凸部、且生产效率也改善的经皮吸收片材的制造方法。
【附图说明】
[0044]图1为本发明的实施方式的经皮吸收片材的结构的说明图。
[0045]图2A为经皮吸收片材的作为微针结构的四角锥的立体图。
[0046]图2B为经皮吸收片材的作为微针结构的四角锥的截面图。
[0047]图3A为经皮吸收片材的作为微针结构的圆锥的立体图。
[0048]图3B为经皮吸收片材的作为微针结构的圆锥的截面图。
[0049]图4A为模具的制作方法的说明图。
[0050]图4B为模具的制作方法的说明图。
[0051]图4C为模具的制作方法的说明图。
[0052]图5为模具复合体的说明图。
[0053]图6为将锥部形成为正六边形的微针结构排列成蜂窝状的模具的说明图。
[0054]图7为在微针结构处形成了围挡构件的说明图。
[0055]图8A为用于说明本发明的实施方式的经皮吸收片材的制造方法的工序图。
[0056]图SB为用于说明本发明的实施方式的经皮吸收片材的制造方法的工序图。
[0057]图8C为用于说明本发明的实施方式的经皮吸收片材的制造方法的工序图。
[0058]图8D为用于说明本发明的实施方式的经皮吸收片材的制造方法的工序图。
[0059]图9A为用于说明本发明的实施方式的填充工序中的经皮吸收材料的动作的说明图。
[0060]图9B为用于说明本发明的实施方式的填充工序中的经皮吸收材