110 μπι。由此，在支撑体2上形成了双层膜20。如此制作的下层的粘度为100Pa.S、上层的粘度为30Pa.s、下层的粘度比上层高33倍。
[0198](实施例5)
[0199]实施例5中，除了将作为下层的第I经皮吸收材料溶液20A的组成、和作为上层的第2经皮吸收材料溶液20B的组成变更为不同于实施例1以外，与实施例1的条件同样地制作经皮吸收片材I。
[0200]S卩，将羟基乙基淀粉浓度为40质量％的水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300 μπι，在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成下层。接着，使硫酸软骨素钠(日本药典中规定的硫酸软骨素钠，Maruha Nichiro食品公司制)浓度为14质量％的水溶液含有作为药剂的BSA (Alubumin，来自牛血清，SIGMA公司制)和FITC，并使BSA达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上、使厚度达到110 μπι。由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为200Pa *s、上层的粘度为1Pa *s、下层的粘度比上层高20倍。
[0201](实施例6)
[0202]实施例6中，将作为下层的第I经皮吸收材料溶液20A的组成、和作为上层的第2经皮吸收材料溶液20B的组成变更为不同于实施例1，并且在未干燥的下层上涂布上层。另夕卜，改变下层和上层的层厚度。使除此以外的条件与实施例1的条件相同，制作经皮吸收片材I。
[0203]S卩，将羟基乙基淀粉浓度为48.8质量％、透明质酸钠浓度为1.2质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约240 μπι，形成下层。接着，在未干燥的下层上涂布下述混合溶液、使厚度达到15 μ m，形成上层:使羟基乙基淀粉浓度为50质量％水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％。由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为100Pa *s、上层的粘度为2Pa.s、下层的粘度比上层高500倍。
[0204](实施例7)
[0205]实施例7中，下层和上层的组成与实施例1同样，在涂布上层后进行干燥，接着涂布水进行加湿，形成双层膜。使除此以外的条件与实施例1的条件相同，制作经皮吸收片材
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[0206]S卩，将与实施例1相同的第I经皮吸收材料溶液20A涂布到支撑体2上、使厚度达到约300 μ??，在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成下层。接着，将与实施例1相同的第2经皮吸收材料溶液20B涂布到下层上、使厚度达到110 μ m，然后在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成上层。接着，在上层上涂布水、使厚度达到ΙΟΟμπι地进行加湿，由此在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为100Pa *s、上层的粘度为2Pa *s、下层的粘度比上层高500倍。
[0207](实施例8)
[0208]实施例8中，下层和上层的组成与实施例1相同，将下层和上层分别涂布到支撑体2上并干燥，然后将上层从支撑体2剥离，贴合在下层上，然后涂布水进行加湿，形成双层膜20。使除此以外的条件与实施例1的条件相同，制作经皮吸收片材I。
[0209]S卩，将与实施例1相同的第I经皮吸收材料溶液20A涂布到支撑体2上、使厚度达到约300 μ??，在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成下层。另外，将与实施例1相同的第2经皮吸收材料溶液20B涂布到支撑体2上、使厚度达到110 y m，在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成上层。
[0210]然后，将上层从支撑体2剥离，按照密合的方式贴合到下层上，然后在上层上涂布水、使厚度达到100 μ m，形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为100Pa.S、上层的粘度为2Pa.s、下层的粘度比上层高500倍。
[0211](实施例9)
[0212]实施例9中，下层和上层的组成与实施例1相同，但不对涂布到支撑体2上的下层进行干燥，将上层涂布到下层上形成双层膜，同时将模具13按压在双层膜20的位移速度变更为不同于实施例1?8。除此以外，与实施例1的条件同样地制作经皮吸收片材I。
[0213]S卩，将与实施例1相同的第I经皮吸收材料溶液20A涂布到支撑体2上、使厚度达到约300 μ??，在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成下层。接着，将与实施例1相同的第2经皮吸收材料溶液20B涂布到下层上、使厚度达到110 μπι，形成上层。由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为100Pa.S、上层的粘度为2Pa.s、下层的粘度比上层高500倍。
[0214]将模具13密合到如此形成的双层膜20的表面上，在模具13朝向支撑体2地按压，同时用30秒钟使位移速度从10 ym/min加速到200 μ m/min，将经皮吸收材料填充于模具13的针状凹部15。并且，在经皮吸收材料完全填充到针状凹部15时，停止模具13的位移。
[0215](比较例I)
[0216]比较例I是使下层与上层的粘度相同地制作经皮吸收片材I的情况。
[0217]S卩，将羟基乙基淀粉浓度为40质量％的水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300 μπι，在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成下层。接着，使羟基乙基淀粉浓度为14质量％的水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.0Ol质量％，将得到的混合溶液涂布下层上、使厚度达到110 μ m，形成上层。如此制作的下层的粘度为2Pa.s、上层的粘度为2Pa.S、下层与上层的粘度相同。
[0218](比较例2)
[0219]比较例2是使上层的粘度高于下层的粘度地制作经皮吸收片材I的情况。
[0220]即，将硫酸软骨素钠浓度为40质量％的水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300 μπι，在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成下层。接着，使羟基乙基淀粉浓度为14质量％的水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上、使厚度达到110 μ m，形成上层。如此制作的上层的粘度为200Pa.s、下层的粘度为1Pa.S、上层的粘度比下层高。[0221 ](试验结果的评价方法)
[0222]对如此制作的实施例1?9和比较例I?2的经皮吸收片材，研宄含有药剂的第2经皮吸收材料溶液20B的总量中，填充于微针10 (针状凸部)的第2经皮吸收材料溶液20B的填充率。由此，可评价能够以怎样的程度使药剂集中于微针10部分。作为填充率的测定方法，采用以下两种方法。
[0223]<填充率的测定方法I >
[0224]填充率的测定方法I中，用共焦点荧光显微鏡(NIKON公司制，Clplus+TE2000U(型号))观察经皮吸收片材1，测定微针10部分的FITC荧光强度在经皮吸收片材整体的FITC荧光强度中所占的比率。FITC仅含有在作为上层的第2经皮吸收材料溶液20B中，通过测定微针10部分的FITC荧光强度所占的比率，能够获知填充于微针10部分的第2经皮吸收材料溶液20B的填充率。
[0225]<填充率的测定方法2 >
[0226]填充率的测定方法2中，切断经皮吸收片材I的微针10部分、用水进行溶解，作为第I溶解液。然后，将除微针10部分以外的经皮吸收片材I也用水溶解，作为第2溶解液。然后，用 Coomassie (Bradford) Protein Assay Kit (ThermoFisher Scientific 株式会社制)对第I溶解液和第2溶解液各自中所含的药剂(人生长激素)的质量进行定量，将微针10部分中所含的药剂量与药剂量整体的比率作为填充率。通过填充率的测定方法2，可直接评价能够以怎样的程度使药剂集中于微针10。
[0227](填充率的评价基准)
[0228].评价A:80%以上的药剂集中于微针，极为良好。
[0229].评价B:60%以上且小于80%的药剂集中于微针，良好。
[0230].评价C:仅50%以上且小于60%的药剂集中于微针，较差。
[0231].评价D:仅小于50%的药剂集中于微针，非常差。
[0232]并且，将评价为B以上作为合格线。
[0233](试验I的结果)
[0234]将实施例1?9和比较例I?2的试验结果示于图13的表。其中，图13的填充率的数值为使用填充率的测定方法I评价而得到的数值，采用评价方法2测定得到的结果也与评价方法I相同。
[0235]如从图13的表可知，通过本发明的经皮吸收片材I的制造方法进行的实施例1?9有62%以上的填充率。特别是，满足上层的粘度为2?1Pa.S、同时下层的粘度为200Pa.s以上且下层的粘度比上层的粘度高20倍以上的条件的实施例1?2、5?9有80 %以上的填充率、药剂极其良好地集中于微针10。
[0236]另一方面可知，如比较例I那样，在下层与上层的粘度相同的经皮吸收片材的情况下，填充率为51%，所使用的药剂约一半存在于除微针10以外的部分。另外可知，如比较例2那样，在使上层的粘度高于下层的经皮吸收片材的情况下，填充率为20%，药剂几乎不集中于微针10部分。
[0237]从以上的实施例和比较例的对比结果可知，通过本发明，能够使药剂集中于微针10 (针状凸部)。另外，上层的粘度比下层的粘度小的针状凹部易于进入上层。
[0238][试验2]
[0239]试验2中，作为药剂使用流感疫苗(流感HA疫苗，Denka Seiken株式会社制)制作经皮吸收片材1，并确认了集中于微针10部分的药剂量。
[0240]S卩，将羟基乙基淀粉浓度为39质量％、透明质酸钠浓度为I质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300 ^111，在35°0、相对湿度为40%下使其干燥，形成下层。接着，向羟基乙基淀粉浓度为14质量％的水溶液中添加作为药剂的流感疫苗，使其达到0.1质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上、使厚度达到ΙΙΟμπι，形成上层。由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为100Pa *s、上层的粘度为2Pa *s、下层与上层的粘度差为500倍。用于制造经皮吸收片材I的其他条件与试验I相同。
[0241]然后，微针10部分中所含的流感疫苗的定量如下进行。即，将微针10部分切断、用水溶解，得到溶解液。然后，用Coomassie (Bradford)Protein Assay Kit对所得的溶解液中所含的流感疫苗的质量进行定量。定量的结果为，微针10部分的流感疫苗的质量为1.4 μ g、为经皮吸收片材整体中所含的流感疫苗重量1.7 μ g的83%。
[0242]从试验2的结果可知，通过实施本发明的经皮吸收片