材的制造方法，即使是在使用流感疫苗作为药剂的情况下，填充率也达到83%，能够使药剂集中于微针10部分。
[0243]需要说明的是，试验2中，虽然通过上述的〈填充率的测定方法2 >直接测定药剂量，但用〈填充率的测定方法I >测定时的填充率为82%，为同样的结果。
[0244][试验3]
[0245]试验3为使用与试验I中使用的经皮吸收材料为不同种类的经皮吸收材料进行本发明的情况。
[0246]即，将葡聚糖(名糖产业公司制，葡聚糖70)浓度为39质量％、透明质酸钠浓度为I质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300 μπι，在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成下层。接着，使葡聚糖浓度为14质量％的水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上，使厚度达到ΙΙΟμπι，形成上层。如此制作的下层的粘度为100Pa *s、上层的粘度为IPa *s、下层与上层的粘度差为1000倍。使用于制造经皮吸收片材的其他条件与试验I同样地，制作经皮吸收片材I。
[0247]将如此制作的经皮吸收片材I的填充率与试验I同样地进行评价，其结果为82%的良好结果。
[0248]从试验3的结果可知，通过实施本发明的经皮吸收片材的制造方法，即使在改变经皮吸收材料的种类的情况下，填充率也为82%，即能够使药剂集中于微针10部分。
[0249][试验4]
[0250]试验4中，使用胰岛素(肽研宄所制，人胰岛素)作为药剂，制作经皮吸收片材1，并确认了集中于微针10部分的药剂量。
[0251]S卩，将羟基乙基淀粉浓度为48.8质量％、透明质酸钠浓度为1.2质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约240 μπι，形成下层。接着，在未干燥的下层上涂布下述混合溶液、使厚度达到15 μ m，形成上层:使羟基乙基淀粉浓度为50质量％的水溶液中含有作为药剂的胰岛素和FITC，并使胰岛素达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％。由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为100Pa *s、上层的粘度为2Pa.s、下层的粘度比上层的粘度高500倍。
[0252]然后，微针10部分中所含的胰岛素的定量如下进行。S卩，将微针10部分切断、用水溶解，得到溶解液。然后，用市售的Insulin Human ELISA Kit对得到的溶解液中所含的胰岛素的质量进行定量。定量的结果为，微针10部分的流感疫苗的质量为0.48 μ g、为经皮吸收片材整体中所含的流感疫苗重量0.58 μ g的82%。
[0253]从试验4的结果可知，通过实施本发明的经皮吸收片材的制造方法，即使是在使用流感疫苗作为药剂的情况下，填充率也为82%，即能够使药剂集中于微针10部分。
[0254]需要说明的是，试验4中，虽然通过上述的填充率的测定方法直接测定药剂量，但通过〈填充率的测定方法I >测定时的填充率为82%，为同样的结果。
[0255][试验5]
[0256]试验5中，使用双磷酸盐(和光纯药公司制，利塞膦酸钠)作为药剂，制作经皮吸收片材1，并确认了集中于微针10部分的药剂量。
[0257]S卩，将羟基乙基淀粉浓度为39质量％、透明质酸钠浓度为I质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300 ^111，在35°0、相对湿度为40%下使其干燥，形成下层。接着，使羟基乙基淀粉浓度为14质量％的水溶液中含有作为药剂的双磷酸盐，并使其达到0.1质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上、使厚度达到110 μπι，然后在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成上层。接着，在上层上涂布水、使厚度达到ΙΟΟμπι以进行加湿，由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为100Pa.S、上层的粘度为2Pa.s、下层的粘度比上层的粘度高500倍。
[0258]然后，微针10部分中所含的双磷酸盐的定量如下进行。即，将微针10部分切断、用水溶解，得到溶解液。然后，用LC-MS对得到的溶解液中所含的双磷酸盐的质量进行定量。定量的结果为，微针10部分的双磷酸盐的质量为0.48 μ g，为经皮吸收片材整体中所含的流感疫苗重量0.58 μ g的82 %。
[0259]从试验5的结果可知，通过实施本发明的经皮吸收片材的制造方法，即使是在使用流感疫苗作为药剂的情况下，填充率也达到82%，即能够使药剂集中于微针10部分。
[0260]需要说明的是，试验5中，虽然通过上述的填充率的测定方法直接测定药剂量，但通过〈填充率的测定方法I >测定时的填充率为82%，为同样的结果。
[0261][试验6]
[0262]试验6为使用由下层、中间层、上层的3层结构构成的经皮吸收材料进行本发明的情况。
[0263]S卩，将羟基乙基淀粉浓度为39质量％、透明质酸钠浓度为I质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约260 μ m，在35 °C、相对湿度为40 %下使其干燥，形成下层。接着，将羟基乙基淀粉浓度为40质量％的水溶液涂布到下层上、使厚度达到约40 μπι，在35°C、相对湿度为40%下使其干燥，形成中间层。接着，使羟基乙基淀粉浓度为14质量％水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，将得到的混合溶液涂布到中间层上、使厚度达到110 μπι，形成上层。如此制作的下层的粘度为100Pa.S、中间层的粘度为2Pa.S、上层的粘度为2Pa.S、下层与上层的粘度差为500倍。使用于制造经皮吸收片材的其他条件与试验I同样地制作经皮吸收片材。
[0264]对如此制作的经皮吸收片材的填充率与试验I同样地进行评价，结果为82%的良好结果。
[0265]从试验6的结果可知，通过实施本发明的经皮吸收片材的制造方法，即使是在使用3层结构作为经皮吸收片材材料的情况下，填充率也为82%，即能够使药剂集中于微针10部分。
[0266]符号的说明
[0267]I 经皮吸收片材
[0268]2 支撑体
[0269]3 片材部
[0270]10 微针(针状凸部)
[0271]11 原版
[0272]12 形状部
[0273]13 模具
[0274]14 模具复合体
[0275]15 针状凹部
[0276]15A通气孔
[0277]15B 锥部
[0278]15C 围挡构件
[0279]16 透气片材
[0280]20 双层膜
[0281]20A第I经皮吸收材料溶液(下层用的溶液)
[0282]20B第2经皮吸收材料溶液(上层用的溶液)
[0283]22 剥离用片材
[0284]30 双层膜(对比例)
[0285]30A下层(对比例)
[0286]30B上层(对比例)
【主权项】
1.一种经皮吸收片材的制造方法，其为在用支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材的制造方法，其包含下述工序: 层叠工序，在该工序中，在支撑体上形成多层膜，该多层膜具有含有经皮吸收材料的多个层，当将最下层作为第一层、将最上层作为第t层并将第η层的粘度记为Vn时，有Vl >V2彡…彡Vn彡…彡Vt，并且在除最下层以外的至少I层中含有药剂，其中t彡2 ; 填充工序，在该工序中，将以二维排列的方式排列有所述针状凸部反转了的针状凹部的模具按压在由所述支撑体支撑的所述多层膜的表面、使多层膜流动，由此向所述针状凹部填充经皮吸收材料的溶液； 固化工序，在该工序中，在将所述模具按压在所述多层膜的表面的状态下使多层膜固化；和 剥离工序，在该工序中，将所述固化的多层膜从所述模具剥离。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，所述最下层的粘度为所述最上层的粘度的2倍以上。
3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，所述最上层的粘度为2 ?30Pa.S0
4.根据权利要求1?3中任一项所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，模具的针状凹部的顶端具有通气孔。
5.根据权利要求1?4中任一项所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，所述经皮吸收材料为水溶性的高分子物质。
6.根据权利要求1?5所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，含有经皮吸收材料的多个层中的至少I层的所述经皮吸收材料由多种水溶性高分子形成。
7.根据权利要求5或6所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，所述水溶性的高分子物质中的至少I种为羟基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸、羧甲基纤维素中的任一种。
8.根据权利要求1?7中任一项所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，所述药剂为肽、蛋白、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物、或化妆品成分。
9.一种经皮吸收片材，其为在用支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材，其中，针状凸部的顶端部含有药剂和羟基乙基淀粉，针状凸部的基部含有羟基乙基淀粉和透明质酸。
10.—种经皮吸收片材，其为在用支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材，其中，针状凸部的顶端部含有药剂和硫酸软骨素，针状凸部的基部含有羟基乙基淀粉。
【专利摘要】本发明涉及经皮吸收片材及其制造方法，其包含下述工序：层叠工序，在该工序中，在支撑体上形成含有第1经皮吸收材料的下层、及含有药剂和第2经皮吸收材料并且粘度比下层低的上层，形成具有粘度差的多层膜；填充工序，在该工序中，将以二维排列的方式排列有针状凸部反转了的针状凹部的模具按压在由支撑体支撑的多层膜的表面、使多层膜流动，由此向针状凹部填充经皮吸收材料的溶液；固化工序，在该工序中，在将模具按压在多层膜的表面的状态下使多层膜固化；和剥离工序，在该工序中，将固化的多层膜从模具剥离。
【IPC分类】A61K47-36, A61K31-7088, A61K8-64, A61M37-00, A61K9-70, A61K39-00, A61K8-73, A61K45-00, A61K31-715, A61K8-02, A61K48-00, A61K47-38, A61K38-00
【公开号】CN104780968
【申请号】CN201380059212
【发明人】吉田淳哉, 笠原诚治, 小山田孝嘉, 车彦龙
【申请人】富士胶片株式会社
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年11月12日
【公告号】EP2921203A1, US20150238434, WO2014077244A1