磁性斑蝥酸钠维生素b6复方制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制药领域，具体涉及一种磁性斑蝥酸钠维生素 B6复方制剂及其 制备方法。 技术背景
[0002] 恶性肿瘤的发病率及其死亡率呈逐年上升趋势，《2012中国肿瘤登记年报》中显 示：我国每年新发恶性肺瘤人数约320万，每年因恶性肿瘤死亡的人数约270万，已经超越 了心脑血管疾病成为第一致死疾病。
[0003] 斑蝥酸钠是传统抗癌昆虫类药物斑蝥有效成分的半合成衍生物。斑蝥酸钠通过 抑制肿瘤细胞蛋白质和核酸的合成、降低肿瘤细胞环磷酸腺苷磷酸二酯酶活性、提高过氧 化氢酶活性、改善细胞能量代谢等途径使肿瘤细胞形态和功能发生变化，从而抑制肿瘤细 胞的生成和分裂，或者直接杀死癌细胞。临床研宄表明斑蝥酸钠对肝癌、肺癌、食管癌、大肠 癌、乳腺癌、膀胱癌等多种肿瘤细胞具有较强的杀伤和抑制作用。而且，与斑蝥素相比，斑蝥 酸钠毒性更低、刺激性更小，尤其对泌尿系统的毒副作用显著降低，同时还可以提高肿瘤患 者的机体免疫功能和生存质量，临床治疗效果较好。
[0004] 脂质体是由磷脂和其他的两亲性物质分散于水中而成的球状体。作为新型的药物 载体，脂质体具有选择性高，靶向性强等特性，能使包裹的药物选择性地到达病变器官、组 织和细胞，从而能增加药物的疗效，减少药物的治疗剂量，更好地减小药物毒副作用；包裹 于脂质体的药物能缓慢地、持续地释放，因此延长药物持续作用时间，减少给药频率；包裹 在脂质体囊中水相内的药物能被有效保护，从而提高被包封药物的稳定性，降低药物毒性。 磁性脂质体是指在脂质体中掺入纳米铁磁性的物质（如Fe 3O4纳米粒子）而制备成的对外 加磁场具有磁顺应性的一种新型靶向制剂。磁性脂质体属于第四代靶向给药系统，同时具 有脂质体和磁靶向药物的优点。
[0005] 斑蝥酸钠与维生素 B6复方制剂形式包括已上市的斑蝥酸钠维生素 B6注射液，以 及发明专利CN1537530公开的复方斑蝥酸粉针剂、发明专利CN103191109公开的斑蝥酸钠 维生素 B6滴丸等。但是这些制剂存在的问题是药物靶向性不高，药物进入体内后全身分 布，造成靶器官药物浓度低，且容易产生全身性毒副作用。
【发明内容】
[0006] 针对目前存在的问题，本发明提供一种磁性斑蝥酸钠维生素 B6复方制剂及其制 备方法，将磁性Fe3O4加入到斑蝥酸钠中制成磁性斑蝥酸钠脂质体，再加入维生素 B6制成磁 性斑蝥酸钠维生素 B6复方制剂，能够充分发挥斑蝥酸钠抗肿瘤活性并降低毒副作用，促进 斑蝥酸钠在临床中的应用。
[0007] 为了解决上述问题，本发明提供如下技术方案：
[0008] -种磁性斑蝥酸钠维生素 B6复方制剂，按照重量份计，它是由磁性斑蝥酸钠脂质 体50~300份和维生素 B61~10份制成的。
[0009] 前述的复方制剂中，所述的磁性斑蝥酸钠脂质体由斑蝥酸钠 1~20份、磁性 Fe3O4I~5份、磷月旨5~20份、胆固醇1~5份、去氧胆酸钠 0~2份和水50~300份制 成。
[0010] 前述的复方制剂中，所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆 碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种或者任意几种。
[0011] 前述的复方制剂为注射液或者冻干粉针。
[0012] 前述的磁性斑蝥酸钠维生素 B6复方制剂的制备方法，包含以下步骤：
[0013] ⑴磁性Fe3O4的制备
[0014] 将FeCljP FeSO 4按照摩尔比2:1混合溶解于注射用水中，在氮气保护下用 I. 5mol/L的NH4OH水溶液调节溶液pH值为8. 0,得到黑色Fe3O4混悬液，将混悬液置于磁铁 上促使磁性Fe3O 4沉淀，再用注射用水充分洗涤后过滤、真空干燥得到磁性Fe 304;
[0015] (2)斑蝥酸钠磁液配制
[0016] 称取磁性Fe3O4I~5份悬浮于40~240份注射用水中，加入斑蜜酸钠1~20份， 在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30分钟后用注射用水10~60份定容，配制成 斑蝥酸钠磁液；
[0017] (3)磁性脂质体混悬液制备
[0018] 分别称取磷脂5~20份、胆固醇1~5份、去氧胆酸钠 0~2份溶解于无水乙醇 中，37°C减压旋转蒸发，蒸除乙醇形成脂质薄膜，加入预先配置的斑蝥酸钠磁液，振摇IOmin 洗脱脂质膜，超声处理30min后冷冻12小时，然后缓慢升温融化，得磁性斑蝥酸钠脂质体混 悬液，再通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液；
[0019] (4)磁性斑蝥酸钠脂质体维生素 B6复方制剂制备
[0020] 通过高效液相色谱（HPLC)法检测磁性斑蝥酸钠脂质体中斑蝥酸钠含量，根据含 量检测结果量取含磁性斑蝥酸钠脂质体50~300份的磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液，加入维 生素 B61~10份或者加入维生素 B61~10份和适量辅料，溶解后加注射用水定容至体积， 制成注射液或冻干粉针。
[0021] 前述磁性斑蝥酸钠维生素 B6复方制剂的制备方法中，所述步骤（3)中磷脂的重量 为斑蝥酸钠重量的1~20倍；胆固醇的重量为斑蝥酸钠重量的0. 05~2倍；去氧胆酸钠的 重量为斑蝥酸钠重量的〇~2倍。
[0022] 前述磁性斑蝥酸钠维生素 B6复方制剂的制备方法中，所述步骤（3)中冷冻温度 为-KTC~30°C，升温融化时间为6~12小时。
[0023] 前述磁性斑蝥酸钠维生素 B6复方制剂的制备方法中，所述步骤（4)中HPLC法检 测的色谱条件为：以甲醇：磷酸二氢钾溶液=25 : 75为流动相，色谱柱为C18柱；柱温 30°C ;流速lmL/min ;进样量10 μ 1 ;检测波长为205nm〇
[0024] 前述磁性斑蝥酸钠维生素 B6复方制剂的制备方法中，步骤（4)中磁性斑蝥酸钠维 生素 B6注射液的制备为：量取磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液，加入维生素 B61~10份，溶解 后加注射用水定容至体积，经过滤、灌封、灭菌即得。
[0025] 前述磁性斑蝥酸钠维生素 B6复方制剂的制备方法中，步骤（4)中磁性斑蝥酸钠维 生素 B6冻干粉针的制备