低浓度尼日利亚菌素在胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药应用领域，涉及一种低浓度尼日利亚菌素的医药新用途，尤其涉 及低浓度尼日利亚菌素在胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 肥胖（obesity)是由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪增加或局部脂 肪异位堆积为特点。医学界在2001年就提出肥胖是病的概念。WHO评价体重采用"体重 指数"（body mass index, BMI)，BMI =体重（公斤）/身高（米）的平方，BMI的正常值是 18. 5至24. 9之间，超过25代表超重，超过30代表肥胖。肥胖者并发脑栓塞和心衰的机率 是正常体重者的1倍，冠心病是正常的2倍，高血压为正常的2-6倍，合并糖尿病者是正常 体重者的4倍。肥胖症严重危害人类的健康，是世界性的医学和社会问题。
[0003] 而现阶段控制饮食和体育锻炼是目前应对肥胖病的主要方法。但因耗时、煎熬而 很难坚持。最近兴起的多种减肥手术，包括吸脂手术、胃折叠手术、胃转流手术等，效果显 著，但因有手术创伤而未被广泛接受。因此，方便、无创的药物治疗成为人们的首要选择。 2000年国家药监局批准的第一个减肥处方药西布曲明，通过抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺 的再摄取而增加饱腹感，达到减肥目的。但此药具有中枢依赖性。奥利特斯是新型的非中 枢神经减肥药物，选择性作用于胃肠脂肪酶，使其活性降低而不能将食物中的脂肪酸消化 吸收[3]。目前的药物干预主要针对消化吸收环节，但对已经形成的脂肪堆积缺乏干预手 段。
[0004] 线粒体是机体的主要供能细胞器。糖、脂在线粒体三羧酸循环后，产生的FADH^ NADH经电子传递链（electron transfer chain, ETC)后形成质子梯度。而后，电子经ETC 传递给氧生成水，质子内流驱动ATP合酶将ADP磷酸化为ATP，因此该过程又称氧化磷酸化 偶联。理想条件下，氧化磷酸化完全用来合成ATP，但在实际过程中，线粒体电子传递链会 "漏出"少量的电子与氧结合生成超氧自由基（superoxide radical)，这一现象称为电子漏 (electron leak)。并且线粒体存在质子由胞外流入胞内却不能产生ATP的现象，称为质 子漏（proton leak)。因为线粒体双层膜对H+的通透性很低，以此质子漏所产生的能量浪 费在整个线粒体的能量合成中所占比例很少。氧化与磷酸化脱离的现象称为解偶联，解偶 联使得电子传递所产生的能量以热的形式散发。线粒体解耦联包括电子漏和质子漏两种方 式。质子漏以往被认为是一种能量的浪费，目前发现，质子漏在细胞的呼吸及产热调节中发 挥重要作用。电子漏由于产生活性氧而被认为是对细胞有损伤作用的。肥胖引起细胞内活 性氧的产生增加，而活性氧产生增加引起的氧化应激被认为是肥胖引起机体或组织损伤的 重要机制，通过降低肥胖引起的氧化应激对机体有保护作用。
[0005] 尼日利亚菌素是常用在研宄线粒体功能的小分子化学物质。尼日利亚菌素的主要 作用是进行H +和K +的交换，在线粒体研宄中，通常使用高浓度的尼日利亚菌素（彡1 μ M)， 尼日利亚菌素可以通过将线粒体外的H+与线粒体内的K +进行互换，在不影响线粒体内外电 势差的前提下，增加质子漏，破坏线粒体的H+浓度梯度，抑制线粒体ATP的合成。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是利用低浓度尼日利亚菌素药物增加线粒体无意义能量消耗为手 段，减少代谢底物在体内的堆积，从而实现胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症及代谢性疾病的 效果。提供了低浓度尼日利亚菌素的新的药物用途。
[0007] 低浓度尼日利亚菌素在胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症药物中的应用，所述的尼 日利亚菌素< ΙΟηΜ，可制备成含有低浓度尼日利亚菌素的注射剂或片剂。以下为尼日利亚 菌素的结构图：
[0008]
【主权项】
1. 低浓度尼日利亚菌素在胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症药物中的应用。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的尼日利亚菌素< 10nM。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，制备含有低浓度尼日利亚菌素的注射剂或 片剂。
【专利摘要】本发明公开了低浓度尼日利亚菌素在胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症药物中的应用，所述的尼日利亚菌素≤10nM，可制备成含有低浓度尼日利亚菌素的注射剂或片剂。本应用主要作用于线粒体，从代谢终端直接增加线粒体代谢而解决代谢底物堆积的问题，可行性强，尼日利亚菌素(≤10nM)小分子化合物结构稳定，特异性作用在线粒体膜，对其他细胞结构无影响，毒副作用小，可以通过静脉、皮下或者口服的方式给药，既可以全身给药，也可以局部给药，安全性高。
【IPC分类】A61K31-351, A61P3-04, A61P5-50
【公开号】CN104814953
【申请号】CN201510175636
【发明人】张星, 徐杰, 高峰, 李嘉, 秦兴华
【申请人】中国人民解放军第四军医大学
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月13日