包含藻酸盐和/或藻酸的颗粒组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/GB2006/002807国际申请日为 2006年7月27日，中国国家申请号为200680027009. 5,进入中国国家阶段的进入日为2008 年1月23日，发明名称为"包含藻酸盐和/或藻酸的颗粒组合物"。
技术领域
[0002] 本发明涉及药物组合物，具体来说，本发明涉及用于治疗回流性食管炎、胃炎、消 化不良或消化性溃疡的组合物，或用作持续释放组合物或靶向输送组合物的组合物，本发 明还涉及相关的制品和方法。
【背景技术】
[0003] 当少量胃液、食物和/或胆汁酸进入食管底部时会出现回流性食管炎，并且引起 伴发有疼痛的食管发炎，所述疼痛本身会以胃痛的形式表现出来。
[0004] 解决回流性食管炎问题的一种方法是施用与胃酸接触时会产生漂浮在胃内容物 上的碳酸化胶状泡沫或筏状物（raft)的制剂。当发生回流时，所述筏状物先于胃内容物进 入食管，从而保护黏膜免受进一步刺激。这种类型的已知制剂包括液体制剂，所述液体制 剂包含藻酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾和碳酸钙。该组合物以商品名GAVISC0N和GAVISC0N ADVANCE 市售，并在 GB-A-1, 524, 740 和 WO 95/11668 中有描述。
[0005] 其他的这种制剂是诸如粉剂或片剂等固体形式的制剂，例如同样以商品名 GAVISC0N市售的那些制剂。这样的制剂包含藻酸、碳酸氢钠和碳酸钙。藻酸与碳酸氢盐和 碳酸盐在嘴里的水性环境中反应而形成了之后被吞咽下去的藻酸盐泡沫。在酸性的胃部环 境中，藻酸盐被转化回不溶的藻酸，然后在胃内容物的上部形成筏状物。
[0006] 已发现以这种方式在嘴里形成泡沫的固体组合物难以吞咽，并且有时吞咽时会有 不适感。但是，用藻酸盐代替藻酸的相应组合物有其自身的缺陷。一般而言，这样的组合物 口感极差。藻酸盐是黏性的，这会使所述组合物粘附在颚部上，尤其是牙齿上。
[0007] 在生产口感和黏度都有改善的藻酸盐组合物方面，我们确实取得了一定的成功， 这在我们之前的专利申请WO 03/068246中进行了描述。该说明书描述有包含藻酸盐、碳酸 氢盐和/或碳酸盐以及分子量为6000以上的C2-C 5多元醇或聚（C2-CJI撑二醇）的片剂， 其中将所有这些组分一起加入以进行混合。但仍需要一种可供选择的组合物，最好是改良 的组合物。
[0008] 在本发明中，优选实施方式的一个重要目的是得到一种能直接施用到嘴里的流动 性颗粒组合物。WO 03/068246的片剂当然可以直接施用到嘴里，但是，与片剂口服相关的问 题和与颗粒组合物口服相关的问题是截然不同的，例如，片剂可以简单地吞咽或可以咀嚼。 咀嚼刺激了唾液的释放，降低了粘性/黏性或其感觉。当服用颗粒组合物时，它可能会有口 腔内迅速变干的效果，但没有咀嚼来减轻该效果。
[0009] 可以通过将各组分简单地混合并将其压成片剂来制备WO 03/068246的组合物。 但优选的是将各组分一起混合，然后造粒或凝聚。我们在我们的研宄工作中测试了 WO 03/068246的片剂的粉末或颗粒前体的口服适宜性，但发现它们并不适于口服。同时，它们 在嘴里有牙碜感，并且呈粉末/粉尘状。而且在嘴里很长一段时间后它们仍很发粘，对于患 者这一方来说，清理口腔就得花上一些功夫。
【发明内容】
[0010] 本发明的第一个方面提供了可摄取的颗粒组合物，所述组合物包含：
[0011] a.藻酸盐和/或藻酸；
[0012] b.碳酸氢盐和/或碳酸盐；
[0013] c.有机酸；和
[0014] d.凝聚剂。
[0015] 所述组合物优选为流动性颗粒，这意味着可以将该组合物可以从容器（例如小 袋）中以糖或盐的方式倒出。
[0016] 优选的是，将组分a和b -起造粒，随后加入组分d，以有助于使其他组分保持在所 述颗粒组合物内。
[0017] 所述凝聚剂的作用是将各组分保持在一起，优选的是以能流动但基本上不向空气 中释放细微颗粒（即"粉尘"，会使患者咳嗽或呛咳）的方式保持在一起。
[0018] 本发明的颗粒组合物可以在患者嘴里泡腾；优选的是碳酸氢盐和/或碳酸盐和有 机酸形成泡腾片（effervescent couple)。所述的泡腾本身以温和的"撕撕声"表现出来， 而不是像上面提到的藻酸片剂那样产生不雅的泡沫。
[0019] 本发明的组合物优选包含藻酸盐或藻酸。但最优选的是包含藻酸盐而不存在藻 酸。
[0020] 当存在藻酸盐时，可以使用任何的藻酸盐，但特别优选的是使用诸如藻酸钠或藻 酸钾等碱金属藻酸盐。优选使用低黏度级别的藻酸盐。当使用3号转子在Brookfield RVT 黏度计上以20r. p. m.(分钟/转）于20°C测定时，这些藻酸盐通常是级别为10%重量/体 积水溶液的黏度在200mPa · s~1500mPa · s范围内的藻酸盐。合适的商品化的低黏度级 别的藻酸钠的实例是可获自FMC BioPolymer的Protanal LFR 5/60。也可以使用高黏度级 别的藻酸盐。当使用3号转子在Brookfield RVT黏度计上以20r. p. m.于20°C测定时，这 些藻酸盐通常是级别为1 %重量/体积水溶液的黏度高于500mPa · s的藻酸盐。合适的商 品化的高黏度级别的藻酸钠的实例是同样可获自FMC BioPolymer的Protanal SF200。也 可以使用中等黏度级别的藻酸盐，该级别的藻酸盐的黏度高于上面所限定的低黏度级别的 范围，但低于上面所限定的高黏度级别的范围。
[0021] 优选的是，本发明组合物的藻酸盐和/或藻酸的含量为2重量％~90重量％，优 选为10重量％~80重量％，更优选为25重量％~75重量％，最优选为30重量％~70重 量％;当有一种以上这样的化合物时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组分a、b、 c和d的总重量。
[0022] 优选的是，本发明组合物的藻酸盐和/或藻酸的含量为2重量％~80重量％，优 选为6重量％~70重量％，更优选为20重量％~60重量％，最优选为25重量％~50重 量％ ;当有一种以上这样的化合物时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组合物的 总重量。
[0023] 本发明的组合物还包含碳酸氢盐和/或碳酸盐。碳酸氢盐的实例是诸如碳酸氢钠 和碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐以及碱土金属碳酸氢盐。可以使用一种或两种或更多种不同 的碳酸氢盐。碳酸盐的实例是诸如碳酸钠和碳酸钾等碱金属碳酸盐以及诸如碳酸钙和碳酸 镁等碱土金属碳酸盐。其他实例是碳酸铝和诸如甘氨酸钠碳酸盐等混合碱金属碳酸盐。可 以使用一种或两种或更多种不同的碳酸盐。此外，可以将一种或多种碳酸氢盐与一种或多 种碳酸盐一起使用。特别优选的组合是碳酸氢钠和/或碳酸氢钾与碳酸钙。
[0024] 碳酸盐和/或碳酸氢盐以这样的量存在：它们提供足够体积的气体（二氧化碳） 以使藻酸盐和/或藻酸与胃里的胃酸接触时所产生的胶状物或"筏状物"漂浮。筏状物的刚 度和厚度将取决于，例如，碳酸盐和/或碳酸氢盐的相对量以及藻酸盐和/或藻酸的级别。
[0025] 如果存在碳酸氢盐，则其在本发明组合物中的合适的存在量是1重量％~60重 量％，优选为2重量％~50重量％，优选为5重量％~40重量％，最优选为10重量％~35 重量％;当存在超过一种的碳酸氢盐时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组分a、 b、c和d的总重量。
[0026] 如果存在碳酸氢盐，则其在本发明的组合物中的合适的存在量是1重量％~50重 量％，优选为1. 5重量％~40重量％，优选为4重量％~30重量％，最优选为8重量％~ 25重量％;当存在超过一种的碳酸氢盐时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组合 物的总重量。
[0027] 如果存在碳酸盐，则其在本发明的组合物中的合适的存在量是1重量％~60重 量％，优选为2重量％~50重量％，优选为10重量％~40重量％，更优选为5重量％~30 重量％，最优选为10重量％~25重量％;当存在超过一种的碳酸盐时，所述含量为累积量； 并且所述含量基于所述组分a、b、c和d的总重量。
[0028] 如果存在碳酸盐，则其在本发明的组合物中的合适的存在量是1重量％~50重 量％，优选为1. 5重量％~40重量％，优选为4重量％~30重量％，最优选为6重量％~ 20重量％;当存在超过一种的碳酸盐时，所述含量为累积量；并且所述含量基于所述组合物 的总重量。
[0029] 优选的是，碳酸氢盐和碳酸盐都存在，基于所述组分a、b、c和d的总重量，碳酸氢 盐和碳酸盐的累积量优选为2重量％~70重量％，优选为10重量％~60重量％，优选为 20重量％~50重量％。
[0030] 优选的是，碳酸氢盐和碳酸盐都存在，基于所述组合物的总重量，碳酸氢盐和碳酸 盐的累积量优选为1重量％~60重量％，优选为5重量％~50重量％，优选为15重量％~ 40重量％。
[0031] 碳酸氢盐和碳酸盐可以以大致相等的量存在于所述组合物中。作为选择，所述组 合物可以包含比碳酸盐多的碳酸氢盐。所述组合物中的碳酸氢盐和碳酸盐的合适的重量比 可以是1:1~3:1，优选为1:1~2:1。
[0032] 所述有机酸优选为羧酸。最优选的是聚羧酸。优选的是所述羧酸具有2~5个羧 酸基团，更优选的是具有3~4个羧酸基团，特别是具有3个羧酸基团。优选的有机酸的实 例包括柠檬酸、酒石酸、苹果