神经调节蛋白在治疗外周神经损伤中的应用
【专利说明】
[0001] 本申请是2010年10月14日递交的申请号为201080046238. 8,发明名称为"神经 调节蛋白在治疗外周神经损伤中的应用"的分案申请。
[0002] 本申请要求2009年10月14日递交的美国临时申请序列号61/251，583的优先权 和2009年10月16日递交的美国临时申请序列号61/252, 161的优先权，这里提到的每个 申请的全部内容通过引证在此全部并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及神经外伤或者伤害。更具体的，本发明涉及神经调节蛋白或者其功能 性片段在预防、治疗或者改善外周神经损伤方面的应用。
【背景技术】
[0004] 外周神经通常由于外伤受损，所述外伤包括车祸、摩托车事故、外科手术、刀和发 射物创口和生育对孩子和母亲的创伤。神经创伤常见的外科手术原因包括前列腺切除术和 乳房切除术。在外科手术过程中其他常见的损伤是长期的肢体位置或者不可避免的神经压 缩或者偶然发生的神经挤压的结果。神经损伤之后，由受损伤的神经支配身体区域会丧失 感觉和/或功能。例如，在前列腺切除术中收到神经创伤之后，通常会导致勃起功能失调。 在乳房切除术之后，常常会发生上肢和/或肩胛骨的正常功能损失。此外，在分娩创伤或者 其他会破坏臂丛的外伤产生之后，同侧肢体会发生功能失调。
[0005] 在一种神经创伤发生之后，任意可以预防或者限制功能失调程度的治疗会显著的 影响现有的用于治疗外周神经创伤的治疗策略。这里对其他的外周神经创伤治疗法和治疗 剂存在需要。
【发明内容】
[0006] 在多种多样的中枢神经系统疾病和中枢神经系统创伤的动物模型中，神经调节蛋 白已经显示出具有神经保护作用和神经恢复作用。然而，在本发明之前，神经调节蛋白从来 没有被认为能够预防和/或治疗外周神经损伤。因此，本发明的某些实施方案涉及通过对 患有外周神经损伤或者有患有外周神经损伤风险的主体给药神经调节蛋白（例如，GGF2) 或者它的一种功能性片段来治疗或者改善外周神经损伤的方法。
[0007] 本发明表明，使用神经调节蛋白治疗外周神经损伤能够减少外周神经功能的损 伤，当在收到神经损伤之前或者之后给药神经调节蛋白能够改善或者减少外周神经功能损 伤，并且在某些情况下修复外周神经功能。在某些实施方案中，外周神经损伤被避免。在某 些实施方案中，一种存在的外周神经损伤被消除。在某些实施方案中，外周神经损伤不能完 全避免。在某些实施方案中，一种已经存在的外周神经损伤不能被完全消除。
[0008] 使用大鼠勃起功能失调模型作为活体内系统，用于表明神经调节蛋白在治疗外周 神经损伤中的有效性。在某些方面，本发明涉及治疗由外周神经损伤引起的勃起功能失调， 但是，本发明不只局限于勃起功能失调。神经调节蛋白可以有效作为单一治疗剂用于治疗 任意一种外周神经损伤，并且不需要与天然神经管或者人造神经管共同使用进行治疗，也 不需要与其他细胞治疗剂（例如，雪旺氏（Schwann)细胞）共同使用治疗。
[0009] 某些实施方案涉及治疗外周神经损伤的方法，本方法包括对患有外周神经损伤的 主体或者对具有患上外周神经损伤风险的主体给药有效量的神经调节蛋白。某些实施方案 涉及propylaxing或者预防外周神经损伤的方法，本方法包括对患有外周神经损伤的主体 给药有效量的神经调节蛋白。术语主体包括哺乳动物，并且尤其是人类主体。
[0010] 在某些实施方案中，外周神经通常由于外伤受损的结果，所述外伤包括但是不局 限于车祸、摩托车事故、外科手术、刀和发射物创口和分娩创伤。在某些实施方案中，一种外 周神经损伤是外科手术的结果，比如一种前列腺切除术，乳房切除术等等。在基本上任意一 种外科手术中，外周神经损伤可能是组织切割作用的直接结果、组织切除术的直接结果和/ 或四肢位置或者四肢挤压的副作用。在一种具体的实施方案中，神经调节蛋白被用来治疗 或者预防那些会导致勃起功能失调的外周神经损伤。
[0011] 进一步的实施方案涉及勃起功能失调的治疗，所述勃起功能失调是由于外科手术 对与勃起功能有关的外周神经（例如，海绵体神经和/或阴茎神经）创伤引起的。海绵体 神经创伤常常作为前列腺癌症切除术的结果；这种创伤会产生勃起功能失调（ED)。
[0012] 目前的药物干预能够治疗创伤之后造成的功能性缺陷，所述创伤是由于向海绵体 增加血液流动促进阴茎勃起而导致的创伤。目前存在的医疗器械干预能够治疗由创伤引起 的功能性缺陷，所述创伤是由于增加阴茎体积导致一种类似于正常阴茎勃起的状态而引起 的。目前存在的用于治疗勃起功能失调（ED)的所有干预都是由缺陷的。
[0013] 本发明主要在创伤发生的时候保护神经，和/或通过减少任意功能性缺陷的严重 程度增加病人机能性恢复。
[0014] 通过在大鼠中进行双边粉碎模型检验神经调节蛋白1肽（GGF2)，大鼠中的双 边粉碎模型是一种广泛接受的海绵体神经创伤模型；这种模型已经被用于检验西地那非 (sildenifil)及其他勃起功能失调（ED)药物。如这里所阐述的，在创伤之后5周对神经进 行电刺激得到GGF2改善的功能性结果，并且测定睾丸内压力（ICP)。
[0015] 某些实施方案是指使用神经调节蛋白治疗乳房切除术之后的神经创伤。长胸廓创 伤、肋间臂神经创伤和胸背神经创伤在乳房切除术中是常见的，尽管其他神经也可以被损 伤，并且，神经调节蛋白可以被用于预防或者治疗这种创伤。可以在乳房切除术之前和/或 之后递送神经调节蛋白，从而保护并修复神经功能。这里存在很多常用的上肢功能的测定 方法，包括力量、感觉、关节活动范围和反应能力-所有测定方法或者任意一种测定方法都 适合于确定神经功能保护作用或者恢复能力。本发明同样可以应用于任一医疗过程或者手 术过程中的任意神经损害。
[0016] 进一步实施方案包括在臂丛外伤之后使用神经调节蛋白对神经创伤进行的治疗。 臂丛创伤是钝力外伤、分娩外伤、交通事故和运动损伤后导致受损伤的肢体发力不足和感 觉缺陷的常见结果。神经调节蛋白可以向患有臂丛损伤的人给药，从而减少肢体功能的损 伤并修复肢体功能。在可以预见的位置，例如，分娩时，本发明的组合物可以预防性的被给 药。肢体功能还可以通过许多被广泛承认的神经学测量方法来测定运动机能、力量、感觉、 关节活动范围和/或反应能力。
[0017] 根据使用的具体神经调节蛋白的性质和药物环境，本领域普通技术人员可以理解 本发明的某些方面包括给药大约1微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，2微克或者 毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，3微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，4微克或者 毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，5微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，6微克或者 毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，7微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，8微克或者 毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，9微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，10微克或 者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，1-10微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，1-20 微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，10-20微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者 肽，1-30微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，1-40微克或者毫克的神经调节蛋白多 肽或者肽，1-50微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，10-20微克或者毫克的神经调 节蛋白多肽或者肽，10-30微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，10微克或者毫克的 神经调节蛋白多肽或者肽，15微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，20微克或者毫克 的神经调节蛋白多肽或者肽，25微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，30微克或者毫 克的神经调节蛋白多肽或者肽，35微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，40微克或者 毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，50微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，15-25微 克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，15-40微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽， 15-35微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，15-50微克或者毫克的神经调节蛋白多 肽或者肽，20-50微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，20-40微克或者毫克的神经调 节蛋白多肽或者肽，20-40微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，25-35微克或者毫克 的神经调节蛋白多肽或者肽，30-50微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，30-60微克 或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，50-75微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽， 50-100微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，100微克或者毫克的神经调节蛋白多肽 或者肽，1-100微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，100-150微克或者毫克的神经调 节蛋白多肽或者肽，150-200微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽，200微克或者毫克 的神经调节蛋白多肽或者肽，1-200微克或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽本发明的某 些方面包括在外科手术之前和/或之后给药神经调节蛋白。
[0018] 在某些方面，神经调节蛋白可以是NRG1、2、3或者4基因编码的任意全长神经调节 蛋白。在一种进一步的方面，神经调节蛋白可以是神经调节蛋白多肽的任一功能性片段。 在某些实施方案中，神经调节蛋白的功能性片段含有EGF-样区域。在某些实施方案中，神 经调节蛋白可以是任一来自NRG1、2、3或者4基因的肽，这种肽能够结合并活化erbB受体。 在某些实施方案中，神经调节蛋白可以是任何一种由NRG1、2、3或者4基因编码的野生型肽 修饰所得的肽，所述修饰所得的肽结合并活化erbB受体。
[0019] 神经调节蛋白和含有神经调节蛋白EGF-样区域的多肽可以与一种药学上可接受 的稀释剂、载体、或者赋形剂一起，以单位剂量形式对主体给药。常用的药物习惯可以被利 用从而提供适当的制剂或者组合物，并对病人或者试验动物给药这种组合物。静脉内给药 是优选的，尽管如此，也可以使用其他任何适当的给药途径，例如，非肠道给药、皮下给药、 肌肉注射给药、颅内给药、眶内给药、眼药、心室内给药、中央囊内给药、脊柱内给药、脑池内 给药、腹膜内给药、产期内给药、烟雾剂、口服给药或者透皮给药或者局部给药（例如，通过 使用一种装置或者粘性贴片，其中携带能够穿过真皮进入血流的制剂）。治疗性制剂可以处 于液体溶液或者悬浮液的形式；为了进行口服，制剂可以处于片剂或者胶囊剂的形式；并 且对于经鼻给药制剂，可以处于粉末、滴鼻剂或者烟雾剂的形式。
[0020] "神经调节蛋白-l"、"NRG-r'、"heregulin"指的是一种多肽，这种多肽能够结合 ErbB受体I、ErbB受体3或者ErbB受体4,并且通过受体配对作用（二聚作用）还结合ErbB 受体2。在一个实施方案中，通过美国专利第5, 530, 109号、美国专利第5, 716, 930号、和 美国专利第7, 037, 888号中提到的pl85erbB2配位体基因编码神经调节蛋白，这里提到的 每个申请的全部内容通过引证在此全部并入本文。在一个实施方案中，所述神经调节蛋白 是GGF2或者其任何一种子序列、或者任何一种分子，包括GGF2整个序列或者GGF2序列的 活性部分。
[0021] 术语"治疗有效量"或者"有效量"指的是能够引起组织、系统、动物或者人类发生 科研工作者、兽医、医生或者其他临床医师寻找的生物反应或者医药反应的神经调节蛋白 的量。
[0022] 治疗性改变是指在测量的生物化学特性或者生理特性方面向着减轻疾病（例如， 外周神经损伤）或者解决问题的方向发生的改变。更为具体的，"有效量"是足够减少与医 学条件或者虚弱有关的症状的量，从而使在疾病或者紊乱中导致某些身体功能损伤的身体 功能正常化，或者从而改善疾病或者病况的一种或者一种以上的临床测量参数。
[0023] 除非明确表明其指的是其他选项，或者当选项是相互排斥的时，在权利要求书中 使用术语"或者"指的是"和/或"。还可以预计的是，任意列出的使用术语"或"的地方还 可以专门与所阐述的其他选项相独立。
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