0024] 在本申请上下文中使用的术语"大约"指的是所使用的装置或者方法产生的数值 与确定的数值相比在85 %、90 %、95 % >或者误差标准偏差范围内。
[0025] 按照长期存在的专利法，在权利要求书或者说明书中使用的单词"一种（a)"和 "一种（an) "表示一种或者一种以上，除非另有明确指出。
[0026] 在某些实施方案中，根据本发明，预防性的使用神经调节蛋白从而预防或者减轻 潜在的损伤。在某些实施方案中，根据本发明，预后应用神经调节蛋白，从而表明主体的未 来状态。在某些实施方案中，根据本发明，诊断性的应用神经调节蛋白，从而确定一种情况 或者状态的存在或者可能存在。在某些实施方案中，根据本发明，治疗性的应用神经调节 蛋白，从而以某些减少或者除去被治疗的病况或者疾病的症状或者病征的方式影响一种病 况。
[0027] 通过下面的详细描述，本发明的其他目标、特点和优点会变得显而易见。然而，本 领域普通技术人员应该理解，下面的详细说明和具体的实施例尽管表明了本发明具体的实 施方案，但只是以起到示意的作用而给出，本领域普通技术人员通过这里的详细说明可以 理解，在本发明的精神和范围内，各种各样的改变和变化会变得显而易见。
【附图说明】
[0028] 下面的附图形成了本发明说明书的一部分，并且被包括用于说明本发明所公开的 某些必然方面。通过这些附图中的一个与这里所描述的具体实施方案的详细说明，本发明 可以被更好的理解。
[0029] 图1 :睾丸内压力（ICP)平均改变数据。
[0030] 图2 :动脉血压正常化数据。
[0031] 图3 :来自每个治疗组（（组A)正常的、（组B)压碎的、（组C)压碎+GGF2)的3 个动物的代表性的荧光金标记的主盆神经节（MPG)。将被注入到阴茎组织中的荧光金向后 运输穿过整个神经，到主盆神经节（MPG)的细胞体。组A :正常动物显示了不存在神经损伤 的情况下观察到的退行性标记的数值。组B :压碎的动物显示，损伤后完整神经纤维的急剧 减少，由于荧光金标记物不能被输送到主盆神经节（MPG)。组C :压碎+GGF2动物显示了增 加的荧光金标记主盆神经节（MPG)细胞数目的增加，这表明在创伤后，作为GGF2的治疗结 果存在保存的更好的神经纤维。
[0032] 图4 :在主盆神经节（MPG)中定量荧光金标记物。结果显示正常动物具有大量的 细胞体标记在主盆神经节（MPG)中。在挤压损伤之后，标记的细胞的数量急剧减少，在神经 纤维被损害之后，所得结果不能将标记物向后传递回主盆神经节（MPG)。然而，GGF2治疗改 善了能够以后退方式将荧光金从阴茎组织运输到主盆神经节（MPG)的完整的神经纤维的 数目，导致大量的被标记的细胞。
[0033] 图5 :代表性的nNos着色水平。海绵体nNOS是一种大家公认的海绵体神经维持 标记物。这些工作的结果包括正常的组织染色（组A)。通过比较，在海绵体神经挤压损伤 之后（组B)存在显著的nNOS着色损失。在阴茎体中，海绵体神经末梢保藏的nNOS着色显 示使用GGF2治疗挤压损伤之后，海绵体神经的存活率增加。着色密度表明了使用GGF2治 疗之后nNOS着色的保存。
[0034] 图6 :代表性的酪氨酸羟化酶（TH)着色水平。本图的结果显示在组A中有正常的 组织染色，在组B中，海绵体神经挤压损伤之后存在显著减少的酪氨酸羟化酶（TH)着色。组 C显示了阴茎体中的海绵体神经末梢保藏的酪氨酸羟化酶（TH)着色；这一发现与挤压损伤 之后接受GGF2治疗产生的阴茎神经分布的一般保藏或者重建相符合。因此，着色密度表明 了使用GGF2治疗之后酪氨酸羟化酶（TH)着色的保存。
[0035] 图7 :代表性的泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT)着色。结果显示正常的组织着色 (组A)，和海绵体神经挤压损伤之后泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT)着色的显著损失（组 B)。相反，在阴茎体中，海绵体神经末梢保藏的泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT)着色显示使 用GGF2治疗（C)挤压损伤之后，海绵体神经的存活率增加（组C)。
[0036] 着色密度显示使用GGF2治疗之后泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT)着色的保存倾 向。
【具体实施方式】
[0037] 外周神经创伤是许多不同情况、挤压、挫伤、相互碰撞、压扁或者抻伤的常见结果， 例如，由外伤、事故或者外科手术产生的。尽管外部因素导致的神经创伤是变化的，但是在 神经水平上的表现具有共同的特征（参见，例如，Lee and Wolfe，J Am Acad Orthop Surg， 8(4)，p. 243, 2008)。在各个病理学中，外伤性损伤常常造成髓鞘形成损伤、神经外膜损伤、 神经束膜损伤、神经内膜损伤和轴损伤。在最温和的病例中，损伤主要是针对髓鞘质和神经 外膜，然后在几天或者几周之后自然完全恢复。
[0038] 然而，许多神经创伤会导致神经内膜破环和轴破环，并因此导致不能完全恢复或 者需要持续很长一段时间才能恢复的机能破环。
[0039] 此外，在包括轴突损伤的外周神经损伤中，在损伤后几个小时时间内，轴突发生局 部退化。在随后几天的时间内，最接近的神经元细胞体和轴突经历一种过程，这种过程叫做 华勒氏变性。在轴突退化之后，髓鞘质产生的雪旺氏（Schwann)细胞死亡，留下碎片并发 炎。雪旺氏（Schwann)细胞的细胞死亡和相关发炎加重神经损伤。
[0040] 与中枢神经系统不同，在外周神经中可以发生显著数量的再生。轴突沿着神经束 膜管生长并重新刺激末梢的祀分子，并且雪旺氏（Schwann)细胞remyelinate轴突。虽然 外周神经可以再生，但不幸的是，这一步骤并不理想；许多经历了退化的神经元不在重新生 成或者不能识别它们原有的靶分子并造成永久的机能失调的结果。这些机能失调可以包括 运动机能损失、感觉功能损失、瘫痪、反应能力损失、僵硬、挛缩或者关节活动范围减少。。
[0041] 在一种神经创伤发生之后，任意可以限制功能失调程度的治疗会显著的影响现有 的用于治疗外周神经创伤的治疗策略。
[0042] 大量文献显示，神经调节蛋白能够增加神经元通过人造管再生的能力，并且可以 增加其作为细胞治疗剂（例如雪旺氏（Schwann)细胞移植物）的附属治疗法的作用。在本 发明之前，人们并不知道神经调节蛋白可以单独被使用，例如，用于保护和/或修复外周神 经创伤功能。
[0043] 在这些研宄中使用的模型（大鼠勃起功能失调模型）是一种标准的、广泛承认的 并很好公布的外周神经创伤模型。在这种特异性方法中，通过钳子挤压使海绵体神经受损。 在其他周围神经的模型中，也可以使用相同的挤压或者碰撞损伤。在海绵体神经伤害模型 中，功能性缺陷发生在勃起功能上。由于外伤性神经损伤病理生理学的常见性和一致性，这 种海绵体神经伤害是一种优秀的前列腺切除术-导致的伤害模型，并且，是所有外伤性周 围神经损伤的一种一般模式。
[0044] 对周围神经的损伤会导致位于脊神经后根神经节（DRG)中的感觉神经元细胞体 内部的改变；这些改变能够促进存活和轴突再生。在适宜条件下，举例来说，在挤压损伤之 后，绝大多数的神经纤维成功的再生。然而，在许多临床上相应环境中，外伤导致的神经损 伤或者疾病导致的神经损伤结果往往不好，只有有限的功能恢复，并且通常被延误。在此情 况下，会产生神经性疼痛或者慢性疼痛。
[0045] 疼痛通常与感觉神经损伤或者感觉神经损害有关，并使受影响的地方收到重视和 固定。因此，伤害感受（神经元信号支撑疼痛的感觉）是促进愈合机制的伴随物，虽然这回 引发令人不愉快的感觉和感情经验。然而，在许多病理情况下，感受伤寒的入侵可以导致功 能性变化，所述功能性变化会对肌体产生伤害。
[0046] 神经损伤会导致原始传入神经元的性质以及它们同脊髓的中枢关联性发生多种 变化，产生异常性疼痛（allodynia)(受到正常无害刺激时的疼痛感觉）、痛觉过敏（一种 对给定的疼痛刺激的夸大反应）和感受领域（即，使用刺激物时感觉"疼痛"的范围）的扩 张。大多数慢性疼痛的病况都是中枢神经组织或者外周神经组织收到破坏的结果。
[0047] 勃起功能失调
[0048] 阳瘘，此外还可以被称为勃起功能失调（ED)，是一种常见的问题，仅在美国，就有 2千万的男性面临这一问题。阴茎勃起是一种神经血管现象，这种神经血管现象取决于神经 完整性和功能性血管的完整性。在收到性刺激之后，海绵体神经末梢和内皮细胞释放神经 传递素（尤其是一氧化氮）。动脉平滑肌和小动脉的平滑肌的松弛增加动脉流动。海绵体 内部获得的血液使阴茎处于勃起状态。
[0049] 在盆腔根治手术（例如，为了前列腺癌、膀胱癌或者直肠癌进行的手术）中损伤 的海绵体神经是本国因医生的治疗而引起的勃起功能失调（ED)的最为常见的原因中的一 种。勃起功能失调（ED)是根治性前列腺切除术之后的主要病态来源。例如，即使引入神 经-从外科手术技术，在使用两面海绵体神经从治疗患有器官-限制性前列腺癌的男性之 后，手术后效力在 30%到 80%范围内（Wang，J Sex Med，4:1085-97,2007)。
[0050] 到目前为止，已经调查了多种不同的神经调节策略；然而，目前没有可使用的既能 够在损伤发生之前对海绵体神经进行神经保护，又能够在损伤发生之后刺激神经再生的治 疗法（Michl et al.，J Urol 176 :227-31，2006 ;Burnett and Lue，J Urol 176 :882-7， 2006)。即使同时对骨盆恶性肿瘤的外科手术治疗和放射治疗进行神经丛改良，这里仍然需 要一种新型的在治疗后能够保持并恢复勃起功能的方法。
[0051] 可以观察到定义明确的末梢到损害位点的细胞改变模型，从轴突和髓鞘退化开 始，巨噬细胞侵入、细胞吞噬作用、和雪旺氏（Schwann)细胞反分化作用，最后形成邦氏带。 这会改变受损伤的神经环境和其使轴突再生的能力。当轴突从"传播"模式变化为生长模 式时，营养因子、表达蛋白质（GAP-43、微管蛋白、肌动蛋白）、新型的神经肽和细胞因子会 促进神经元的存活。由于末梢神经肢体支撑能力和再生的神经元能力是不确定的（Fu and Gordon，Mol Neurobiol. 14 :67-116,1997)，因此需要新的能够增强生长能力的方法。
[0052] 神经调节蛋白
[0053] "神经调节蛋白"、"神经调节蛋白-1"、"顺6-1"、"1!抓叫111111"指的是一种多肽，这 种多肽能够结合ErbBl受体、ErbB3受体或者ErbB 4受体，并且通过配对（二聚作用）作 用结合ErbB2受体。例如，如美国专利第5, 530, 109号、美国专利第5, 716, 930号、和美国 专利第7, 037, 888号所描述的，神经调节蛋白可以由pl85erbB2配位体基因编码，这里提到 的每个申请的全部内容通过引证在此全部并入本文；神经调节蛋白还可以由NRG-2基因、 NRG-3基因和NRG-4基因编码。神经调节蛋白可以是GGF2或者其任何一种活性片段；神经 调节蛋白还可能是GGF2的一种保守变体，或者包括GGF2的分子。在本技术的一些用法中， 术语"神经调节蛋白"是用来表明全神经调节蛋白分子的EGF-样区域；这也被叫做"神经调 节蛋白-样"蛋白质、肽或者多肽。
[0054] "神经调节蛋白-样"蛋白质、肽或者多肽指的是具有EGF-样区域的多肽，这种多 肽是由一种神经调节蛋白基因编码的。在一个实施方案中，"神经调节蛋白-样"蛋白质、肽 或者多肽对患有外周神经创伤的主体或者有风险患有外周神经创伤的主体（例如，预约外 科手术的病人或者即将分娩的病人，都有发生相关外周神经创伤的风险）有治疗作用。
[0055] GGF2氨基酸序列（在包括EGF-样区域的部分加了下划线）是：
[0056] MRWRRAPRRSGRPGPRAQRPGSAARSSPPLPLLPLLLLLGTAALAP