含有依那普利的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种含有依那普利的药物组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着社会的发展，人们生活水平的提高，高血压在许多国家成为造成严重健康问 题的主要疾病之一。据统计，美国约有三分之一的成年人患有高血压，且还有逐年上升的 趋势。据世界卫生组织不完全统计，我国心血管疾病（CVD)发病率男性为1.78%，女性为 1. 10%，且患病率随年龄增加而升高，全国CVD患者约有2. 3亿，每100个成年人中有20人 患CVD，全国每年因其死亡的人数约350万人，每天因心血管病死亡9590人，平均每分钟就 有约6人死于CVD，在死亡原因中CVD占总死亡原因的41%，居于各种死亡的第一位。我国 成人高血压患病率为18. 8%，全国有高血压患者约1. 6亿，而高血压是导致CVD患者发病和 死亡率不断攀升的元凶之一。
[0003] 目前治疗高血压的主要降压药有利尿药、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张 素转换酶抑制剂和血管紧张素 II受体阻滞剂。其中的血管紧张素转换酶抑制剂，主要是通 过抑制血管紧张素 II的生成从而使血管舒张，以达到降压的效果。
[0004] 依那普利是强有力的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉的前药，口服后在肝脏 内水解成依那普利拉而发挥作用。本品在肝内水解为依那普利拉，成为一种竞争性血管紧 张素转换酶抑制剂，使血管紧张素 I不能转换为血管紧张素 II，结果是血浆肾素活性增 高，醛固酮分泌减少，血管阻力减低，血压下降。同时，依那普利拉还干扰缓激肽的降解，同 样使血管阻力降低。
[0005] 依那普利的结构式如下：
[0006]
[0007] 目前，依那普利的主要制剂形式为其马来酸盐的固体制剂如马来酸依那普利片 剂、胶囊剂等，以及依那普利拉注射剂。但是，不管是马来酸依那普利固体制剂还是依那普 利拉注射液都有其应用的局限性。
[0008] 对于那些具有吞咽困难的人群、老人、小孩来说，固体制剂服用困难。虽然现市场 上有针对特殊人群的口崩片和分散片，但其无法根据患者的实际情况进行药物剂量的调 整，这对儿童高血压患者来说是非常危险和不能接受的，其原因在于儿童高血压患者需要 根据体重进行药物剂量的调整。
[0009] 注射剂由于其要求无菌无热原、生产过程严格、步骤较多、需要较高的设备条件， 导致其价格昂贵。而且，由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护。因 此，若剂量不当、或注射过快、或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无 法挽回的后果。此外，注射剂对患者来说顺应性差，不能由患者自己给药，注射局部产生硬 结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题，一般不作为患者的首选用药。 [0010] 针对现有的情况，急需开发出针对特殊人群如吞咽苦难者、老人、小孩，方便调整 服用剂量，患者顺应性好的依那普利新剂型一马来酸依那普利口服液。
[0011] 马来酸依那普利纯品比较稳定，但是马来酸依那普利的制剂较不稳定，与多种辅 料不相容，尤其是对水不稳定，极易发生水解和脱水降解反应。当其以液体存在时，其降解 加速，主要降解产物为依那普利双酮和依那普利拉。这就对其口服液体制剂的开发带来了 较大的困难。
[0012] 目前美国已有马来酸依那普利口服液制剂上市，商品名为"EPANED KIT"。其解决 方案为：先将马来酸依那普利与辅料甘露醇、二氧化硅混合成固体粉末储存。当使用时，将 用于溶解固体粉末的口服液体载药系统加入固体粉末中，震荡、溶解即可，并可在12周内 保证药品的稳定性。该发明亦申请了专利，专利号为US 8568747,该专利公开了使用14% 左右的依那普利、85 %左右的甘露醇以及1 %左右的胶态二氧化硅组成固体粉末，使用时溶 解在糖浆剂中，振摇、溶解即可。该专利虽然提供了一种制备马来酸依那普利口服液的制备 方法，并保证液体制剂稳定性的方案，但其仍然存在不可忽视的缺点。我们知道，马来酸依 那普利就其本身而言，在高温、高湿、强光等条件下均相当稳定，但是马来酸依那普利制剂 较不稳定，其中辅料的影响是关键。上述专利虽然提供了一种制备马来酸依那普利口服液 的方法，但其固体粉末包装仅能保证6个月的稳定性，重建后的液体溶液仅能保证12周的 稳定性。因此，选择与马来酸依那普利相容性更好的辅料，将会大大提高马来酸依那普利制 剂的稳定性，减少制剂在储存过程中有关物质的产生。
【发明内容】
[0013] 基于此，本发明的目的之一在于提供一种含有依那普利的固体药物组合物，将辅 料对依那普利稳定性的影响降到最低，延长保质期，减少制剂在储存过程中有关杂质的产 生。
[0014] 为实现上述目的，具体技术方案如下：
[0015] 一种含有依那普利的固体药物组合物，以重量百分比含量计，由以下组分组成：依 那普利或其药学上可接受的盐93-99. 9%、二氧化硅0. 1-7%。
[0016] 在其中一些实施例中，所述固体药物组合物以重量百分比含量计，由以下组分组 成：依那普利或其药学上可接受的盐95-99. 9%、二氧化硅0. 1-5%。
[0017] 在其中一些实施例中，所述固体药物组合物以重量百分比含量计，由以下组分组 成：依那普利或其药学上可接受的盐97-99. 9%、二氧化硅0. 1-3%。
[0018] 在其中一些实施例中，所述依那普利或其药学上可接受的盐为马来酸依那普利。
[0019] 在其中一些实施例中，所述含有依那普利的固体药物组合物的形式可以是但不限 于固体粉末、颗粒、片剂、胶囊剂。
[0020] 在其中一些实施例中，所述含有依那普利的固体药物组合物的形式为固体粉末、 颗粒。
[0021] 在其中一些实施例中，所述含有依那普利的固体药物组合物的形式为固体粉末。
[0022] 本发明的另一目的在于提供一种含有依那普利的液体药物组合物。
[0023] 为实现上述目的，具体技术方案如下：
[0024] -种含有依那普利的液体药物组合物，由上述含有依那普利的固体药物组合物和 液体稀释剂组成。含有依那普利的固体药物组合物和液体稀释剂的比例以最终溶液含有的 依那普利原料药的浓度计算，保证依那普利原料药的浓度在0. 8mg/ml-l. 2mg/ml。
[0025] 在其中一些实施例中，所述含有依那普利的液体药物组合物中依那普利原料药的 浓度为I. 〇mg/ml。
[0026] 在其中一些实施例中，所述液体稀释剂可以是但不限制于水性载体、醇性载体、油 性载体或其组合物。
[0027] 在其中一些实施例中，所述液体稀释剂选自但不限于水、糖浆、果汁、饮料、混悬 液、乳液或其组合物。
[0028] 在其中一些实施例中，所述液体稀释剂中的糖浆由以下组分组成：水、醇、矫味剂、 着色剂、防腐剂、pH值缓冲调节剂、增稠剂。
[0029] 所述液体稀释剂的pH值应根据所述含有依那普利的固体药物组合物的组成进行 调整，保证所述含有依那普利的液体药物组合物的溶液pH值为3. 5-5. 5。
[0030] 本发明所述含有依那普利的固体药物组合物在使用时方才重建为液体药物组合 物的形式。具体重建方式是使用液体稀释剂将含有依那普利的固体药物组合物溶解成为液 体药物组合物服用。
[0031] 因此，本发明的另一目的为提供一种含有依那普利的液体药物组合物的制备方 法。
[0032] 具体方案包括以下步骤：将部分所述液体稀释剂加入所述含有依那普利的固体药 物组合物中，振摇，使固体药物组合物充分溶解，再加入剩余的液体稀释剂，振摇，使溶液混 合均匀即可；或将所述含有依那普利的固体药物组合物加入所述液体稀释剂中，振摇，使固 体药物组合物溶解即可。
[0033] 本发明使用二氧化硅作为辅料，能使含有依那普利的固体药物组合物重建后的 液体药物组合物的稳定性更好，在相同的加速稳定性测试条件下，其降解杂质比市售产品 "EPANED KIT"更少，即本发明提供的产品保质期更长，降低产品的成本及制剂储存过程中 的风险。
[0034] 含有依那普利的液体药物组合物解决了老人、小孩等人群服用固体制剂时吞咽困 难的的问题。
[0035] 本发明所述含有依那普利的固体药物组合物只含辅料二氧化硅，是为了将辅料对 马来酸依那普利稳定性的影响降到最低。二氧化硅与马来酸依那普利具有非常良好的相容 性，马来酸依那普利与二氧化硅混合后，基本不发生降解，具有非常好的稳定性。因此，本发 明所述含有依那普利的固体药物组合物相比于现有技术稳定性更好，在相同的加速稳定性 测试条件下，其降解杂质比市售产品"EPANED KIT"的固体粉末的降解杂质更少，即本发明 提供的产品能提供更长的保质期。
[0036] 使用二氧化硅作为辅料，不仅解决了辅料对马来酸依那普利稳定性的影响，同时 很好的解决了固体物料的流动性，使本发明所述依那普利的固体药物组合物能适合机械化 大生产。
【具体实施方式】
[0037] 下面结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅用于说明本发明而不用于限 制本发明的范围。实施例中除了有特别说明的外，所说比例均为重量百分比。
[0038] 实施例1含有依那普利的液体药物组合物
[0039] -种含有依那普利的液体药物组合物，组分及其含量如下：
[0042] 该液体药物组合物的制备方法如下：
[0043] 取马来酸依那普利原料药1000 g溶解于乙醇、同时加入1.0 g二氧化硅，喷雾干燥 至60-180目的固体颗粒，分装成10000份。使用时用一份稀释剂溶解一份固体颗粒，首先 取部分稀释剂加入固体颗粒，振摇，使固体颗粒充分溶解，然后加入剩余稀释剂，振摇混合 均匀即可。
[0044] 实施例2含有依那普利的液体药物组合物
[0045] 一种含有依那普利的液体药物组合物，组分及其含量如下：
[0047] 该液体药物组合物的制备方法如下：
[0048] 取马来酸依那普利原料药1000g，加入2. 51g二氧化硅，混合均匀，分装成10000 份。使用时用一份稀释剂溶解一份固体粉末，首先取部分稀释剂加入固体粉末，振摇，使固 体粉末充分溶解，然后加入剩余稀释剂，振摇混合均匀即可。
[0049] 实施例3含有依那普利的液体药物组合物
[0050] -种含有依那普利的液体药物组合物，组分及其含量如下：
[0053] 该液体药物组合物的制备方法如下：
[0054] 取马来酸依那普利原料药1000g，加入7. 56g二氧化硅，混合均匀，分装成10000 份。使用时用一份稀释剂溶解一份固体粉末，首先取部分稀释剂加入固体粉末，振摇，使固 体粉末充分溶解，然后加入剩余稀释剂，振摇混合均匀即可。
[0055] 实施例4含有依那普利的液体药物组