的神经失用次生出勃起的慢性丧失。
[0103] 在延长的恢复期间，由于正常睾丸不能正常的在松驰和勃起状态之间转换，这 一状态被认为加重了睾丸平滑肌进一步结构损坏的效力（Bella AJ，Lin G，Fandel TM， Hickling DR, Morash C，Lue TF. Nerve growth factor modulation of the cavernous nerve response to injury(海绵体神经对损伤的反应的神经生长因子调节）· J Sex Med 6Suppl 3:347-352, 2009·)。
[0104] 海绵状的nNOS是一种大家公认的海绵体神经保藏标记物。（参见，例如，http :// onlinelibrary. wiley. eom/doi/10.1 I I 1/j. 1464-410X. 2010. 09364. x/full)这一方案 的结果显示了根据实施例1的方案产生的大鼠海绵体神经两面损伤之后的神经保护和/或 神经再生作用。
[0105] 密度着色结果（代表性的邻近躯干部分，5个随机选择的幻灯片，观察着未知-每 个实验组5个动物）表明对使用神经调节蛋白治疗的主体进行的nNOS着色保藏。
[0106] 图5提供了 nNos水平代表性的染色水平。染色密度表明nNOS的存在。这些工作 的结果包括正常组织染色（组A)。比较起来，在海绵体神经挤压损伤（组B)之后，存在显 著的nNOS着色损失。阴茎体中海绵体神经末梢的保藏的nNOS着色表明，在使用GGF2治疗 挤压损伤之后（组C)，海绵体神经存活和/或再生速率增加。着色密度表明使用GGF2治疗 后nNOS着色的保藏作用。
[0107] 泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT)着色：
[0108] 盆神经节神经元刺激阴茎表达nNOS和胆碱能标记物，并且刺激阴茎的交感去甲 肾上腺素激活的神经分布，这种盆神经节神经元通过交感神经干大量增多，并不截断阴茎 神经或者盆神经节。这些方案产生的结果提供的信息表明，根据泡状乙酰胆碱转运蛋白 (VaChT)的肋内着色，神经调节蛋白治疗法帮助海绵体神经再生并再投影到其靶分子（阴 茎的海绵体）上和/或海绵体神经的神经保护。虽然外科手术后勃起功能失调（ED)的 原始病因是神经原性的，在啮齿动物中进行的研宄揭示了在阴茎神经损伤之后，勃起组织 内部也存在形态学变化和功能性变化。（（参见，例如，Keast JR.Plasticity of pelvic autonomic ganglia and urogenital innervation(骨盆自主神经节的柔软性和泌尿 生殖器的神经分布）· Int Rev Cytol 2006 ;248 :141-208 ;Andersson KE，Hedlund P， Aim P. Sympathetic pathways and adrenergic innervation of the penis (阴莖肾上 腺素神经分布和合成途径）· Int J Impot Res 2000 ;12:S5-12;Mulhall JM，Bella AJ， Briganti A,McCullough A,Brock G. Erectile Function Rehabilitation in the Radical Prostatectomy Patient (根治性前列腺切除术病人中的勃起功能康复治疗）.J Sex Med 7(4)，1687-1698,2010)。
[0109] 密度着色结果（代表性的邻近躯干部分，5个随机选择的幻灯片，观察着未知-每 个实验组5个动物）表明对使用GGF2治疗的主体进行的泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT) 着色保藏。
[0110] 图7提供了代表性的泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT)的免疫组织化学着色。着色 密度表明泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT)的存在。结果包括正常组织染色（组A)、以及海 绵体神经挤压损伤（组B)之后泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT)着色的明显减少。相反，组 C中显示的阴茎体中海绵体神经末梢的保藏的泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT)着色说明， 在使用GGF2治疗挤压损伤之后（组C)，海绵体神经存活和/或再生速率增加。着色密度表 明使用GGF2治疗后泡状乙酰胆碱转运蛋白（VaChT)着色的保藏作用。
[0111] TH 着色：
[0112] TH是一种肾上腺素能纤维的标记物，并且可以被用于支持神经在睾丸体中的保 藏。睾丸体的临近部分被纵向低温切割，并使用一元抗体染色，所述一元抗体是由邻苯二酚 胺合成的标记物，酪氨酸羟化酶产生的（在大鼠阴茎神经损伤之后被损坏的海绵体神经移 植术，具有新陈代谢综合症的特点，Matthew R. Nangle，BSc，PhD，Joseph Proietto, MBBS， PhD，？ and Janet R. Keast，BSc，PhD J Sex Med 2009 ;6 :3032-3044)。
[0113] 着色密度结果表明TH的存在。实际上实现的着色密度结果（代表性的邻近躯干 部分，5个随机选择的幻灯片，观察着未知-每个实验组5个动物）表明对使用ggf2治疗的 动物进行的TH着色保藏。图6提供了代表性的酪氨酸羟化酶（TH)着色水平。结果包括正 常组织染色（组A)、以及海绵体神经挤压损伤（组B)之后酪氨酸羟化酶（TH)着色的明显 减少。组C显示了，相对于使用GGF2治疗挤压损伤之后（组C)阴茎神经分布保藏的一般 性增加，阴茎体中海绵体神经末梢的保藏的酪氨酸羟化酶（TH)着色更好。着色密度显示使 用GGF2治疗后酪氨酸羟化酶（TH)着色的保藏作用。
[0114] 图6提供了代表性的酪氨酸羟化酶（TH)着色水平。结果包括正常组织染色（组 A)、以及海绵体神经挤压损伤（组B)之后酪氨酸羟化酶（TH)着色的明显减少。组C显示 了，相对于使用GGF2治疗挤压损伤之后（组C)阴茎神经分布保藏的一般性增加，阴茎体中 海绵体神经末梢的保藏的酪氨酸羟化酶（TH)着色更好。着色密度显示使用GGF2治疗后酪 氨酸羟化酶（TH)着色的保藏作用。
[0115] 实施例4 :作为替换的实施方案
[0116] 在任何一种外科手术过程中几乎都会发生外周神经创伤。神经损伤的可能性与外 科手术中组织解剖的位置和程度有关。例如，外科乳房切除术常常发生由外周神经创伤引 起的并发症，包括腋窝和手臂的麻痹（例如，损伤到肋间臂神经）、翼状肩胛的麻痹的（损 伤到胸长神经）、背阔肌的麻痹（损伤到胸背神经）。（参见，Watt-Boolsen et al.，1988; Aitken and Minton，1983)〇
[0117] 因此，无论在乳房切除术之前使用神经调节蛋白、在乳房切除术之后使用神经调 节蛋白还是在乳房切除术之前和之后都使用神经调节蛋白，都会限制神经损伤和/或增强 周围神经功能的恢复。在手术之前24小时时，对计划进行乳房切除术的病人进行适当量的 神经调节蛋白治疗。选择性地，在手术之后，病人也可以继续治疗长达6周的时间，从而加 速神经恢复。在作为选择的实施方案中，病人只在手术之前或者只在手术之后被治疗。如 这里提到的，进行肿瘤外科切除术（前列腺切除术、乳房切除术、甲状腺切除术，等等）之后 使用神经调节蛋白预防神经损伤。应当注意到，神经调节蛋白已经被用作启动子并且可以 作用抑制因子，抑制肿瘤细胞形成和生长（Atlas et al.，2003 ;Chua et al.，2009)。神经 调节蛋白治疗可以或者不可以对患有某些肿瘤的病人使用。只有当足够安全时才使用神经 调节蛋白治疗患有erbB阳性肿瘤的病人，研宄表明神经调节蛋白不会增加肿瘤的生长。
[0118] 而且，外科造成的神经损伤的治疗不局限于乳房切除术和前列腺切除术。神经损 伤常常发生在包括明显的解剖和/或切除术的外科手术中。这些外科手术包括，但是不局 限于，上肢科手术、手部外科手术、膝外科手术/置换、臀部外科手术/替换、肘外科手术/ 替换、颈部动脉和静脉外科手术解剖、甲状腺外科手术、扁桃体切除术、手脚外科手术。外周 神经创伤常见于骨盆外科手术、腹部外科手术和结肠直肠外科手术。神经损伤也发生在口 部和脸部的外科手术中。
[0119] 除了外科手术中的解剖和切除对神经的直接损伤之外，神经损伤还常常由于外科 手术过程中给病人移位、挤压接触点或者挤压或者拉伸神经造成、由于褶裥、限制、剪、绞或 者其他任意一种会挤压组织的行为造成。这是外科手术不可避免的结果或者不适当手术的 结果。无论外周神经创伤的起因或者病理如何，神经调节蛋白都能够预防和/或治疗这种 损伤。
[0120] 对于人类而言，临床试验显示了 NRG预防并且治疗外周神经创伤的效果，在所述 临床试验中，评价使用神经调节蛋白治疗的病人与使用安慰剂治疗病人的常见受影响的神 经区域中感觉功能和/或运动机能的数据。举例来说，通过标准神经病学感觉功能方法可 以检查腋窝麻痹程度，所述方法包括异常性疼痛（allodynia)检验、痛觉过敏检验、感觉阈 检验或者敏锐度检验（二点辨别觉）。这些方法在本发明所属技术领域内是标准的。手术 后，对病人进行一段时间的治疗，并对使用神经调节蛋白治疗的病人和使用参照物治疗的 病人之间进行统计学比较。根据这些试验，在外科手术之前和/或之后进行NRG治疗可以 预防和/或治疗外周神经创伤。
[0121] 类似于上述试验的方法也可以被用于与相似的方式评价驱动力量、活动范围和协 调性。依照这些试验，在手术之前或者之后进行NRG治疗以及被发现能够预防和/或治疗 外周神经创伤（所述外周神经创伤会导致发力、关节活动范围或者协调性中一种或者一种 以上的损伤）。
【主权项】
1. 一种预防或者治疗外周神经创伤的方法，包括对具有患上外周神经损伤风险的主体 或者以及患有外周神经创伤的主体给药有效量的神经调节蛋白。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，在一种外科手术过程之前，给药神经调节蛋白。3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述外科手术过程是一种前列腺癌症外科手术。4. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述外科手术过程是一种前列腺切除术。5. 根据权利要求1所述的方法，其中，在婴儿降生之前对待产妇给药神经调节蛋白。6. 根据权利要求1所述的方法，其中，在治疗乳腺癌之前，对病人给药神经调节蛋白。7. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述乳腺癌的治疗是乳房完全切除术或者乳房 部分切除术。8. -种治疗或者prophylaxing由外周神经创伤引起的勃起功能失调的方法，包括对 患有外周神经损伤导致的勃起功能失调的主体或者对有风险患有这种外周神经创伤的风 险的主体分别给药治疗有效量的神经调节蛋白。9. 一种诊断病人勃起功能失调病因学的方法，所述方法包括以下步骤：对患有勃起损 伤的病人给药有效量的神经调节蛋白；并且此后，识别所述勃起功能失调是否减轻；因此， 如果给药之后勃起功能失调被减轻了，则该病人被诊断为患有外周神经损害后的勃起功能 失调。
【专利摘要】本发明的实施方案指的是使用神经调节蛋白预防或者治疗外周神经损伤，从而减少、缓解、或者避免外周神经功能损失。
【IPC分类】A61P25/02, A61K49/00, A61K38/18, A61P15/08, A61P15/10
【公开号】CN104984322
【申请号】CN201510239035
【发明人】A·O·卡贾诺, A·J·贝拉, J·F·亚奇
【申请人】阿寇达医疗有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2010年10月14日
【公告号】CA2777243A1, CN102596225A, CN102596225B, EP2488194A2, EP2813238A2, EP2813238A3, US9078861, US20110124561, US20150216936, WO2011047183A2, WO2011047183A3