反式-克罗米芬、或其类似 物或药学上可接受的盐。对象可以是男性或女性。优选地，抗雌激素与二甲双胍、苯乙双胍、 或丁双胍共同施用至对象，其作用是通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK)和抑制mTor进一 步降低癌症风险。
[0022] 本发明还提供了一种联合疗法，通过该方法，将一种组合物与一种或多种附加药 剂顺序地或同时地共同施用，该组合物包含有效量的抗雌激素，优选为SERM如反式-克罗 米芬、或其类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗雌激素与一种或多种药剂共 同施用，所述药剂设计为通过其受体，如抗IGF受体抗体、IGF受体相关激酶酶抑制剂、IGF 受体反义寡核苷酸或IGF结合蛋白信号，进一步降低血清IGF-I水平或IGF-I信号传导。 在其他实施方案中，抗雌激素与一种或多种可以降低癌症风险的化学预防剂共同施用，所 述化学预防剂如二甲双胍、苯乙双胍、或丁双胍或类似物，其通过激活AMPK起作用以及抑 制下游mTor路径。在仍其他实施方案中，所述抗雌激素与一种或多种化疗剂共同施用，所 述化疗剂优先靶向增殖细胞，如紫杉烷、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、伊立替康、托泊替康、羟基 脲、VM-26、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、环磷酰胺、阿霉素、博来霉素和类似物。
【附图说明】
[0023] 图1说明Androxal?和Testim对总血清中IGF-I水平的影响。
[0024] 图2显示（E) -4-OH-克罗米芬的化学结构。
[0025] 图3显示（E) -4-DE-克罗米芬的化学结构。
[0026] 图4显示⑵-4-OH-克罗米芬的化学结构。
[0027] 图5显示4-OH-吡咯烷他莫昔芬的化学结构。
[0028] 图6显示4-OH-托瑞米芬的化学结构。
[0029] 图7显示4-OH-固定环他莫昔芬的化学结构。
[0030] 图8显示4-甲氧基-N-二乙基化吡咯烷他莫昔芬（萘福昔定）的化学结构。
[0031] 图9显示4-羟基-N-吡咯烷他莫昔芬的化学结构。
[0032] 图10显示（E)4-OH-非培米芬（Fispemifine)的化学结构。
【具体实施方式】
[0033] 本发明提供用于减少在需要这种治疗的对象中IGF-I水平的方法。本发明是基于 令人惊讶的发现，即反式-克罗米芬可用于显著降低血清IGF-I的水平。克罗米芬被认为 通过特异性刺激促性腺激素 LH和FSH的分泌发挥其在丘脑-垂体轴的水平的影响。已知 这些促性腺激素的激素没有一种在癌症建立或增殖中发挥一般作用。研宄恩氯米芬对男性 的影响发现，由脑垂体分泌的其他激素如肾上腺皮质激素、催乳激素或促甲状腺激素没有 改变。已知由垂体分泌的生长激素（GH)驱动肝脏产生IGF-I。不希望受理论的束缚，认为， 反式-克罗米芬抑制垂体产生GH，从而降低内分泌刺激产生肝IGF-I。反式-克罗米酚对 降低血清IGF-I水平的活性使得所述组合物可用于治疗多种具有强烈IGF-I表达或过度表 达作为共同的根本病因的癌症。
[0034] 优选地，施用所述组合物至具有血清IGF-I水平高于正常范围的对象，如上述， 如高于 250ng/ml、高于 300ng/ml、高于 350ng/ml、高于 400ng/ml、高于 450ng/ml 或高于 500ng/ml。举例而言，对象可以具有300至1200ng/ml或其间的任何范围的血清IGF-I水 平。人的IGF-I水平的正常范围取决于年龄和性别，并可以如参考Friedrich N.等人， Growth Horm.IGF Res，18 (3) :228-37(2008)确定。
[0035] 在几个实施方案中，本发明提供了用于降低对象中血清IGF-I水平的方法以及用 于治疗对象癌症的方法，其包括施用包含有效量的克罗米芬或其一种三苯基烯类似物的组 合物。优选地，该组合物基本上由反式-克罗米芬或选自（E)-4-OH-克罗米芬（图2)和 (E)-4-OH-去乙基-克罗米芬的代谢物（图3)组成。该对象可以是男性或女性。
[0036] 应当理解的是，在本文中使用术语"癌症"之处，这涉及National Cancer Institutes'Dictionary of Cancer Terms定义的癌症或该综合征的任何其他公认的定 义。在本领域中所用的"癌症"的同义词包括：癌（Carcinoma)，这是癌症的上位术语，其开 始于皮肤或在衬在或覆盖内部器官的组织中；肉瘤，其是开始于骨、软骨、脂肪、肌肉、血管 或其它结缔或支持性组织的癌症的上位术语；白血病表示从血液形成组织如骨髓中开始的 癌症；淋巴瘤和多发性骨髓瘤是开始于免疫系统的细胞的癌症。但是应该理解的是，在这里 使用术语"癌症"之处，它也指癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。此外，癌症通常是 由它们发生在身体内的部位描述。例如，睾丸癌可以指源自睾丸的癌或肉瘤，卵巢癌可以指 源自卵巢癌的肉瘤。乳腺癌可以是源自乳房或乳腺组织的癌、肉瘤或淋巴瘤。肺癌可以是 肺部的癌、肉瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
[0037] 源自身体的一部分的癌症细胞可以通过称为转移的过程向身体的其它部分迀移。 从身体的另一部分迀移来的癌细胞形成的肿瘤被称为"转移性肿瘤"或"转移性癌症"。在 某些情况下，转移性肿瘤或转移性癌症的起源可能是未知的。转移癌扩散到整个身体，或者 它可以被狭窄地隔离到单个部位或身体内的有限部位集合。转移性肿瘤可能已经从彼此分 化，或从源肿瘤分化，这样它们对特定的抗癌疗法有不同的反应。
[0038] 术语"血清IGF-1"是指在血清中循环的IGF-1，其未结合至IGF结合蛋白。就这 方面应理解，血清IGF-I的水平依赖于源自肝细胞的IGF-I产生和螯合IGF-I的IGF-I结 合蛋白的浓度。
[0039] 本文定义代表克罗米芬类似物的三苯基烯衍生物家族包括所有未改性的顺式和 反式形式，以及各种4-羟基化的、N-脱烷基化的和4-羟基-N脱烷基化的克罗米芬、他莫 昔芬、吡咯烷他莫昔芬、托瑞米芬、固定环他莫昔芬、非培米芬以及所有具有基本上类似结 构的其他分子。
[0040] 在本发明各个的实施方案中，施用组合物一一其包含有效量的抗雌激素，优选为 SERM如反式-克罗米芬--用于治疗在具有升尚水平的血清IGF-I的对象中的癌症。癌症 可包括但不限于癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，无论是转移的或不定位在体内的 任何部分的。优选地，癌症的特征在于升高水平的血清IGF-1。对象可以是男性或女性。
[0041] 在本发明的另一个实施方案中，向患有癌症的对象施用包含有效量的抗雌激素 (优选反式-克罗米芬）的组合物可以与任何已知的治疗方案组合。一方面，已知的治疗方 案可以靶向IGF轴，包括但不限于药物诸如抗IGF受体抗体、IGF受体相关激酶和IGF受体 反义寡核苷酸。在其它方面，已知的治疗方案可以包括一种或多种化疗剂，其优选靶向癌细 胞。在这方面，已知癌细胞可以产生IGF-1，其以自分泌/旁分泌的方式作用。因此，癌细胞 靶向化疗剂与本发明的组合物的共同施用提供了降低内分泌和自分泌/旁分泌IGF-I的机 制。此类癌细胞靶向化疗剂包括但不限于，靶向EGF轴的化学疗法，或雌激素受体药物，烷 基化药物如环磷酰胺，抗代谢物如5-氟尿嘧啶，抗肿瘤抗生素例如博来霉素，植物生物碱 如长春花碱，拓扑异构酶抑制剂如依托泊苷，免疫疗法等。此外，可以证明这样的组合物有 效地与靶向癌症的放射疗法关联。可以同时地、分别地或相继地与任何上述已知治疗方案 一起施用本发明的组合物。
[0042] 在本发明另一个实施方案中，包含抗雌激素的有效量的组合物的施用可用于治疗 对象的IGF-I水平升高。对象可以是男性或女性。
[0043] 在本发明另一个实施方案中，患有癌症且血清IGF-I水平升高的患者被施用包 含有效量的抗雌激素的组合物，该抗雌激素优选为反式-克罗米芬。患者是否具有升高 的血清IGF-I水平通过参考患者的年龄和性别如上所述测定。在各个实施方案中，癌症 患者的 IGF-I 水平可高于约 250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、 380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、 570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、 760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、 950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050 或 1060ng/ml。在一个优选的实 施方案中，癌症患者具有高于正常范围的IGF水平，例如高于300、350、400、450、500、550、 600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050ng/ml 或其间的任何范围，如 300-1050、 400-1050或500-1050ng/ml。组合物可包含有效降低癌症患者的IGF-I水平至正常范围的 抗雌激素（优选反式-克罗米芬）量，例如，低于约500、400、300、250或200叩/1111。
[0044] 在一些实施方案中，需要通过本发明任意方法治疗的对象是第二性腺机能减退的 男性。在相关的实施方案，需要通过本发明任意方法治疗的对象是男性，该男性的体重指数 至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至 少30、至少31或至少32。例如，需要治疗的对象可以是体重指数至少25的男性。
[0045] 在相关的实施方案中，需要通过本发明任意方法治疗的对象是2型糖尿病的男性 或女性，在这种情况下，优选施用本发明组合物作为设计用于降低患癌风险的剂量方案的 一部分。在优选的实施方案中，对象是患有2型糖尿病的男性且向对象顺序或同时共同施 用抗雌激素（优选SERM如反式-克罗米芬）与二甲双胍、苯乙双胍或丁双胍。
[0046] 在本发明一个优选的实施方案中，向患有单一癌症或转移性癌症且血清IGF-I水 平升高的患者施用有效量的组合物的一种或多种剂量，该组合物包含反式-克罗米芬，剂 量为Img至200mg (尽管最佳剂量的确定在本领域普通技术人员的水平之内），以治疗癌症。 顺式-克罗米芬也可以存在于组合物中，只要反式-克罗米芬与顺式-克罗米芬的比率大 于71/29。克罗米芬的反式-及顺式-异构体的类似物诸如在Ernst等人如上所描述的以 及本文所描述的代谢物也可以用于本发明的实践中。
[0047] 抗雌激素的"有效量"被定义为有效降低对象IGF-I水平至低于开始治疗前的基 线水平的量。优选地，本发明的组合物在治疗疗程中有效降低对象中IGF-I水平至少5%、 至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%。例如，该组 合物可以有效降低血清IGF-I水平15%至40%。优选地，在治疗期间该组合物可有效降低 血清IGF-I水平至相对于对象性别和年龄的正常范围，例如参考IGF-I的梅奥诊所参考值 (Mayo Clinic Reference Values for IGF-1)[可在www. mayomedicallaboratories, com/ test-catalog/Clinical+and Interpretive/83357 获得，2012 年 10 月 22 日最后访问]〇 本发明的组合物可以为缓释制剂的形式，如下述文献中所述制备：美国专利号6221399,日 本专利 4-312522, Meshali 等人，Int. J. Phar. 89 :177-181 (1993)，Kharenko 等人，Intern. Symp. Control R el.Bioact. Mater. 22 :232-233(1995)，W095/35093，Dangprasit 等人， Drug. Devel. and Incl.Pharm. 21 (