20) :2323-2337(1995);美国专利号 6143353,6190591， 6096338,6129933,6126969,6248363,和本领域熟知的其它缓释制剂。在本发明的方法中 使用的优选的抗雌激素是反式-克罗米芬，其有效剂量的范围可以从1至200mg，或从5至 100mg。反式-克罗米芬的剂量也可以为12. 5至50mg。反式-克罗米芬的剂量也可以为 12. 5mg、25mg 或 50mg〇
[0048] 如本申请中所用的术语"治疗"表示治疗性处理和预防性的或防止性的措施，其 中目的是预防或减缓（减少）不希望的生理学或心理学变化或障碍，诸如与癌症有关的病 况。就本发明的目的而言，有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状、减轻疾病的 程度、稳定（即，不恶化）疾病的状态、延缓或减慢疾病进展、改善或减缓疾病状态和缓解 (无论部分还是全部）、无论可检测或不可检测。"治疗"还可以意味着，与如果不接受治疗 的预期生存相比，延长生存。需要治疗的个体包括：已经患有所述病况或障碍的那些个体， 以及易于发展所述病况或障碍的那些个体，或要预防所述病况或障碍的那些个体。
[0049] 如本申请中所用的术语"调节（modulate) "或"调节（modulating) "表示治疗性 处理和预防性的或防止性的措施，其中目的是预防或减缓（减少）不希望的生理学或心理 学变化或障碍，诸如与癌症有关的征状。针对本发明的目的，有益或所需的临床结果包括， 但不限于，纠正临床参数、缩小临床参数的范围、稳定（即，不恶化）临床参数和延缓或缓解 临床参数的范围。
[0050] "抗雌激素"指防止雌激素对雌激素依赖靶组织表达其作用从而拮抗各种雌激素 依赖过程的化合物。基于意外的发现：抗雌激素的反式克罗米芬异构体可用于降低血清 IGF-I水平，期望其他具有抗雌激素活性的化合物将可用于本发明。在所有情况下，用于本 发明的实践的抗雌激素是能在哺乳动物中降低IGF-I水平的那些。不希望囿于理论，认为 施用抗雌激素将通过阻断被生长激素驱动的肝脏产生内分泌IGF-I而导致IGF-I水平的降 低。
[0051] 可用于实践本发明的抗雌激素可以是纯抗雌激素，或者可以如在选择性雌激素受 体调节剂（SERM)的情况下那样具有部分雌激素作用，它们对一些组织和其它的雌激素组 织表现出抗雌激素性能。
[0052] 本发明的SERM包括，但不限于，三苯基烯，其包括：2_[4-(1，2-二苯基丁 -1-烯 基）苯氧基]-N，N-二甲基-乙胺（他莫昔芬）以及在美国专利号4536516中描述的其它 化合物，其通过引用并入本文；4' -羟基-2- [4- (1，2-二苯基丁 -1-烯基）苯氧基]-N，N-二 甲基-乙胺（4' -羟基他莫昔芬），以及在美国专利4623660中描述的其它化合物，其通过引 用并入本文，以及脱烷基化变型4' -羟基-2-[4-(1，2-二苯基丁 -1-烯基）苯氧基]-N- - 甲基-乙胺（N-脱甲基-4'-羟基他莫昔芬，其也被称为吲哚昔芬）；固定环他莫昔芬及其 4'-羟基、N-脱甲基、N-脱乙基、4'-羟基-N-脱甲基和4'-羟基-N-去乙基形式；1-[4'_(二 甲基氨基乙氧基）苯基] _1_ (3'_羟基苯基）_2_苯基丁-1-稀（屈洛昔芬）和在美国专利 号5047431中描述的其它化合物，以及它们的4' -羟基、N-脱乙基和4' -羟基-N-脱乙基 形式；2-[对-[4-氯-1，2-二苯基-1- 丁烯基]苯氧基]-N, N-二甲基乙胺（托瑞米芬） 以及美国专利号4696949、5491173和4996225中所述的其它化合物，其每一个通过引用并 入本文，以及4' -羟基托瑞米芬，N-脱甲基-托瑞米芬和N-脱甲基-4' -羟基托瑞米芬； 1- (2- (4- (1- (4-碘-苯基）-2-苯基-丁 -1-烯基）-苯氧基）-乙基）-吡咯烷酮（碘昔 芬）以及在美国专利号4839155中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；以及4-羟基 口比口各烧他莫昔芬；(2- {4-[ (IZ) _4_氯-1，2-二苯基丁 -1-稀-1-基]苯氧基}乙氧基） 乙-1-醇（非培米芬）和在美国专利号7504530中描述的其它化合物，其每一个通过引用 并入本文，以及4' -羟基非培米芬；克罗米芬及其两个异构体；以及在美国专利号4696949 和5491173和6576645中描述的化合物，其每一个通过引用引入本文，以及（E) 4' -羟基克 罗米芬，（E)N-脱乙基-克罗米芬和（E)N-脱乙基-4'-羟基克罗米芬。
[0053] 本发明的SERMS还包括，但不限于，苯并噻吩衍生物，诸如：[6-羟基-2-(4-羟 基苯基）-苯并噻吩-3-基]-[4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基]-甲酮（雷洛昔芬）和 在美国专利号4418068和5393763中描述的其它化合物，其每一个都通过引用并入本文； LY353381 ;和 LY335563 和 W098/45286、W098/45287 和 W098/45288 描述的其他化合物；苯 并吡喃衍生物，诸如：(+)-7-特戊酰氧基-3-(4'特戊酰氧基苯基）-4-甲基-2-(4" - (2" 哌啶并乙氧基）苯基）-2H-苯并吡喃（EM800/SCH57050)，以及在W096/26201描述的其它 化合物；（2S)-3-(4-羟基苯基）-4-甲基-2-[4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基]-2H-色 烯-7-醇（EM652);萘衍生物如：顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基）-苯 基]-5, 6, 7, 8-四氢萘-2-醇在（拉索昔芬/CP336156)和美国专利号5552412描述的其它 化合物；3, 4-二氢-2-(对甲氧基苯基）-1-萘基-对-[2-(1-吡咯烷基）乙氧基]苯基甲酮 (曲奥昔芬/LY133314)和在美国专利4, 230, 862中描述的其它化合物，在此通过引用并入； 以及1-(4-取代的烷氧基）苄基）萘化合物，例如在美国专利号6509356中描述的那些，其 通过引用并入本文；苯并二氢吡喃，如3, 4-反-2, 2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-(吡咯 烷-1-基）乙氧基）苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃（左美罗昔芬）和描述于W097/25034、 恥97/25035、恥97/25037和恥97/25038的其他化合物；和1-(2-((4-(-甲氧基-2,2-二甲 基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基）-苯氧基）-乙基）-吡咯烷（西替考马）和在美国专 利3822287中描述的其它化合物，其通过引用并入本文。
[0054] 其他本发明的SERM包括但不限于，在美国专利号6, 387, 920、6, 743, 815、 6, 750, 213、6, 869, 969、6, 927, 224、7, 045, 540、7, 138, 426、7, 151，196 和 7, 157, 604 描述的 化合物，其每一个通过引用并入本文。
[0055] 本发明进一步非限制性的雌激素包括：6 α -氯-16 α -甲基孕甾-4-烯-3, 20-二 酮（氯甲孕酮）；6_氯-17-羟基孕甾-1，4, 6-三烯-3, 20-二酮（地马孕酮）； 1-[2-[4-[1-(4_甲氧基苯基）_2_硝基_2_苯基乙烯基]苯氧基]乙基]吡略烧（硝米芬 /〇^55,945-27);和1-[2-[对-(3,4-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1-萘基）苯氧基]乙基] 口比口各烧（nafoxi dene)。
[0056] 本发明进一步非限制性的雌激素包括吲哚类，诸如在J. Med. Chem.，33:2635-2640(1990)、J. Med. Chem.，30:131-136(1987)、W093/10741、W095/17383、 W093/23374和美国专利6, 503, 938和6, 069, 153中公开的那些，它们所有均通过引用并入 本文。
[0057] 本发明的进一步的非限制性的抗雌激素药物包括2-[3-(1_氰基-1-甲基乙 基）-5-(lH-l，2,4-三唑-1-基甲基）苯基]-2-甲基-丙腈（阿那曲唑）以及在EP0296749 中所述的其它化合物；6-亚甲基雄-1,4-二烯-3, 17-二酮（依西美坦）以及在美国专 利4808616中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；4-[(4_氰基苯基）-(1，2,4_三 唑-1-基）甲基]苄腈（来曲唑），并在美国专利5473078中描述的其它化合物，其通过引 用并入本文；1-[4' -二甲基氨基乙氧基）苯基]-1-(3' -羟基苯基）-2-苯基丁 -1-烯（屈 洛昔芬）和在美国专利5047431中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；2 α，3 α -环 硫-5 α -雄烷-17 β -醇（环硫雄醇）；2 α，3 α -环硫-5 α -雄甾-17 β -基-1-甲氧环戊 氧基（美雄烧）；4-[ (2Ζ, 4Ζ) _4_ (4_羟基苯基）己_2, 4_二條_3_基]苯酷（己二條雌條 (cycladiene))和在美国专利号2464203和2465505中描述的其它化合物。这两者都通过 引用并入本文。Unlisted Drugs，28(10) :169(0) (1976 年）中描述的 CI-680;Unlisted Drugs，26(7) :106(1) (1974 年）中描述的 CI-628 ;13-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基 甾-4, 9, 1三烯-3-酮（R2323);二酚氢化蓆和赤-ΜΕΑ，二者都描述在Geynet等人，Gynecol. Invest.3(l) :2-29(1972)中；1-[1-氯-2, 2-双（4-甲氧基苯基）乙烯基]-4-甲氧基-苯 (氯烯雌醚），其在Merck Index，第10版，#2149中描述；1-[4-(2_二乙基氨基乙氧基）苯 基]-1-苯基_2_(对茴香基）乙醇（乙胺雌酷（ethyamoxytriphetol))，其在Merck Index， 第10版，#3668中描述；和2-对氯苯基-1-[对-(2-二乙基氨基乙氧基）苯基]-1-对甲 苯基乙醇（三苯乙醇（triparanol))以及在美国专利号2914562中描述的其它化合物，其 通过引用并入本文。
[0058] 本发明其它的抗雌激素包括但不限于：（2E)-3_(4 - (1E)-1，2-二苯基 丁 -卜烯基）苯基）丙稀酸（GW5638)、GW76〇4 和在 Wilson 等人，Endocrinolo gy，138(9) :3901-3911(1997)以及 TO95/10513 中描述的其他化合物；I-[4-(2-二乙 基氨基乙氧基）苯基]-2-(4-甲氧基苯基）-1-苯基-乙醇（MER-25)，盐酸N，N-二 乙基-2-[4-(5-甲氧基-2-苯基-3H-茚-1-基）苯氧基]乙胺（U-ll，555A)，盐酸 1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基）苯氧基]乙基]吡咯烷卬-11，100八)， ICI-46669,2-[4-[(Z)-l，2-二苯基丁 -1-烯基]苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；2-羟基丙 烷-1，2, 3-三羧酸（ICI-46474)，以及在 Terenius 等人，Gynec. Invest，3 :96-107 (1972) 中描述的其它化合物；2-羟基-6-萘丙酸（丙二烯酸）；[4-[(4_乙酰氧基苯基）亚环 己基甲基]苯基]乙酸酯（环芬尼/ICI-48213) ;[6_羟基-2-(4-羟基苯基）苯并噻 吩-3-基]-[4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基]甲酮（雷洛昔芬）；4-[(Ζ)-1-[4-(2-二甲 基氨基乙氧基）苯基]-2- (4-丙_2_基苯基）丁-1-烯基]苯酷（DP-TAT-59/米普昔芬）； (IRS, 2RS)_4, 4' -二乙醜氧基_5, 5' -二氣-(1-乙基_2_亚甲基）二间苯二酷二乙酸醋（乙 酰氟拉洛）；6_羟基-2-(对羟基苯基）-苯并（b)噻吩-3-基[2-(1-吡咯烷基）乙氧基苯 基]酮（LY-117018);和[6-羟基-2-(4-羟基-苯基）苯并（b)噻吩-3-基]-[4-(2-(1-哌 啶基）_乙氧基）苯基]甲酮（LY-156758)。
[0059] 本发明还有其它抗雌激素，包括但不限于：非留体雌激素受体配