体，例如在美国 专利号5681835,5877219,6207716,6340774和6599921中描述的那些，其每一个通过引 用并入本文；留类衍生物，例如在美国专利号4659516中描述的那些，其通过引用并入本 文；7€1-11-氨烷基-雌三烯，诸如在冊98/〇774〇中描述的那些 ；11-0-卤素-7€1-取代 的雌三烯，诸如在W099/33855中描述的那些；17 α -烷基-17 β -氧基-雌三烯，如在美国 专利申请号10/305418中描述的那些，其通过引用并入本文中；2-苯基-1-[4-(2-氨基乙 氧基）-苄基]-吲哚，诸如在美国专利号7, 132, 417中描述的那些，其通过引用并入本文； 4_氟代-2Η-苯并吡喃，诸如美国专利号6844336中描述的那些，其通过引用并入本文； (4- (2- (2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚-2-基）-乙氧基）-苯基）-(6-羟基-2- (4-羟基-苯 基）苯并[b]噻吩-3-基）-甲酮和在W095/10513和美国专利号4133814中描述的其它 苯并噻吩，其通过引用并入本文；2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基）-苄基]-吲哚，诸如在 美国专利号5998402中描述的那些，其通过引用并入本文；3-[4-(2_苯基-吲哚-1-基甲 基）苯基]-丙烯酰胺和在美国专利号5985910中描述的其它化合物，其通过引用并入本 文；2-苯基-1-[4-(氨基-1-基-烷-1-炔基）-苄基]-IH-吲哚-5-醇和在美国专利 号5780497和5880137中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；类固醇，如在美国专 利号6455517,6548491，6747018和7041839中描述的那些，其每一个在此通过引用并入； 二-(3'-羟苯基）-烷烃化合物，诸如在美国专利号4094994中描述的那些，其通过引用 并入本文中；酚衍生物，诸如在美国专利号4751240描述的那些，其通过引用并入本文中； 2, 3-二芳基-2H-1-苯并吡喃类似物，如在 Saeed 等人，J. Med. Chem.，33 :3210-3216 (1990) 和Sharma等人J. Med. Chem. 33:3216-3229(1990)中描述的那些；及苯并呋喃和三芳基呋喃 类似物，诸如在Durani等人J. Med. Chem.，32:1700-1707(1989)中描述的那些。
[0060] 在一个实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的抗雌激素的 盐。取决于工艺条件，所得的盐化合物可以是中性或盐的形式。盐形式包括水合物和其它 溶剂合物以及结晶多晶型物。这些终产物的游离碱和盐都可以用于本发明中。
[0061] 酸加成盐可使用碱性试剂如碱金属或通过离子交换转化为游离碱。得到的游离碱 也可以与有机或无机酸形成盐。
[0062] 在酸加成盐的制备中，优选使用形成合适的药学上可接受的盐的酸。这些酸的实 例为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族酸、脂环族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇 酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮 酸、天冬氨酸、谷氨酸、对羟基苯甲酸、扑酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯乙酸、扁桃酸、卤代苯磺 酸、甲苯磺酸、半乳糖酸、半乳糖醛酸或萘磺酸。所有结晶形式的多晶形物可以用于本发明 中。优选的盐是柠檬酸盐。
[0063] 根据本发明也可使用碱加成盐，并通过将游离酸形式与足够量的期望的碱接触进 行制备，以传统方式产生盐。通过以酸接触盐形式，并通过常规方式分离游离酸，可再生游 离酸形式。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺形成，如碱和碱土金属或有机胺。用 作阳离子的金属的实例为钠、钾、钙、镁等。一些合适的胺的实例为氨基酸，如赖氨酸、胆碱、 二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺等。
[0064] 本发明的组合物可以以适合于口服、肠胃外、透皮、直肠、穿粘膜或局部施用的形 式制备。肠胃外施用包括但不限于静脉、动脉、腹膜内、皮下、肌内、鞘内、关节内、脑池内及 心室内。
[0065] 本文中的术语"口服施用"或"可口服递送"包括将治疗剂或其组合物递送至对象 的任何形式，其中药剂或组合物被置于对象口中，无论药剂或组合物是否被吞入。因此，"口 服施用"包括口腔和舌下以及食管（如吸入）施用。
[0066] 在又一个实施方案中，本发明的组合物配制为直肠栓剂，其可包含栓剂基质，包括 但不限于可可脂或甘油酯。
[0067] 本发明的组合物也可配制用于吸入，其可以是下述形式：包括但不限于溶液、悬浮 液或乳剂一一作为干粉施用，或以气雾剂的形式一一使用推进剂如一氟二氯甲烷或三氯氟 甲烷。
[0068] 本发明的组合物也可配制用于透皮递送，例如，作为乳膏、软膏、洗液、糊剂、凝胶、 医用膏药、贴片或膜。此类组合物可包括任何适合的赋形剂，如渗透促进剂等。
[0069] 本发明的组合物也可配制用于肠胃外施用，包括但不限于通过注射或持续输液。 注射制剂可以是悬浮剂、溶液或油性或水性载体中的乳剂的形式。此类组合物也可提供为 粉末的形式，以便使用合适的载体（包括，但不限于，灭菌无热原水、WFI等）进行重新配制。
[0070] 本发明的组合物也可配制为长效制剂，其通过植入或肌肉注射进行施用。此类组 合物可使用合适的聚合或疏水材料（例如，作为食用油中的乳剂）、离子交换树脂或作为微 溶衍化物（例如，作为微溶盐）进行配制。
[0071] 本发明的组合物也可配制为脂质体制剂。脂质体制剂可包括渗入感兴趣细胞或角 质层并与细胞膜融合，进而将脂质体内容物送入细胞的脂质体。例如，可使用如Yarosh的 美国专利号5, 077, 211、Redziniak等的美国专利号4, 621，023或Redziniak等的美国专利 号4, 508, 703中所述的脂质体。
[0072] 本发明的组合物可采用固体剂量单位的形式，如药片（如，混悬型药片、咬合混悬 型药片、速释药片、咀嚼药片、泡腾片剂、双层药片等）、胶囊药片、胶囊剂（如，软胶囊或硬 胶囊）、剂粉（如，封包粉剂、可分发的剂粉或泡腾剂粉）、锭剂、囊剂、扁囊剂、片剂、药丸、糖 丸、微粒、胶囊微粒、粉末气雾制剂，或其它任何适宜合理施用的固体剂型。优选的剂型是软 胶囊或硬胶囊。
[0073] 可以根据各种相关的、已知的药物技术的任一种制备片剂。在一个实施方案中， 药片或其它固体剂型可通过应用一种或多种方法的过程进行制备，此类方法包括但不限于 (1)干混，（2)直接压制，（3)研磨，（4)干燥或非水制粒、（5)湿式制粒，或（6)融合。
[0074] 制备片剂的湿法成粒过程中的各个步骤通常包括研磨和筛选成分、混合干粉、湿 成团、颗粒化及最终研磨。干法成粒包括在大功率旋转压片机上将粉末混合物压成粗片或 "弹丸"。然后通过研磨操作（通常通过振荡成粒机），将弹丸粉碎成颗粒。各个步骤包括混 合粉末、压制（挤压）并研磨（弹丸粉碎或颗粒化）。通常，上述步骤不涉及湿粘合剂或湿 气。
[0075] 在另一个实施方案中，可通过混合抗雌激素与一种或多种药用赋形剂制备固体剂 型，形成基本均相的预制混合物。然后，可细分预制混合物，并可选地进行进一步处理（如， 压制、包封、封包、分发等）为任何期望的剂型。
[0076] 通过压制本发明的粉末或颗粒化组合物，可制备压制片剂。术语"压制片剂"通常 指适合口服的普通、无包衣药片，通过单次挤压或在预压拌合后经过最终挤压进行制备。本 发明的片剂可经过包衣或其他混合处理，以提供有利于改进加工或耐储存特性的剂型。在 一个实施方案中，选择任何此类包衣以便基本不会延迟本发明组合物在施用给对象后的治 疗作用的开始。本文中使用的术语"混悬片剂"指置于水中后可迅速分解的压制片剂。
[0077] 本发明组合物的适用液态剂型包括溶液、水性或油性混悬剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、 液态气雾剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等。此类组合物也可配制为干产品，在使用前用水或其 它适用载体构建。
[0078] 在一个实施方案中，将液态或半固态组合物储存在密闭容器中，置于室温、冷藏 (如大约5-10°C)温度或冷冻温度下，时间持续大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月， 在其中具有至少约90%、至少约92. 5%、至少约95%、或至少约97. 5%的原抗雌激素化合 物。
[0079] 本发明的组合物，如果需要，可包括一种或多种药学上可接受的赋形物。本文中的 术语"赋形剂"指用作载体或媒介物，向对象输送治疗剂，或添加至药用组合物以改进组合 物的加工或储存性，或允许或促成组合物单位剂量的形成的本身非治疗剂的任何物质。例 证但不限于，赋形剂可包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、胶粘剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、表面 改良剂或表面活性剂、芳香剂、悬浮剂、乳化剂、非水载体、防腐剂、抗氧化剂、胶合剂、用于 调整pH值和渗透压的试剂（如缓冲剂）、防腐剂、增稠剂、甜味剂、增香剂、掩味剂、着色剂或 染料、渗透促进剂以及可改进组合物外观的物质。
[0080] 本发明的组合物可选地使用的赋形剂可以是固态、半固态、液态或其组合。含赋形 剂的本发明组合物可用已知的制药技术制备，其包括将赋形剂与药物或治疗剂混合。
[0081] 本发明的组合物可选地包括一种或多种药学上可接受的稀释剂作为赋形剂。可 单独或组合使用的适用稀释剂例证性包括，乳糖，包括无水乳糖和一水乳糖；淀粉，包括可 直接压制淀粉和水解淀粉（如，CelutabTM和EmdexTM);甘露醇；山梨醇；木糖醇；葡萄糖 (如，Cer el〇seTM2000)和一水葡萄糖；二水合磷酸二氢钙；蔗糖基稀释剂；精制细砂糖； 一水合硫酸氢钙；二水合硫酸钙；粒状三水合乳酸钙；葡萄糖结合剂；肌糖；谷物水解固形 物；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素、α-纤维素及非晶态纤维素的食品级原料（如， RexcelTM)及粉末纤维素；碳酸钙；甘油；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮等。此类稀释剂（如存 在）总体占组合物总重量的约5%至约99%、约10%至约85%、或约20%至约80%。选择 的任何稀释剂或多种稀释剂优选地具有合适的流动性和在期望片剂时的可压缩性。
[0082] 使用超粒度微晶纤维素（亦即，经干燥步骤后，向湿粒状组合物添加微晶纤维素） 可用于改善硬度（对于片剂）和/或崩解时间。
[0083] 本发明的组合物可选地包括一种或多种药学上可接受的崩解剂作为赋形剂，特 别是用于片剂、胶囊剂或其它固态制剂。可单独或组合使用的适用崩解剂包括，淀粉，包 括轻乙酸淀粉钠（如，PenWest的Explotab?)和预胶化玉米淀粉（如，National?1551、 National?1550 及 Colocorn?1500)，粘土（如，Veegum?HV)，纤维素，如纯纤维素、微晶纤 维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠（如，FMC的 Ac-Di-Sol?)，海藻酸盐，交联聚维酮，和树胶，如琼胶、瓜耳胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树 胶、果胶和黄蓍胶。
[0084] 崩解剂可在制备组合物的过程中，在任何合适的步骤添加，特别是在颗粒化步骤 之前，或在压制前的润滑步骤中。此类崩解剂（如存在）总体占组合物总重量的约0. 2%至 约30%、约0. 2%至约10%、或约0. 2%至约5%。
[0085] 本发明的组合物可选地包括一种或多种药学上可接受的粘合剂或胶粘剂作为 赋形剂，特别是用于片制剂。此类粘合剂和胶粘剂优选地赋予要制成片剂的粉末足够的 粘合，以允许通常加工操作，如上胶料、润滑、压制和包装，但仍允许片剂在服用后可崩解 以及组合物可被吸收。可单独或组合使用的适用粘合剂和胶粘剂包括，阿拉伯树胶；黄 芪胶；蔗糖；凝胶；葡萄糖；淀粉，如（但不限于）预胶凝淀粉（如，National?1511和 NationalTM1500);纤维素，如（但不限于）甲基纤维素和羧甲基纤维素钠（如，Tylose?);海 藻酸和海藻酸盐；镁铝硅酸盐；PEG ;瓜尔豆胶；多聚糖酸；膨润土；聚维酮，如聚维酮K-15、 K-30和K-29/32 ;聚甲基丙烯酸酯；HPMC;羟丙基纤维素（如，Klucel?);和乙基纤维素 (如，Ethocel?)。此类粘合剂和/或胶粘剂（如存在）总体占组合物总重量的约