微针涂敷用组合物及微针装置的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种微针涂敷用组合物及微针装置。 现有技术
[0002] 作为经皮给药药物的手段之一，已知有微针装置。作为这样的装置，已知有形成了 含有药物和增粘剂的涂层的装置（例如，专利文献1)。
[0003] 另外，还已知有：含有生物学活性物质和用以提高粘度的抗衡离子的调制物的组 合物（专利文献2);以及，其中涂层配方物的pH约小于6并且含有至少1种低挥发性抗衡 离子的组合物（专利文献3)。此外，还已知含有治疗有效量的肽药剂和至少一个抗衡离子 的制剂的组合物（专利文献4);一种组合物，其含有具有干燥后会增加的pH稳定性和溶解 性的生物学有效成分和非挥发性的抗衡离子的制剂（专利文献5)。除了这些以外，还已知 有一种物品，其是含有生物活性物质和添加剂的涂层，作为添加材料的一个例子，采用低含 量的氨基酸（专利文献6)。
[0004] 现有技术文献
[0005] 专利文献
[0006] 专利文献1 :美国专利申请公开第2008/0213461号说明书
[0007] 专利文献2 :日本特表2007-511508号公报
[0008] 专利文献3 :日本特表2007-536988号公报
[0009] 专利文献4 :日本特表2008-528509号公报
[0010] 专利文献5 :日本特表2007-527392号公报
[0011] 专利文献6 :国际公开第2011/150144号
【发明内容】
[0012] 发明要解决的课题
[0013] 然而发现，即使含有在专利文献1和2中作为增粘剂例示的材料，则药剂中含有的 蛋白质等生理活性物质的稳定性不充分。
[0014] 因此，本发明的目的在于，提供一种可使含有的日本脑炎疫苗抗原稳定化的微针 涂敷用组合物；以及一种具备由该组合物形成的涂层的微针装置。
[0015] 解决课题的手段
[0016] 本发明的微针涂敷用组合物含有日本脑炎疫苗抗原、碱性氨基酸和酸，在将酸的 价数设为N时，相对于碱性氨基酸1摩尔，酸的摩尔数大于1ΛΝ+1)且小于2。
[0017] 若相对于碱性氨基酸1摩尔，酸的摩尔数在1ΛΝ+1)以下，则涂敷用组合物中的酸 含量低，无法使碱性氨基酸溶解。另一方面，若相对于碱性氨基酸1摩尔，酸的摩尔数在2以 上，则涂敷用组合物中的碱性氨基酸含量低，因此，日本脑炎疫苗抗原的稳定性降低。所以， 通过将相对于碱性氨基酸1摩尔的酸的摩尔数设定在上述范围，可使所含的日本脑炎疫苗 抗原稳定地存在。
[0018] 在微针涂敷用组合物中，酸以熔点在40°C以上的酸为优选，以选自磷酸、乳酸、苯 甲酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和天冬氨酸中的至少1种酸为更优选，以 选自磷酸、柠檬酸和酒石酸中的至少1种酸为进一步优选。通过使用这样的酸，可提高涂敷 用组合物中的碱性氨基酸的浓度，可进一步提高所含的日本脑炎疫苗抗原的稳定性。
[0019] 在微针涂敷用组合物中，碱性氨基酸以精氨酸为优选。通过使用精氨酸作为碱性 氨基酸，可显著提高涂敷用组合物中的日本脑炎疫苗抗原的稳定性。
[0020] 在微针涂敷用组合物中，优选含有赖氨酸或赖氨酸盐酸盐。通过含有赖氨酸或赖 氨酸盐酸盐，可进一步提高日本脑炎疫苗抗原的稳定性。
[0021] 另外，本发明还提供一种微针装置，其在微针上具备由上述微针涂敷用组合物形 成的涂层。其中，涂层优选形成在微针的尖端部分，更优选仅形成在微针的尖端部分。
[0022] 发明效果
[0023] 根据本发明，可提供一种能够使所含的日本脑炎疫苗抗原稳定化的微针涂敷用组 合物以及微针装置。
【附图说明】
[0024] 图1是显示微针装置的一实施方式的立体图。
[0025] 图2是图1的沿II-II线的剖面图。
[0026] 图3的（a)、（b)和（C)是显示微针装置的制造方法的实施方式的图。
[0027] 图4是表示赖氨酸盐酸盐对比活性的影响度的图。
[0028] 实施方式
[0029] 以下，参照【附图说明】优选的实施方式。予以说明，在附图的说明中，相同要素采用 相同符号，省略重复说明。另外。为了使附图容易理解，将局部放大描绘，其尺寸比率未必 与说明的一致。
[0030] 图1是显示微针装置的一实施方式的立体图。图1所示的微针装置1具备：基板 2、在基板2上呈二维配置的多个微针3、和形成在微针3上的涂层5。涂层5是由本发明的 微针涂敷用组合物形成的，优选除去其挥发成分的至少一部分。
[0031] 基板2是用来支持微针3的基座。基板2的面积优选为0. 5~IOcm2，更优选为 1~5cm2,进一步优选为1~3cm2。也可通过连接多个该基板2来构成所希望大小的基板。
[0032] 微针3为微小结构，其高度（长度）优选为50~600 μ m。在此，通过将微针3的 长度设定在50 μπ?以上，可以确实地给予微针涂敷用组合物中含有的日本脑炎疫苗抗原。 另外，通过将微针3的长度设定在600 μ m以下，可避免微针接触到神经，能够确实地减少疼 痛的可能性，同时确实地避免出血的可能性。另外，若微针3的长度在500 μπ?以下，则能 够有效地给予应注入皮内的量的日本脑炎疫苗抗原，也可以在不使基底膜穿孔的情况下给 药。微针3的长度特别优选为300~500 μπ?。
[0033] 在此，微针3意指凸状结构物，且为广义的针状或包含针状的结构物。微针并不特 别受限于具有尖锐前端的针状，也可以为前端不尖的形状。在微针3为圆锥状结构的情况， 其基底的直径以50~200 μ m左右为优选。在本实施方式中的微针3为圆锥形，但也可以 是四角锥等多角锥形、或其他形状的微针。
[0034] 微针3典型地说为隔着间隔设置成在横列上的针的密度为每毫米（mm)约1~10 根。一般地，相邻的横列仅以与横列内的针的间距基本上相等的距离互相分离，并且针密度 为每lcm2具有10〇~KKKK)根。若针密度为10〇根以上，则能够有效地穿孔皮肤。另一方 面，在针密度大于10000根的情况，则难以保持微针3的强度。微针3的密度优选为200~ 5000根，更优选为300~2000根，进一步优选为400~850根。
[0035] 基板2或微针3的材质可举出硅、二氧化硅、陶瓷、金属（不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴 等）以及合成或天然的树脂材料等，但若考虑微针的抗原性和材质的单价，则以聚乳酸、聚 乙醇酸、聚丙交酯-乙交酯、茁霉多糖、己内酯、聚氨酯、聚酸酐等生物分解性聚合物、或作 为非分解性聚合物的聚碳酸醋、聚甲基丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯醋、聚四氟乙烯、聚甲醛等 合成或天然的树脂材料为特别优选。此外，还优选作为多糖类的透明质酸、透明质酸钠、茁 霉多糖、葡聚糖、糊精或硫酸软骨素等。
[0036] 基板2或微针3的制法可举出使用硅基板的湿式蚀刻加工或干式蚀刻加工、使 用金属或树脂的精密机械加工（放电加工、激光加工、切割加工、热压加工、射出成型加工 等）、机械切削加工等。通过这些加工方法，可使基板2与微针3 -体化成型。使微针3中 空的方法可举出在制作微针3后以激光等进行二次加工的方法。
[0037] 微针装置1的微针3上具备涂层5,涂层5优选通过涂敷微针涂敷用组合物来形 成。涂敷方法可举出喷涂和浸涂等，以浸涂为优选。予以说明，在图1中，在全部的微针3 上均形成了涂层5,然而涂层5也可仅形成在多个存在的微针3的一部分上。另外，在图1 中，涂层5仅形成在微针3的尖端部分，但也可以以覆盖整个微针3的方式形成。进而，涂 层5也可以形成在基板2上。
[0038] 图3的（a)、(b)和（c)是显示微针装置1的制造方法的一实施方式的图。在该方 法中，首先如图3(a)所示，通过刮刀12将微针涂敷用组合物10在遮板11上沿箭头A的方 向扫进。由此，在开口部13填充微针涂敷用组合物10。接着如图3(b)所示，将微针3插 入遮板11的开口部13。然后如图3(c)所示，将微针3从遮板11的开口部13拉出。由此 使微针涂敷用组合物10附着在微针3上。予以说明，微针涂敷用组合物10还可附着于基 板2上。然后，通过风干、真空干燥或其组合等的方法，除去微针3上的微针涂敷用组合物 10的挥发成分。由此，使涂层5坚固地附着于微针3上，典型地成为玻璃质或固体，制造出 微针装置。涂层5的水分含量以涂层5的总量为基准，通常在55质量％以下，优选为30质 量％以下，更优选为10质量％以下。通过上述方法，可防止附着的微针涂敷用组合物10发 生液体滴垂，液体滴垂是指涂敷组合物从针尖垂落，意味着在图3(c)中H部分变长。
[0039] 附着在微针3上的涂层5的高度H可通过图3(b)所示的净空区（间隙）C来调整。 该净空区C定义为从微针3的基底至遮板11的表面的距离（与基板2的厚度无关），可根 据遮板11的张力和微针3的长度来设定。净空区C的距离范围优选为0~500 μm。在净 空区C的距离为0的情况，意指微针涂敷用组合物10涂敷在整个微针3上。附着于微针3 上的微针涂敷用组合物10的高度H根据微针3的高度的不同而变动，可设定为0~500 μ m， 通常为10~500 μ m，优选为30~300 μ m左右，特别优选为40~250 μ m左右。为了有效 使用微针涂敷用组合物10中的日本脑炎疫苗抗原，优选集中存在于微针的一部分，即针的 尖端部分，另