、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31 天或 更多天的期间。该组合物还可以施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个月 的施用期间。该组合物还可以施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年的施用期间。在 施用期间，该组合物可以每天施用或定期施用，诸如每隔一天等。
[0107] 本发明的组合物还可以间歇地施用。例如，该组合物可以施用1、2、3、4、5周或更 多周的施用期间，然后停止一段时间，然后施用1、2、3、4、5周或更多周的施用期间，以此类 推。
[0108] 所有本文引用的参考文献以引用其全部内容的方式并入。
[0109] 以下实施例旨在举例说明本发明，而不打算限制本发明的范围，如所附权利要求 书所提出的。
[0110] 实施例1反式-克罗米芬和外源性睾酮对游离血清IGF-I的治疗效果
[0111] 在三个独立的临床研宄中测试分离的反式-克罗米芬异构体对游离血清IGF-I的 效果。
[0112] 根据第一个研宄对男性成年对象施用反式-克罗米芬（通过口服胶囊25mg/天） 或局部睾酮凝胶（Tcslim?,每日应用50mg) 6个月期间，所述男性成年对象的早晨总睾酮血 浓度<300ng/dl且血清LH〈15IU/ml，其之前经历过6个月至2年的局部睾酮治疗。初次筛 选随访（随访1-V1)后，对象的局部睾酮替代治疗中断三周或三个月。在清除期的末尾（随 访2-V2)，对对象的基线血清的（循环）IGF-I的测量值进行定量测定，这通过免疫酶分析 法（Immunodiagnostics Systems Ltd·, OCTE 丨 A? IGF-1 试剂盒），并开始以反式-克罗 米芬或Testim?治疗。在初始剂量后三个月（随访4-V4)，初始剂量后六个月（随访5-V5) 和终止治疗后一个月（随访6-V6)进行跟踪测量。7位对象完成了 6个月的反式-克罗米 芬治疗，且5位对象完成了 6个月的TesUm?治疗。结果显示在表1中。在基线（V2)，两个 患者组中的血清IGF-I水平平均约为140ng/ml。治疗3个月后（V4)，在反式-克罗米芬组 中的血清IGF-I水平明显降低至低于80ng/ml ; Testim?组没有观察到相应的降低。治疗6 个月后（V5)，在反式-克罗米芬组中IGF-I水平保持低下；在6个月时，Testim?组在IGF-I 上仍然未表现出变化。因此，在施用反式-克罗米芬的对象中，循环血清IGF-I的水平降低 超过40%，而外源睾酮对循环血清IGF-I没有影响。重要的是，除了低睾酮，这些对象在其 他方面是健康的，因此，施用反式-克罗米芬提供了一种降低由肝脏产生的血清IGF-I (即 生长激素依赖性IGF-1)水平的有效方法。
[0113] 另一研宄测量以反式-克罗米芬治疗后具有低/低-正常睾酮的男性的血清 IGF-I水平。简言之，38位男性以12. 5mg每天施用反式-克罗米芬，35位男性以25mg每天 施用反式-克罗米芬，且43位男性施用安慰剂（对照组）。在基线和各治疗组以反式-克 罗米芬或安慰剂治疗三个月后，如上所述以免疫酶分析法测量血清IGF-I水平。所述结果 显示在以下的表1中，且显示了 12. 5mg组的血清IGF-I水平的约32%平均降低，以及25mg 组的血清IGF-I水平的36%平均降低。
[0114] 表 1
[0116] 在第三研宄中，三个剂量的反式-克罗米芬（6.5mg、12.5mg和25mg，各个每日施 用）相对于基线对IGF-I水平的效果与睾酮凝胶（Androgel)(每日施用）比较。简言之， 男性睾酮水平不超过350ng/dl (平均年龄=53. 1 ;平均BMI = 31. 8)随机分配至4个治疗 组中。如上所述以免疫酶分析方法测量基线以及治疗6周以后IGF-I的水平。结果提供在 以下表2中，且显示了在以反式-克罗米芬治疗的对象中血清IGF-I水平的35%至45%的 降低。
[0117] 表 2
[0119] 讨论
[0120] 这些结果一起表明反式-克罗米芬显著降低血清IGF-I水平，由此使得SERM可用 于治疗各种IGF-I强烈表达或过表达的癌症。不被理论束缚，认为通过激素依赖机制，反 式-克罗米芬抑制肝IGF-I的产生，由此降低循环血清IGF-I浓度。
[0121] 实施例2以抗雌激素治疗癌症
[0122] 患癌症患者可以通过与实施例1中报道的类似的方案治疗。在这种情况下，在药 物治疗前，建立游离循环IGF-I水平，然后在治疗程序中监测。药物可以是反式-克罗米 芬，或其可以是反式-克罗米芬的任意抗雌激素类似物或各种抗雌激素（包括反式-克罗 米芬）的组合。与实施例1相反，药物治疗是连续的，直至循环IGF-I水平确定达到正常且 稳定的水平，或者已对癌症进行治疗。
[0123] 实施例3以抗雌激素改进抗-IGF-R抗体对癌症的治疗
[0124] 正经历抗-IGF-R抗体（诸如figitumumab)治疗的患癌症的对象可以得益于之前 或同时以反式-克罗米芬或其他抗雌激素治疗以降低游离循环IGF-1。在这种情况下，游离 循环IGF-I水平在抗雌激素治疗之前是确定的。如果检测到高水平的IGF-1，表明该对象不 可能对抗体治疗产生积极的应答，该对象将以反式-克罗米芬或其他抗雌激素治疗以降低 循环IGF-1。一旦IGF-I水平降低至可接受的水平，将开始治疗性的抗体治疗。
[0125] 实施例4以抗雌激素改进IGF-R络氨酸激酶抑制剂对癌症的治疗
[0126] 患癌症的正经历酪氨酸激酶抑制剂治疗的对象可以得益于之前或同时以反 式-克罗米芬或其他抗雌激素治疗以降低循环IGF-I。在这种情况下，在以有效对抗IGF-IR 的酪氨酸激酶抑制剂治疗之前或同时抑制游离循环IGF-I。
[0127] 实施例5以抗雌激素改进IGF-BP对癌症的治疗效果
[0128] 患癌症的正经历抗-IGF-BP治疗以降低游离循环IGF-I水平的对象可以得益于之 前或同时以反式-克罗米芬或其他抗雌激素治疗以降低循环IGF-I的产生。在这种情况下， 在以IGF-BP治疗之前或同时抑制游离循环IGF-1。
[0129] 实施例6以抗雌激素促进IGF-ASO对癌症的治疗效果
[0130] 患癌症的正经历IGF-ASO治疗以降低IGF-R存在于肿瘤细胞上的数量的对象可以 得益于之前或同时以反式-克罗米芬或其他抗雌激素治疗以降低循环IGF-I的产生。在这 种情况下，在以IGF-BP治疗之前或同时抑制游离循环IGF-AS0。
【主权项】
1. 一种降低有需要的对象的血清中胰岛素样生长因子（IGF-I)水平的方法，其包括向 所述对象施用有效量的组合物，所述组合物包含选择性雌激素受体调节剂（SERM)。2. 如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约0%至29% w/w的顺式-克罗米 芬和约100%至71%的反式-克罗米芬或它们的类似物或药学上可接受的盐。3. 如权利要求2所述的方法，其中所述组合物包含约100% w/w的作为活性剂的反 式-克罗米芬或其类似物或药学上可接受的盐。4. 如权利要求3所述的方法，其中所述组合物包含约5至IOOmg的反式-克罗米芬。5. 如权利要求4所述的方法，其中所述组合物包括12. 5和50mg之间的反式-克罗米 芬，优选约12. 5、25或50mg。6. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述组合物每天施用。7. 如权利要求6所述的方法，其中所述组合物施用至少两周的期间。8. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述对象是男性。9. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述对象的IGF-I水平高于正常范围，如 300 ng/ml 以上、350 ng/ml 以上、400 ng/ml 以上或 500 ng/ml 以上。10. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述组合物包含有效减少所述对象的 IGF-I水平至少20%、优选至少30%、更优选至少40 %的SERM量。11. 如权利要求10所述的方法，其中所述组合物包含有效减少所述对象的IGF-I水平 20 % 至 45% 的 SERM 量。12. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述对象患有选自肺癌、肝细胞癌、乳腺 癌、肾癌、胃肠癌、卵巢癌、子宫癌、骨肉瘤和膀胱癌的癌症。13. 如权利要求12所述的方法，其中所述对象是患有肺癌、肝细胞癌、肾癌、胃肠癌、骨 肉瘤、乳腺癌或膀胱癌的男性。14. 如权利要求12或13所述的方法，其中一种或多种化疗剂与SERM共同施用。15. 如权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种化疗剂选自：抗IGF受体抗体、 IGF受体相关激酶抑制剂、IGF结合蛋白和IGF受体反义寡核苷酸。16. 如权利要求14或15所述的方法，其中所述SERM和所述一种或多种化疗剂依次施 用。17. 如权利要求14或15所述的方法，其中所述SERM和所述一种或多种化疗剂同时施 用。18. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述SERM是选自（E)-4-OH-克罗米芬和 (E)-4-OH-N-去乙基克罗米芬或其药学上可接受的盐的反式-克罗米芬的代谢物。19. 一种治疗对象中癌症的方法，包括向IGF-I血清水平升高的对象施用有效量的包 括SERM的组合物。20. 如权利要求18所述的方法，其中所述组合物包含0 %至约29% w/w的顺式-克罗 米芬及约100%至约71 %的反式-克罗米芬或它们的药学上可接收的盐或类似物。21. 如权利要求20所述的方法，其中所述组合物包含约100% w/w的作为活性剂的反 式-克罗米芬或其药学上可接收的盐或类似物。22. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述患者在所述施用之前的IGF-I水平 为 200mg/ml 和 1000ng/ml 之间。23. 如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述组合物包含有效减少所述患者 的IGF-I水平至少20%、优选至少30%、更优选至少40%的SERM量。24. 如权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约5至100 mg反 式-克罗米芬。25. 如权利要求24所述的方法，其中所述组合物包括12. 5至50 mg之间的反式-克 罗米芬，优选为约12. 5、25或50mg。26. -种相对于未治疗对象减少或延迟对象中肿瘤生长的方法，其包括向所述对象施 用血清IGF-I降低量的包含SERM的组合物。27. 如权利要求26所述的方法，其中所述组合物包含约100% w/w的作为活性剂的反 式-克罗米芬或其药学上可接受的盐。28. 如权利要求26所述的方法，其中所述对象是男性。29. -种降低2型糖尿病对象中癌症风险的方法，包括向所述对象共同施用组合物，所 述组合物包括血清IGF-I降低量的SERM和选自二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍的药物。30. 如权利要求29所述的方法，其中所述组合物和所述药物依次施用。31. 如权利要求29所述的方法，其中所述组合物和所述药物同时施用。32. 如权利要求29所述的方法，其中所述对象是男性。33. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述药学上有效的盐为柠檬酸盐。
【专利摘要】本发明涉及组合物的施用，该组合物包含抗雌激素，优选为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如反式-克罗米芬，用于治疗癌症和相关疾病。本发明还涉及通过施用一种组合物降低有需要的对象中IGF-1水平的方法，该组合物包括抗雌激素药物，优选为SERM，诸如反式-克罗米芬。
【IPC分类】A61K45/06, A61K31/155, A61P35/00, A61K31/138
【公开号】CN104994877
【申请号】CN201380057363
【发明人】J.S.波多尔斯基, R.D.韦勒, K.苏, G.丰特诺
【申请人】利普生物药剂公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2013年10月22日
【公告号】CA2889770A1, EP2914294A1, US20150283099, WO2014070523A1