侧检验），迀移相似度为 1. 000,提示玳玳果总黄酮降脂提取物与玳玳果黄酮降脂滴丸中药效组分群的转移率及迀 移相似度极高，表征出滴丸整体保留了提取物的药效组分群。六批玳玳果黄酮降脂滴丸中 药效组分群迀移相似度评价结果见表3, HPLC特征图谱见图1和图2。
[0043] 表3六批样品特征图谱整体药效组分群迀移相似度评价结果
[0044]
[0045] 一般情况下，口服固体制剂给药后必须先经吸收进入血液循环，待达到一定血药 浓度后，制剂的药效方能起作用。药物的溶出情况直接影响着药物的疗效，体外溶出度特性 是评价口服药物的生物利用度指标之一。为表征玳玳果黄酮降脂滴丸有效部位药效组分群 的整体溶出行为，研究建立了基于玳玳果黄酮降脂滴丸中总黄酮含量以及结合HPLC法测 定活性成分含量和比较HPLC特征图谱，本发明模拟体内环境，考察药物在四种不同pH值溶 出介质的体外溶出行为，具体结果见表4、表5,图3,图4a，图4b，图5。
[0046] 由表4可见，在20min时，玳玳果黄酮降脂滴丸中的总黄酮的溶出度可达90%。图 4表明，本发明制得的玳玳果黄酮降脂滴丸是一种非pH依赖型的速效中药滴丸剂。
[0047] 表4玳玳果黄酮降脂滴丸中的总黄酮20min时累积溶出度
[0048]
[0049] 基于HPLC特征图谱的玳玳果黄酮降脂滴丸组分群的整体释药特性评价
[0050] 选取玳玳果黄酮降脂滴丸的HPLC特征图谱中1~9号共有峰，记录峰面积，计算 在不同时间取样的累积溶出度；同时采用相似因子法对玳玳果黄酮降脂滴丸HPLC特征图 谱中9个共有峰进行相似性评价。实验结果表明，玳玳果黄酮降脂滴丸药效组分群9个共有 峰的相似因子均大于50,特征药效成分柚皮苷对新橙皮苷的相似因子为94. 86,提示该中 药制剂药效部位组分群溶出曲线相似，基本实现了同步释放，结果见表5、图5、图6。其中， 图6中的标识1、2、3、4、5、6、7、8、9分别是指成分1、成分2(柚皮苷）、成分3、成分4(新橙 皮苷）、成分5、成分6、成分7、成分8、成分9。
[0051] 表5玳玳果黄酮降脂滴丸HPLC特征图谱中9个共有峰成分的相似因子评价结果
[0052]
[0054] 用超高效液相色谱一质谱联用技术考察玳玳果总黄酮提取物原料药和玳玳果黄 酮降脂滴丸在大鼠小肠的吸收特性，具体结果见表6、图7。
[0055] 由表6可知，相同剂量下，玳玳果黄酮降脂滴丸中的新橙皮苷在大鼠空肠内90min 的累积吸收量为12. 00±0. 12,是玳玳果总黄酮提取物中的新橙皮苷的9. 52±0. 05的1. 6 倍；同样，玳玳果黄酮降脂滴丸中的柚皮苷在大鼠空肠内90min的累积吸收量是玳玳果总 黄酮提取物的1. 5倍。从图7和图8可看出，本发明制得的玳玳果黄酮降脂滴丸可显著提 高玳玳果总黄酮提取物中药效成分新橙皮苷和柚皮苷的肠吸收。
[0056] 表6肠囊中新橙皮苷和柚皮苷90min后的累积吸收量（i ± S, n=3 ):
[0057]
[0058] 生物利用度是指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率，是衡量不同制剂剂 型疗效的一个重要指标，生物利用度又分为绝对生物利用度和相对生物利用度。本文通过 生物利用度实验，考察比较了口服给药玳玳果黄酮降脂滴丸和玳玳果总黄酮提取物原料药 的药代动力学参数。由表7-8可知，通过分别灌胃给药玳玳果总黄酮降脂提取物、玳玳果 黄酮降脂滴丸后，新橙皮苷的最大血药浓度C niax分别为（1.68±0. 02)和（5. 54±0. 09)， 柚皮苷的最大血药浓度Cniax分别为（I. 50±0. 05)和（4. 83±0. 10);新橙皮苷的半衰期 t1/2分别为（9.00±0. 38)和（3.91±0. 10)，柚皮苷的半衰期t1/2分别为（9.97±0.84)和 (4. 19±0. 27);玳玳果黄酮降脂滴丸的C_高于玳玳果总黄酮降脂提取物（P < 0. 05)，相 比于玳玳果总黄酮降脂提取物原料药的药代动力学参数，制成滴丸后新橙皮苷和柚皮苷的 C_、AUC。24、AUC。"显著提高，t1/2和MRT缩短；班玳果黄酮降脂滴丸中新橙皮苷和柚皮苷的 相对生物利用度分别提高为278. 52%和258. 59%。由实验结果可知，将玳玳果总黄酮降脂 提取物制成玳玳果黄酮降脂滴丸后，可明显提高玳玳果总黄酮降脂提取物中特征药效成分 新橙皮苷和柚皮苷的血药浓度，明显改善药效成分的口服生物利用度。
[0059] 表7 口服给药提取物、滴丸后新橙皮苷的主要药动学参数比较（n==6,〈土 S )
[0060]
[0061] 表8 口服给药提取物、滴丸后后柚皮苷的主要药动学参数比较（n=6, 7 士 S )
[0062]
[006
[0064]与现有技术中，以玳玳果总黄酮提取物为原料药制成其他中药制剂产品比较，本 发明是采用固体分散法的熔融法，即将聚乙二醇熔融后，加入玳玳果总黄酮提取物细粉，通 过滴管滴入不相混溶的冷凝液中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状，并冷却凝固而 成滴丸；利用水溶性基质增加难溶性药物的溶解度，加快药物的溶出速率，同时又具备固体 制剂增加药物稳定性、延长中药贮存时间、减少胃肠道刺激性，服用方便等优点。总之，本发 明制得的玳玳果黄酮降脂滴丸，提高了药效成分玳玳果总黄酮提取物在水中的溶解度、体 外溶出度和体内肠吸收，提高了口服生物利用度。
【主权项】
1. 一种玳玳果黄酮降脂滴丸，其特征在于：包括1重量份的玳玳果总黄酮提取物、2~ 5重量份的聚乙二醇。2. 如权利要求1所述的玳玳果黄酮降脂滴丸，其特征在于：所述聚乙二醇的分子量为 6000或4000,或二者混合物。3. -种如权利要求1所述的玳玳果黄酮降脂滴丸的制备方法，其特征在于：包括以下 步骤： (1) 取2~5重量份的聚乙二醇，加热至65°C~85°C熔融，加入1重量份的玳玳果总黄 酮提取物细粉，充分混匀，得到药液； (2) 将药液移入滴丸机滴灌并保持在65°C~85°C，药液滴至KTC的冷凝液中，滴速 40d/min，滴距5~20cm ;最后取出滴丸，擦丸，瞭干。4. 如权利要求3所述的玳玳果黄酮降脂滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液是 质量比液体石蜡：二甲基硅油=2 :1的液体石蜡和二甲基硅油混合物。
【专利摘要】本发明提供了一种玳玳果黄酮降脂滴丸及其制备方法，包括1重量份的玳玳果总黄酮提取物、2～5重量份的聚乙二醇；其制备方法如下：取2～5重量份的聚乙二醇，加热至65℃～85℃熔融，加入1重量份的玳玳果总黄酮提取物细粉，充分混匀，得到药液；将药液移入滴丸机滴灌并保持在65℃～85℃，药液滴至10℃的冷凝液中，滴速40d/min，滴距5～20cm；最后取出滴丸，擦丸，晾干。本发明的玳玳果黄酮降脂滴丸，口服后在体内迅速溶出，明显改善了药效成分玳玳果总黄酮提取物在水中的溶解度、体外溶出度行为；提高了玳玳果总黄酮提取物的稳定性、体内肠吸收及其口服生物利用度。
【IPC分类】A61K36/752, A61P3/06, A61K9/20, A61K47/34, A61P39/06
【公开号】CN105012461
【申请号】CN201510415641
【发明人】陈丹, 连赟芳, 黄群, 邱红鑫
【申请人】福建中医药大学
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月16日